DeltaFosB的过度表达与减毒的可卡因诱导的小鼠糖精摄入抑制有关。 (2009)

全面研究

Behav Neurosci。 2009 Apr; 123(2):397-407。

Freet CS,Steffen C,Nestler EJ,Grigson PS。

来源

宾夕法尼亚州立大学医学院神经与行为科学系,美国宾夕法尼亚州赫尔希17033。 [电子邮件保护]

抽象

当啮齿动物与滥用药物配对时,啮齿动物会抑制糖精的摄入(古迪,狄金斯和桑顿,1978年; Risinger&Boyce,2002年)。 根据作者的说法,这种被称为奖励比较的现象被认为是通过预期药物的有益特性来调节的(PS Grigson,1997; PS Grigson和CS Freet,2000年)。 尽管关于奖赏和成瘾的神经基础尚未发现很多,但已知ΔFosB的过度表达与药物致敏和激励的增加有关。 鉴于此,作者推断,ΔFosB的过度表达也应该支持更大的药物诱导的自然奖励贬值。 为了验证这一假设,NSE-tTA×TetOp-ΔFosB小鼠(陈等人,1998)在纹状体中具有正常或过表达的ΔFosB,获得糖精提示,然后注射盐水,10 mg / kg可卡因或20 mg / kg可卡因。 与最初的预测相反,ΔFosB的过表达与减少的可卡因诱导的糖精摄入抑制有关。 假设ΔFosB的升高不仅增加了药物的奖励价值,而且提高了糖精提示的奖励价值。

关键词: 奖励比较,自然奖励,转基因小鼠,CTA,摄入量

ΔFosB是Fos转录因子家族的成员之一,作为药物成瘾中观察到的长期神经元可塑性的可能分子开关,它已经受到极大的关注(McClung等,2004; 雀巢(Nestler),巴罗特(Barrot)和自我(Self),2001年; Nestler,Kelz和Chen,1999年)。 ΔFosB可以同源二聚化(Jorissen等,2007)或与JunD的异二聚化(在较小程度上,JunB; Hiroi等,1998; Perez-Otano,Mandelzys和Morgan,1998年)形成激活蛋白-1复合物(陈等人,1995; Curran&Franza,1988年; Nestler等,2001)。 然后,激活蛋白-1与激活蛋白-1共有位点(TGAC / GTCA)结合,促进或抑制各种基因的转录,包括但不限于强啡肽,AMPA谷氨酸受体亚基GluR2,细胞周期蛋白依赖性激酶5和核因子kappa B(Chen,Kelz,Hope,Nakabeppu和Nestler,1997年; Dobrazanski等人,1991; 纳卡别普和纳坦(1991); 颜,智慧,特纳和维尔玛,1991年)。 在伏隔核中,ΔFosB的升高抑制强啡肽的转录(McClung等,2004,但看 Andersson,Westin和Cenci,2003年)但促进GluR2的转录(Kelz&Nestler,2000年),细胞周期蛋白依赖性激酶5(麦格伦和雀巢,2003年)和核因子kappa B(Ang等人,2001)。 已发现对许多这些基因(和/或其产物)的操纵会影响对滥用药物的敏感性。 例如,在大鼠中使用病毒介导的基因转移过表达GluR2,或在小鼠中通过κ-受体拮抗剂nor-BNI阻断强啡肽,分别增加了可卡因和吗啡的奖赏效果(Kelz等人,1999; Zachariou等,2006).

许多因素可以提高大脑中的ΔFosB,并且海拔可以是区域特异性的。 慢性压力,抗精神病药物和滥用药物都会提高背​​侧(尾状壳核)和腹侧纹状体的ΔFosB(Atkins等人,1999; Perrotti等,2004, 2008)。 然而,在腹侧纹状体(即伏隔核)中,这些因子中的每一个在特定细胞类型中差异性地提高ΔFosB。 例如,慢性应激提升强啡肽+ /物质P +中的ΔFosB和腹侧纹状体中多刺多巴胺神经元的脑啡肽+亚群(Perrotti等,2004)。 抗精神病药物提升腹侧纹状体中脑啡肽+多巴胺神经元中的ΔFosB(Atkins等人,1999; Hiroi和Graybiel,1996年)和滥用药物提升腹侧纹状体中强啡肽+ /物质P +多巴胺神经元中的ΔFosB(Moratalla,Elibol,Vallejo和Graybiel,1996年; Nye,Hope,Kelz,Iadarola和Nestler,1995年; Perrotti等,2008)。 正是后者纹状体中的ΔFosB表达以及伏隔核中的强啡肽+ /物质P +多巴胺神经元的后一种模式,我们在本文中称之为“纹状体”表达(除非另有说明),因为正是这种表达模式与自然奖励,滥用药物和成瘾最相关(Colby,Whisler,Steffen,Nestler和Self,2003年; McClung等,2004; Olausson等人,2006; Werme等,2002),这是我们研究中使用的转基因小鼠中发现的这种表达模式(Kelz等人,1999).

