奖励网络在情绪障碍中立即早期基因表达(2017)

。 2017; 11:77。

在线发布2017 Apr 28。 DOI:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID:PMC5408019

抽象

在过去的三十年中,很明显,负责奖励处理和动机行为的相互关联的大脑区域网络的异常功能是各种情绪障碍的基础,包括抑郁和焦虑。 同样清楚的是,应激诱导的正常和病理行为背后的奖励网络活动的变化也会引起基因表达的变化。 在这里,我们尝试定义奖励回路并探索该回路中基因表达的活动依赖性变化的已知和潜在贡献,以应对与情绪障碍相关的行为的压力诱导变化,并将这些效应的一些与暴露引起的效果进行对比。对滥用药物。 我们专注于一系列由该电路中的应力调节的即时早期基因及其与电路功能和随后的奖赏相关行为的良好探索和相对新颖的联系。 我们得出结论,IEG在奖励电路的应激依赖性重塑中起着至关重要的作用,并且它们可以作为心境障碍病因和治疗的分子,细胞和电路水平机制的进展。

关键词: 抑郁症,奖励系统,即刻早期基因(IEG),FosB /ΔFosB,CREB,伏隔核,海马,情绪障碍

介绍

神经电路已经发展为奖励有助于进化适应性的行为,激发个体生物的价值,并重复增加传播其遗传物质的可能性的行为。 这些可能包括性交,吃某些食物,照顾后代或从事社交活动。 然而,充满丰富资源和获得愉悦刺激的现代人类环境可能允许增加奖励处理以诱导适应不良的追求,例如暴饮暴食或吸毒成瘾(Berridge和Kringelbach, )。 相反,奖励处理的不足有助于抑郁等情绪障碍的快速症状(雀巢, ; Luking等人, 并且当前对情绪障碍的治疗和研究集中于奖励的基础电路和可能导致有缺陷的奖励处理的机制。

奖励行为受到青睐,因为它们得到了加强。 这个过程要求他们:(1)产生积极情绪(愉悦),(2)诱导学习,(3)产生额外的完成行为(即进食,交配,互动等)。 因此,奖励电路必须整合来自大脑结构的信息,这些信息驱动愉悦感,记忆的形成和存储,以及决策和行为输出。 在过去的二十年里,这种奖励回路中基因转录的变化导致了情绪障碍的发展(Nestler, )。 这些与疾病相关的变化可能涉及各种机制,如组蛋白和DNA修饰,非编码RNA表达,转录因子诱导和活性(Dalton等, ; Geaghan和凯恩斯, ; 内斯特勒, )。 参与这些过程的许多转录因子的表达受到神经元活动的严格调节,并且这种转录因子属于称为立即早期基因(IEG)的一类分子。 这些IEG对于涉及快感缺乏的疾病具有特别吸引人的机制,因为许多抑郁症模型中的奖励回路神经元活动发生了改变(Russo和Nestler, ; Lammel等人, 因此,许多IEG的表达在同一模型中被失调(Reul, ; 内斯特勒, )。 因此,为了完全揭示人类情绪障碍的病因,我们必须在基础和疾病条件下揭示奖励回路中IEG的调节。 该评论将涵盖在识别包括奖励电路的大脑区域内的IEG的调节和下游目标的进展,以及将奖励电路IEG与应激反应和情绪障碍联系起来的当前证据。

皮质 - 基底神经节奖励网络

奖励回路的核心特征是从腹侧被盖区域(VTA)神经元释放多巴胺(DA)到边缘大脑区域,控制预测,感知和奖励刺激的处理。 VTA DA神经元对前额皮质(PFC;中皮质通路)和伏隔核(NAc;中脑边缘通路)具有主要预测,但也投射到海马,杏仁核和其他几个前脑区域。 Mesocortical DA被认为与情绪反应和认知控制有关(Nestler等, 虽然中脑边缘DA传统上与奖励和动机行为有关。 中脑边缘DA释放激活NAc中型多刺神经元(MSN)上的多巴胺受体(DR),GABA能细胞由两个主要分开的群体组成,主要表达D1或D2 DRs(Surmeier等, ; 路宝, )。 D1 MSNs包含“直接”途径,最终增加丘脑皮质驱动,而D2 MSN构成“间接”途径,导致丘脑皮质驱动减少。 由于D1 DRs增加对谷氨酸能激发的反应性,而D2 DRs降低谷氨酸兴奋性,VTA DA释放促进直接途径,同时对间接途径施加制动,同时增加皮质驱动的综合效应。