有趣的是,滥用药物导致ΔFosB升高需要慢性而不是急性暴露(McClung等,2004; Nye等,1995; Nye&Nestler,1996年)。 因此,尽管急性接触药物会迅速增加纹状体中的许多Fos家族蛋白,例如c-Fos和FosB(陶奈斯和麦金蒂(1994); B.Hope,Kosofsky,Hyman和Nestler,1992年; Persico,Schindler,O'Hara,Brannock和Uhl,1993年; 盛和格林伯格,1990年),ΔFosB只有很小的增加(Nestler,2001a; Nestler等,1999)。 然而,一旦产生,ΔFosB相对稳定并且与其他Fos蛋白的1-10 hr相比具有超过12周的体内半衰期(陈等人,1997)。 这种稳定性允许ΔFosB在慢性药物暴露下缓慢积累。 相比之下,其他Fos蛋白随着时间的推移表现出脱敏反应(Hope等人,1992, 1994; Moratalla等,1996; Nye等,1995)。 然后,慢性药物暴露使ΔFosB达到它可以影响基因表达并变得与行为相关的水平。

越来越多的文献表明,ΔFosB的升高会增加滥用药物的感知奖励价值。 例如,在纹状体中ΔFosB升高的小鼠中,通过条件性位置偏好建模的药物相关位置的偏好增加(Kelz等人,1999)。 在ΔFosB升高的小鼠中,获取和维持吸毒行为以及获得药物的动机也同样增加(Colby等,2003)。 尽管在理解ΔFosB在药物成瘾的许多方面的作用方面已经取得了进展,但尚未研究的一个领域是ΔFosB对药物诱导的自然奖励贬值的影响。 在人类中,这种现象表现为减少工作,朋友,家庭和货币收益的动机(例如, Goldstein等人,2006, 2008; 琼斯,卡斯威尔和张,1995年; Nair等,1997; Santolaria-Fernandez等,1995).

我们的数据表明,人类成瘾的这种破坏性后果可以使用奖励比较范例在啮齿动物中建模(Grigson&Twining,2002年)。 在这种范例中,获得其他可口的糖精提示后,就可以获得滥用药物,如吗啡或可卡因。 在这些情况下,大鼠和老鼠会在预期服用药物时避免摄入味觉提示(Grigson,1997; Grigson&Twining,2002年; Risinger&Boyce,2002年)。 根据奖励比较假设,在与滥用药物配对后避免摄入自然奖励提示,至少最初(见 Wheeler等,2008),因为与药物的有效奖励特性相比,味觉刺激的价值相形见绌(Grigson,1997)。 这种观点不同于长期条件味觉厌恶(CTA)数据的说明 - 也就是说,观点不同于大鼠避免摄入味觉线索的建议,因为它预测了厌恶的药物特性(纳赫曼·莱斯特和勒·马格南,1970年; 莱利和塔克,1985年).

如果奖励比较假设是正确的,那么增加药物奖励的感知价值的任何条件或情况都应该增加避免较小的糖精提示。 相应地,药物敏感的Lewis大鼠在糖精 - 可卡因配对后表现出比较不敏感的Fischer大鼠更大的避免糖精提示(格里森和弗里特,2000年)。 在慢性吗啡治疗史后,Sprague-Dawley大鼠也表现出更大的避免与可卡因或蔗糖配对的味觉提示(格里森,惠勒,惠勒和巴拉德,2001年)。 有趣的是,既有药物治疗的Lewis大鼠和有慢性吗啡治疗史的Sprague-Dawley大鼠伏隔核中的ΔFosB升高(Haile,Hiroi,Nestler和Kosten,2001年; Nye&Nestler,1996年)。 实验1通过评估可卡因诱导的对在纹状体中过表达该转录因子的小鼠中糖精提取物的摄入的抑制来更直接地检查ΔFosB在药物诱导的条件刺激(CS)摄入抑制中的作用。

实验1

以前的研究表明,当与滥用药物配对时,小鼠可以通过与大鼠相似的方式抑制味觉提示的摄入(Risinger&Boyce,2002年; 施罗伊,2006)。 与涉及大鼠的研究非常相似,这些研究使用限制获取水和优选的0.15%糖精溶液作为CS(巴赫曼诺夫(Bachmanov),托多夫(Tordoff)和波尚(Beauchamp),2001年; 托多夫和巴赫马诺夫,2003年)。 在这些实验中,当进入糖精后接着注射10 mg / kg可卡因(在DBA / 2小鼠中)或20 mg / kg可卡因(在DBA / 2和C57BL / 6小鼠中)时,糖精提示的摄入受到抑制。 )可卡因(Risinger&Boyce,2002年; 施罗伊,2006)。 因此,实验1评估了在缺水的NSE-tTA×TetOp-ΔFosB系A小鼠中与盐水,0.15 mg / kg可卡因或10 mg / kg可卡因配对时对20%糖精提示的摄入的抑制。 这些成年转基因小鼠(SJL×C57BL / 6背景)证明纹状体中ΔFosB的选择性过表达从水中去除多西环素(陈等人,1998)。 基于在大鼠中获得的数据,我们假设这些小鼠中ΔFosB的升高将增强药物的奖赏效果,从而促进药物诱导的相对于ΔFosB正常对照的糖精提示的摄入抑制。

选项

主题

受试者是60雄性NSE-tTA×TetOp-ΔFosB系A转基因小鼠。 小鼠由德克萨斯州达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心的动物设施产生,并在饮用水中维持100μg多西环素/ ml。 该方法保持对转基因ΔFosB表达的完全抑制,从而允许正常发育(如 陈等人,1998)。 然后将小鼠运送到宾夕法尼亚州Hershey的宾夕法尼亚州立大学医学院的动物设施中,并隔离2个月(所有小鼠在运输期间和隔离期间保持在多西环素上)。 从检疫中释放出一半的小鼠(n 去除了多西环素,并且在测试前允许ΔFosB过表达进行30周,最大ΔFosB作用所需的时间(麦格伦和雀巢,2003年)。 其余的老鼠(n = 30)在研究期间保持在多西环素上。 在实验开始时,小鼠在31.2 g和45.0 g之间称重,并在温度控制的(21°C)动物护理设施中单独饲养在标准的透明塑料盘笼中,具有12-hr光 - 暗循环(点亮在7:00 am)。 所有实验操作均在2 hr(9:00 am)和7 hr(2:00 pm)下进行循环的轻相。 除非另有说明,否则维持小鼠自由获取干燥的Harlan Teklad啮齿动物饮食(W)8604和水。

设备

所有实验操作均在家笼中进行。 改良的Mohr刻度移液管用于提供dH2O和糖精进入。 通过移除锥形末端将移液管转换为玻璃圆筒。 然后将具有穿过中心插入的不锈钢喷口的橡胶塞放置在圆筒的底部,并且类似的橡胶塞(减去喷口)密封圆筒的顶部。 摄入dH2在1 / 10 ml中记录O和糖精。

程序

在整个研究中每天对所有受试者称重一次。 隔离后释放,如上所述,ΔFosB过表达小鼠(n 从30μg/ ml多西环素中取出= 100)。 这些小鼠接受了未掺杂的dH2O用于研究的剩余部分,另一半用于小鼠(n = 30),ΔFosB正常组,继续在多西环素上。 在8周的ΔFosB过表达后,评估基线水摄入量。 对于基线测量,将所有小鼠置于脱水计划中,该计划包括获得dH2对于从1开始的9 hr的O(有或没有多西环素取决于治疗组):00开始的2小时和从2开始的00小时:1 pm记录1周的基线摄入量和体重。 在测试期间,所有小鼠在早晨接受0.15 hr进入XNUMX%糖精,然后立即腹腔注射生理盐水(n = 10 /细胞),10 mg / kg可卡因(n = 10 /细胞),或20 mg / kg可卡因(n = 10 / cell)。 对于五个试验,每48 hr发生味觉 - 药物配对。 为了保持水合作用,所有受试者都接受了2 hr进入dH2每天下午O或100μg/ ml多西环素,1 hr进入dH2每天早晨在调理试验之间按组分配指定O或100μg/ ml强力霉素。 糖精获自Sigma Chemical Company,St.Louis,MO,并且可卡因HCl由National Institute on Drug Abuse提供。 糖精溶液在室温下呈现。

结果与讨论

CS摄入量

使用2×3×5方差混合因子分析(ANOVA)不同治疗(ΔFosB的正常与过表达),药物(盐水,10 mg / kg可卡因或20 mg / kg可卡因)分析摄入量和体重,以及试验(1-5)。 在适当的情况下,使用具有.05的α的Neuman-Keuls测试进行事后测试。 观察 图1 表明纹状体中ΔFosB的过度表达与可卡因诱导的糖精提取物摄入抑制的减少有关。

图1 

1%糖精的平均(±SEM)摄入量(ml / 0.15 hr)与NSE-tTA×TetOp-ΔFosBA系A小鼠腹腔注射生理盐水,10 mg / kg可卡因或20 mg / kg可卡因的5对配对正常(左图)或抬高 ...