NAc MSNs从几个皮质和边缘结构接受谷氨酸能输入,包括PFC,腹侧海马(vHPC),基底外侧杏仁核(BLA)和内侧丘脑的内侧和外侧分裂(Sesack和Grace, ; Floresco, )。 对NAc的PFC输入调节了目标导向的行为,例如寻找和消费与奖励相关的物质/活动,包括食物,性,药物和社会交往(Kalivas等, ; Gruber等人, ),提供规划和执行行动以获得奖励所需的“执行控制”。 vHPC对NAc的输入可能提供有关空间位置的情感效价和情绪学习产生的先前经验的信息。 这适用于积极和消极的情绪状态,即基于奖励和厌恶的学习,包括依赖情境的恐惧条件反馈,喂养行为和对滥用药物的反应(Vezina等, ; 范泽洛, ; Kanoski和烧烤, )。 虽然一般BLA活动和BLA对许多其他大脑区域的预测调节了与恐惧相关的学习和行为,但从BLA到NAc MSN的谷氨酸能输入增加了寻求奖励并支持积极强化(Ambroggi等, ; Stuber等人, ; Janak和Tye, ).

这些NAc谷氨酸能输入区域中的许多也相互投射,并且NAc MSN也发送和接收来自VTA的GABAergic预测。 这导致复杂的皮质 - 基底神经节奖励网络(Sesack和Grace, ; Floresco, ),这是一个简化版本(图 (Figure1A).1A)。 该网络的最终功能是通过多巴胺能奖励处理调节和整合代表执行控制,记忆和情绪的皮质/边缘谷氨酸能信号,以控制驱动行为的丘脑皮质输出。 至关重要的是,参与该环路的许多区域经历了基因表达和细胞功能的长期变化,通常是由于压力暴露,可能导致情绪相关的疾病,而这些变化部分是由异常表达引起的和IEG的功能。 这在应力诱导的奖赏网络神经元结构变化中尤为明显。

图1  

Cortico-basal神经节奖励网络。 (一个) 伏隔核(NAc)整合了谷氨酸能输入(红色),其调节空间(腹侧海马,vHPC),情绪(基底外侧杏仁核,BLA)和执行(前额皮质,PFC)行为,以及 ...

慢性社交失败压力,一种啮齿动物的抑郁模型,导致NAc MSNs中树突棘密度增加(图 (Figure1B).1B)。 MSN树突棘是谷氨酸能输入的结构相关性,刺的数量和形状代表了这些个体输入的数量和强度。 慢性社交失败应激(CSDS)后在NAc中观察到的脊柱密度增加主要是由于短枝刺的数量增加,这是不成熟的,并且成熟的蘑菇状刺没有变化(Christoffel等, )。 矮小的棘突与较小的突触后密度(PSDs)和较弱的谷氨酸反应相关,但压力后其密度的增加可能代表了对NAc的谷氨酸能信号传导的增加,并且确实伴随着数量的增加(但不是微型兴奋性突触后电位(mEPSPs; Christoffel等, )。 除了像CSDS这样的压力范例之外,可卡因等精神兴奋剂的使用也会增加树突棘的密度,这主要是由于细刺的数量增加(Robinson和Kolb, ; Russo等人, ),一种形状也被认为是不成熟的。 然而,与压力相反,刺激性药物施用增加了NAc MSN中的树突棘复杂性,许多刺突显示出多头的分支(Robinson和Kolb, ; 数字 Figure1B).1B)。 这种复杂性的增加可能代表突触信号的重组和增加,表明药物经历后电路功能的变化。 许多基因产物可能参与受胁迫和药物暴露状态的树突棘的调节,包括下面讨论的几种IEG(例如,ΔFosB,CREB; Maze等, ; Russo等人, )。 更好地理解IEG表达与奖励网络的结构和功能可塑性之间的联系对于我们对情绪和成瘾病症的理解的发展是至关重要的。

cAMP反应元件结合蛋白(CREB)