通过对重要治疗×药物×试验相互作用的事后分析提供对此观察的支持, F(8,212)= 2.08, p <.04。 具体来说,事后纽曼-库尔斯(Newman-Keuls)试验的结果表明,尽管10 mg / kg剂量的可卡因在两个治疗组中均无法有效降低CS摄入量(p > .05),在ΔFosB表达升高的小鼠中20 mg / kg的剂量效果较差(请参见 图1,右图)。 也就是说,尽管使用20 mg / kg剂量的可卡因治疗相对于Trials 2-5的每组生理盐水处理对照,显着降低了糖精提示的摄入量(ps <.05),ΔFosB表达升高的小鼠与20 mg / kg可卡因配对的糖精线索消耗量明显多于正常对照。 这种行为模式在试验3–5( ps <.05)。

体重

纹状体中ΔFosB的过表达和药物暴露均未显着改变体重。 这一结论得到了治疗无显着影响的支持, F <1或毒品, F(2,53)= 1.07, p = .35。 试验的主要影响是显着的, F(5,265)= 10.54, p <.0001,表明体重在连续的试验中发生了变化。 最后,尽管2×3×6重复测量方差分析显示出显着的治疗×药物×试验相互作用, F(10,265)= 4.35, p <.01,事后测试的结果并不明显。

早上取水

早上摄入dH2调节试验之间的天数(基线,试验W1-W4)的O(ml / h)表示于 图2 (左上角和右上角)。

图2 

dH的平均(±SEM)摄入量2早晨O(ml / 1 hr;上图)和下午(ml / 2 hr;下图)在NSE-tTA×TetOp-ΔFosBA系小鼠中具有正常(左图)或升高(右图)水平的ΔFosB在纹状体 ...

2×3×5混合因子ANOVA显示,纹状体中ΔFosB的过表达和药物暴露均未显着改变早晨dH2如非显着性治疗×药物×试验相互作用所示的摄入量(F <1)。 此外,这两种治疗方法均无主要作用, F <1或毒品, F(2,53)= 2.55, p = .09,也不是治疗×药物相互作用, F(8,212)= 1.57, p = .14,具有统计学意义。

下午取水

摄入dH2所有试验的下午2-hr访问期间的O表示于 图2 (左下图和右下图)。 治疗的主要影响不显着(F <1),表明ΔFosB的过表达不影响下午dH2整体摄入量。 然而,药物的主要作用确实具有统计学意义, F(2,53)= 7.95, p <.001,治疗×药物×试验相互作用也是如此, F(18,477)= 2.12, p <.005。 对三向方差分析的事后测试显示,当天下午dH210 mg / kg可卡因组的摄入量与生理盐水对照组的摄入量无显着差异(ps> .05)。 但是,下午dH2与其生理盐水对照相比,20 mg / kg组的摄入量显着增加,并且这种效应在早晨避免摄入糖精提示的调理试验中显着(即试验3,4和5小鼠)在ΔFosB升高的小鼠中,正常ΔFosB和试验4和5, ps <.05)。

实验2

在实验1中获得的结果与基于先前公布的数据预测的结果相反。 具有升高的ΔFosB表达的小鼠在重复糖精 - 可卡因配对后表现出较小的而不是更大的避免糖精提示。 这些数据有许多可能的解释。 鉴于文献,最明显的是这种范式对厌恶而非奖励药物属性敏感(Nachman等人,1970; Riley Tuck,1985)。 然后,升高的ΔFosB不仅可以提高对奖赏药物性质的响应性,而且可以降低对厌恶药物性质的响应性。 如果是这种情况,那么也可以预期具有升高的ΔFosB的小鼠显示出比具有正常ΔFosB表达的小鼠更小的LiCl诱导的CTA。 为了测试该假设,将相同的小鼠在标准条件味觉厌恶范例中运行,他们接受1 hr接近新的0.1 M NaCl溶液,然后立即用盐水,0.018 M LiCl或0.036 M LiCl腹膜内注射。

选项

主题

受试者是在实验58中使用的29(29过表达ΔFosB和1正常ΔFosB)雄性NSE-tTA×TetOp-ΔFosBA系小鼠。 对小鼠进行平衡以均匀分布之前的糖精 - 盐水或糖精 - 可卡因经验。 在测试时,实验组中的小鼠在纹状体中过表达ΔFosB约17周,并且在实验开始时所有小鼠在31.7和50.2之间称重。 将它们单独圈养并如上所述进行维持。

设备

该装置与实验1描述的装置相同。

程序

在整个研究中每天对所有受试者称重一次。 对于基线测量,将所有小鼠置于上述水剥夺计划表(1 hr am和2 pm),根据组分配有或没有多西环素。 记录1周的基线摄入量和体重。 在测试期间,所有小鼠在早晨接受1 hr进入0.1 M NaCl,然后立即腹腔注射生理盐水(n = 9 / cell),0.018 M LiCl(n = 10 / cell),或0.036 M LiCl(n = 10 / cell)。 在大鼠中,0.009 M剂量的LiCl的抑制作用与10 mg / kg剂量的可卡因相当(Grigson,1997)。 然而,鉴于实验1中小鼠的先前经验以及证明此类先前经验可以阻碍随后CS无条件刺激(US)关联的发展和/或表达的证据(Twining等,2005),我们使用稍高剂量的LiCl(0.018 M和0.036 M)。 对于五个试验,每48 hr发生味觉 - 药物配对。 所有受试者均接受2 hr访问dH2每天下午O或100μg/ ml多西环素,1 hr进入dH2每天早晨在调理试验之间使用O或100μg/ ml强力霉素。 NaCl得自宾夕法尼亚州匹兹堡的Fisher Chemical; LiCl得自Sigma Chemical Company,St.Louis,MO。 NaCl溶液在室温下呈现。

结果与讨论

CS摄入量

使用2×3×5混合因子ANOVA变化处理(ΔFosB的正常与过表达),药物(盐水,0.018 M LiCl或0.036 M LiCl)和试验(1-5)分析摄入。 在适当的情况下,使用具有.05的α的Neuman-Keuls测试进行事后测试。 ΔFosB过表达对LiCl CTA学习的影响如图所示 图3.

图3 

1 M NaCl的平均(±SEM)摄入量(ml / 0.1 hr)与NSE-tTA×TetOp-ΔFosBA系小鼠腹腔注射生理盐水,0.018 M LiCl或0.036 M LiCl五次配对后(左图) )或升高(右图) ...

ANOVA的结果揭示了重要的药物×试验相互作用, F(8,204)= 5.08, p <001,表明所有小鼠,无论ΔFosB表达如何,均避免摄入相对于生理盐水治疗对象的已与疾病诱导剂LiCl配对的NaCl CS。 与上述可卡因数据不同,三效方差分析未达到统计显着性(F <1)。 另外,没有明显的治疗效果(即强力或水; F <1),治疗×互动(F <1),或治疗×药物相互作用(F <1)。 即使这样,观察到 图3 表明LiCl的抑制作用,如可卡因的抑制作用,在过表达的ΔFosB小鼠中可能较小。 因此,我们使用3×5混合因子ANOVAs分别重新分析治疗组,改变药物和试验。 这些ANOVA的结果证实了正常的药物×试验相互作用, F(8,100)= 3.48, p <.001,并且过分表达, F(8,108)= 2.19, p <.033,ΔFosB小鼠。 事后测试显示,在正常小鼠的试验3-5和过表达的小鼠的试验3和4中,较高剂量的LiCl可使CS摄入量显着降低(ps <.05)。

尽管样本量相对较高,但LiCl数据比实验1中的可卡因数据更具可变性。 可变性如图所示 图3 可能与实验1中盐水或可卡因治疗的历史有关。 为了验证这一假设,我们使用2×2×3×5混合因子ANOVA变异历史(盐水与可卡因),治疗(正常与ΔFosB过表达),药物(生理盐水,0.018)重新分析LiCl CTA数据。 M LiCl,或0.036 M LiCl)和试验(1-5)。 为简单起见,可卡因历史反映了具有10 mg / kg和20 mg / kg剂量可卡因经验历史的小鼠的平均数据。 与初步分析的结果相似,四向互动也未能达到统计学意义, F(8,180)= 1.34, p = .22。 因此,糖精 - 生理盐水或糖精 - 可卡因配对的历史可能有助于数据的变异,但影响并不一致,并且包含历史因素无助于揭示LiCl-量级的统计学显着差异。在正常ΔFosB小鼠和具有ΔFosB过表达的小鼠之间诱导CTA。 总之,LiCl抑制NaCl CS的摄入,尽管在过表达的ΔFosB小鼠中存在略微减弱的趋势,但治疗组之间的差异没有达到统计学显着性。

总之,来自实验1和2的结果显示,具有升高的ΔFosB的小鼠在糖精 - 可卡因配对后消耗显着更多的囊蛋白CS,并且在NaCL-LiCl配对后倾向于消耗更多的NaCl CS。 消耗更多与药物相关的CS(特别是在实验1中)的倾向可能是由于对糖精和/或NaCl CS的有益特性的敏感性增加,因为已知ΔFosB的升高水平与增加对食物颗粒等其他自然奖励的反应(Olausson等人,2006)和车轮运行(Werme等人。 2002)。 实验3测试这些具有升高的纹状体水平的ΔFosB的小鼠是否对用水进行的两瓶摄入试验中的一系列浓度的蔗糖和盐的有益特性作出更大的响应。

实验3

实验3旨在检验以下假设:实验1中过表达ΔFosB小鼠对CS摄入的抑制减少是不仅滥用药物的感知奖励值增加的结果,而且是天然糖精奖励提示的增加。 为了评估这一假设,我们使用单瓶和双瓶摄入测试来检查ΔFosB过量表达对有益(蔗糖)刺激的摄入的影响。 此外,考虑到这些小鼠在实验2中NaCl-LiCl配对后过度消耗NaCl CS的趋势,我们还使用单瓶和双瓶摄入测试来检查ΔFosB升高对摄入一系列浓度的影响。更“中性”的NaCl溶液。 检查三种浓度的NaCl(0.03 M,0.1 M和0.3 M)和蔗糖(0.01 M,0.1 M和1.0 M)。 据推测,如果ΔFosB的升高增加了自然奖励的奖励值,则与对照相比,实验小鼠中蔗糖的摄入量应该更大。

选项

主题

受试者是在实验28中使用的14(14过表达ΔFosB和1正常ΔFosB)雄性NSE-tTA×TetOp-ΔFosBA系小鼠。 在测试时,实验组中的小鼠在纹状体中过表达ΔFosB约25周。 此外,小鼠在不成功的预期对比实验中具有糖精 - 蔗糖配对的先前经验(支持小鼠预期对比的参数仍在研究中)。 在实验开始时,小鼠在31.5和54.5 g之间称重。 如前所述,将它们收纳并保持。

设备

该装置与实验1中描述的装置相同。

程序

所有受试者每天称重一次。 在4天适应期,每只小鼠接受1 hr访问dH2O在早上和2 hr下午访问。 在整个实验中,ΔFosB升高的小鼠(n = 14)收到dH2O每天下午补水,以及ΔFosB正常的小鼠(n = 14)接受100μg/ ml多西环素。 使用三种浓度的NaCl(0.03 M,0.1 M和0.3 M)和蔗糖(0.01 M,0.1 M和1.0 M)作为促味剂。 在1-hr早晨3连续几天,将每种浓度提供给小鼠。 第一个2日是促味剂的一瓶呈现,3rd日由促味剂和dH的两瓶呈现组成。2O.瓶子的位置是平衡的,左右,在组内和两瓶试验期间。 溶液以升序呈现,并且在蔗糖之前测试NaCl的摄入量。 两个dH2在NaCl和蔗糖测试之间进行仅O试验。 每天测量摄入量至最接近的1 / 10 ml。

数据分析

使用分析数据 t 使用.05的alpha进行测试。

结果与讨论

来自两瓶试验的数据信息最丰富,因此在这里展示(见 图4)。 基线一瓶水摄入量也作为参考点。

图4 

一系列浓度的NaCl(上图)和蔗糖(下图)与dH的平均(±SEM)摄入量(ml / 1 hr)2O在NSE-tTA×TetOp-ΔFosB系A小鼠中具有正常(左图)或升高(右图)水平的ΔFosB ...

NaCl偏好

总体而言,在与相对低剂量的LiCl配对后,CTA学习0.1 M NaCl溶液的历史并未阻止在进食测试中检测时偏好 - 厌恶功能的表达增加NaCl的浓度。 在具有正常ΔFosB的小鼠(左上图)中,摄入两种最低浓度的NaCl(0.03 M和0.1 M)与摄入dH无差异2O在两瓶测试中(ps> .05)。 然而,最高浓度的NaCl(0.3 M)明显不如dH2O(p <.0001),与该浓度的厌恶性质一致(巴赫曼诺夫(Bachmanov),博尚(Beauchamp)和托多夫(Tordoff),2002年)。 在ΔFosB升高的小鼠(右上图)中,与0.3 M浓度的NaCl相似的情况类似(p <.01),表明ΔFosB的升高并未显着改变对此厌恶刺激的反应。 然而,较低的NaCl浓度会发生不同的变化。 具体而言,具有较高ΔFosB表达的大鼠表现出相对于dH较低的0.03 M和0.1 M浓度的NaCl偏爱2O在两瓶测试中(ps <.03)。 这样,ΔFosB的升高可能会将较低浓度的NaCl的偏好从中性转移到优选。

蔗糖偏好

使用分析 t 对依赖样本的检测表明,在ΔFosB正常的小鼠中,摄入最低浓度的蔗糖(0.01 M)与dH没有显着差异。2O(p = .82)。 相反,0.1 M和1.0 M蔗糖浓度显着优于dH2O(ps <.0001)。 在ΔFosB升高的小鼠中,蔗糖明显优于dH2测试所有浓度的O(ps <.02)。 这一发现为以下结论提供了支持:ΔFosB的升高会增加对自然奖励的偏好。

一般讨论;一般交流

本文中的数据表明,纹状体中ΔFosB的升高与减少的可卡因诱导的糖精摄入抑制有关。 这一发现与我们最初的预测相反,即这种升高应促进可卡因的抑制作用。 具体而言,ΔFosB的提升会增加滥用药物的奖励价值(Colby等,2003; Kelz等人。 1999具有成瘾倾向表型或具有慢性吗啡治疗史的动物(两者都产生ΔFosB升高)表明相对于对照,药物诱导的糖精摄入抑制更大(格里森和弗里特,2000年; Grigson等人,2001)。 然而,重要的是要注意,先前实验中的受试者不仅具有升高的ΔFosB,而且还具有由暴露于滥用药物或易成瘾表型引起的无数神经元适应性(Nestler,1995, 2001b; 雀巢(Nestler)和阿哈哈尼亚(Aghajanian),1997年)。 当试图解释ΔFosB本身在药物诱导的CS摄入抑制中的作用时,这些额外的适应性无疑有助于行为并且可能产生混淆。 在这些实验中控制了这种混淆(即,除了ΔFosB中的升高之外,所有受试者都是相同的),允许更直接地解释ΔFosB在该现象中的作用。 如上所述,目前的数据表明,在纹状体ΔFosB升高的情况下,可卡因诱导的糖精摄入抑制发生,但相对于对照,效果减弱。 然后,纹状体中ΔFosB的升高用于减少而不是增强可卡因诱导的糖精摄入抑制。

对衰减效应有几种解释可以很快排除。 首先,ΔFosB的升高可能会降低可卡因的奖赏价值。 这似乎是一个不太可能的解释,因为广泛的文献将ΔFosB升高与可卡因和其他滥用药物的感知奖励价值的增加联系起来(Colby等,2003; Kelz等人,1999; 麦格伦和雀巢,2003年; McClung等,2004; Nestler等,2001, 1999)。 其次,衰减可能反映了药物诱导抑制的物种差异和ΔFosB的行为影响。 同样,文献不支持这种可能性,因为大鼠和小鼠在药物诱导的CS摄入抑制方面表现出相似的趋势(Grigson,1997; Grigson&Twining,2002年; Risinger&Boyce,2002年)和ΔFosB的行为敏化(Kelz等人,1999; Olausson等人,2006; Werme等,2002; Zachariou等,2006)。 最后,ΔFosB的升高可能产生一般的联想缺陷,这会减弱可卡因诱导的糖精摄入抑制。 这种可能性似乎也不太可能,因为在操作行为的学习或表现中没有看到这种性质的破坏(Colby等,2003作为实验2中ΔFosB表达的函数,LiCl诱导的CTA的获得没有显着差异。 过表达ΔFosB的小鼠在Morris水迷宫和条件性位置偏好中也表现正常(Kelz等人,1999).

实验1中对数据的传统CTA解释提出了另一种可能性。 也就是说,如果可卡因诱导的糖精提取物摄入的抑制是由厌恶药物特性驱动的,那么可以得出结论,升高的ΔFosB至少部分地降低了这些厌恶药物特性的影响。 事实上,有证据表明滥用药物具有厌恶性。 可卡因已被证明会加剧恐慌,如飞行反应(Blanchard,Kaawaloa,Hebert和Blanchard,1999年)和防御行为(Blanchard和Blanchard,1999年)在老鼠。 即便如此,大多数证据表明滥用药物通过奖励药物特性抑制CS摄入量(Grigson&Twining,2002年; 格里格森,特温宁,弗里特,惠勒和盖德斯,2008年)。 例如,味觉丘脑的病变(格里森,卢博斯拉夫斯基和塔纳斯,2000年; 赖利和普里查德,1996年; Scalera,Grigson和Norgren,1997年; Schroy等人,2005),味觉的thalamocorticol循环(Geddes,Han和Grigson,2007年)和岛屿皮质(Geddes,Han,Baldwin,Norgren和Grigson,2008年; 麦克基,凯勒和范德库伊,1986年)破坏蔗糖和滥用药物对糖精提示的抑制,但不是LiCl。 类似地,选择性大鼠品系显示对滥用药物或蔗糖US的差异抑制,但不适用于LiCl US(格洛娃·肖和莱利,1994年; 格里森和弗里特,2000年)。 剥夺状态的操纵已经证明了类似的分离(格里格森,卢博斯拉夫斯基,塔纳斯和惠勒,1999​​XNUMX年)和慢性吗啡史的老鼠(Grigson等人,2001)。 此外,在实验3和2中,ΔFosB的升高分别对无条件刺激或对厌恶刺激的条件反应没有影响。 因此,相对于正常小鼠,具有升高的ΔFosB的小鼠在实验0.3中表现出与强效3 M NaCl溶液相似的厌恶,并且在实验2中表现出与LiCl相关CS的统计学相似的厌恶。

除了这一证据外,在最近的一项研究中,我们获得的证据表明,可卡因诱导的糖精提取物摄入抑制与条件性厌恶状态的发生有关(Wheeler等,2008)。 我们假设厌恶状态在很大程度上是由线索引起的戒断的发展介导的(Grigson等人,2008; Wheeler等,2008)。 因此,可能认为纹状体中ΔFosB的增加导致较少避免药物相关提示的可能性,因为该药物支持较少提示诱导的戒断的发展。 尽管可能,这个结论似乎也难以接受,因为在大鼠中,对CS的更多厌恶(通过厌恶味道反应性行为的增加来衡量)与对药物的反应性增加有关(Wheeler等,2008)。 因此,使用这种逻辑,我们将被迫得出结论,具有升高的ΔFosB的小鼠对药物的有益特性更敏感,如已经显示的那样,但也表现出较少的提示引起的渴望或戒断。 这似乎不太可能。

对当前数据中减弱效应的更具启发性的解释是,虽然ΔFosB的升高增加了可卡因在这些小鼠中的奖赏效果,但它也增加了糖精的感知奖赏价值。 如果ΔFosB类似地增加糖精和可卡因的绝对奖励值,则如韦伯定律所述,糖精奖励值的感知增加将更大(与可卡因相比)(即对感知变化的敏感性反向取决于刺激的绝对强度) ; 韦伯,1846)。 相对CS适口性的这种增加会降低奖励之间的相对差异并减弱奖励比较效果(Flaherty Rowan,1986; Flaherty,Turovsky和Krauss,1994年)。 文献进一步支持这种解释,表明ΔFosB的升高增加了对自然奖励的响应。 例如,车轮运行(Werme等,2002)和食品颗粒的动机(Olausson等人,2006)随着ΔFosB的升高而增加。 此外,在实验3中获得的数据还表明,在用水进行的两瓶试验中,ΔFosB的升高增加了对蔗糖(0.03 M,0.1 M和0.3 M)和较低浓度的NaCl(0.01和0.1 M)的偏好。

这个实验的目的是评估升高的ΔFosB在奖励比较范例中的作用,这个程序被认为可以模拟药物诱导的自然奖励人类成瘾者的贬值(Grigson,1997, 2000, 2002; Grigson&Twining,2002年; Grigson等人,2008)。 成瘾具有复杂的行为表型,并且成瘾的行为表达涉及许多因素。 然而,在目前的文献的基础上,慢性接触滥用药物引起的ΔFosB升高似乎在药物的奖赏效应的敏感性中发挥作用(Colby等,2003; Kelz等人,1999)并增加对自然奖励的回应(Olausson等人,2006; Werme等人。 2002)。 本文阐述了ΔFosB在这些奖励相互作用中的作用。 ΔFosB的升高似乎不是药物诱导的糖精提示物贬值所必需的。 事实上,对照小鼠适当地抑制了糖精提示物的摄入。 相反,我们的数据表明纹状体中ΔFosB的升高可能通过降低自然奖励和滥用药物之间的奖励价值的感知差异来反对这种现象。 在这样做时,具有这种表型的小鼠实际上可以更好地保护免受药物的作用,因为它具有可行的自然奖励。 在支持中,获得糖精会减弱伏隔核多巴胺对Sprague-Dawley大鼠中吗啡的初始注射的反应(Grigson&Hajnal,2007年并且每日简短地获取可口的蔗糖溶液会降低老鼠在获得早期为可卡因工作的意愿(Twining,2007因此,尽管ΔFosB的升高可能使大鼠和小鼠在没有替代奖励的情况下易于服用药物,但它可以在存在可行的替代自然奖励的情况下保护受试者免于吸毒行为。

致谢

该研究得到了公共卫生服务拨款DA09815和DA024519以及PA州烟草和解基金2006-07的支持。

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