CREB是一种转录因子,其与DNA中的经典cAMP反应元件(CRE)结合,以响应涉及cAMP,Ca的信号传导途径的激活。2+/钙调蛋白,或各种生长因子和/或细胞因子。 CREB激活靶基因转录(图 (Figure2)2)通过蛋白激酶A(PKA,cAMP下游),Ca在丝氨酸133处的磷酸化来控制2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV(CaMKIV,Ca的下游)2+)和/或MAP激酶信号传导(生长因子和细胞因子的下游; Kida和Serita, )。 Ser133磷酸化促进与CREB结合蛋白(CBP)的相互作用,这是转录激活的关键步骤(Chrivia等, )。 CREB在神经元功能中的作用的最早,最广泛的研究集中于其对突触的长期增强和记忆形成的基因转录控制。 CREB对于无脊椎动物海参的记忆和突触可塑性至关重要 海兔 (Dash等, ; 坎德尔, 和果蝇(Yin et al。, ),CREB功能丧失小鼠的长期记忆受损,但CREB功能获得小鼠的长期记忆增强,主要是由于其在海马中的作用(Kida和Serita总结, ).

图2  

信号通路导致CREB激活。 细胞外信号和膜电位的变化激活受体和通道,包括:G蛋白偶联受体(GPCR),NMDA型谷氨酸受体(NMDAR),电压门控Ca2+ 渠道(VGCC), ...

通过暴露于各种应激源在NAc中刺激CREB,并且其在NAc中的激活与多种情绪反应有关,普遍的共识是NAc中CREB的慢性激活导致快感缺失,而NAc中CREB功能的抑制促进奖励。 (Barrot等人, ; Carlezon等人, )。 此外,NAc中CREB活性降低似乎在多种应激模型中具有抗抑郁样作用(Pliakas等, ; Conti等人, ; 牛顿等人, ; 科文顿等人, ),提示NAc中应激诱导的CREB激活可能有助于抑郁症的病因。 然而,就焦虑样行为而言则相反,因为增加的NAc CREB活性出现抗焦虑,而NAc CREB的抑制促进焦虑(Barrot等, , ; 华莱士等人, ),表明操纵NAc CREB活性可能不是治疗情绪障碍的简单治疗方法。

与其在NAc中的功能相反,海马中的CREB活化产生抗抑郁作用(Chen等, ),它确实是通过各种抗抑郁治疗在海马体内诱导的(Nibuya等, ; Thome等人, )。 CREB的众多鉴定靶基因之一是脑源性神经营养因子(BDNF),抗抑郁药也在海马中诱导BDNF(Nibuya等, )它是抗抑郁作用的关键转换因子(Björkholm和Monteggia, )。 已经假定这种CREB-BDNF途径诱导海马神经发生作为抗抑郁作用的关键步骤(Duman, ; Carlezon等人, )。 因此,海马CREB功能障碍可能是抑郁症和一些与慢性压力相关的认知功能障碍的基础,而慢性压力通常与情绪障碍共存(Bortolato等, )。 同样重要的是要注意CREB调节与应激反应和抑郁相关的许多其他IEG的表达,包括FosB,c-fos和Arc(见下文),因此可以作为活动依赖性转录的主要调节因子。响应整个奖励电路的压力。

AP-1蛋白-c-fos,FosB /ΔFosB,Jun

活化蛋白1(AP1)是由Fos家族蛋白,Jun家族蛋白,Jun二聚化蛋白和/或活化转录因子(ATF)蛋白之间的异二聚体组成的复合物,其在组装时充当基因转录的有效和特异性调节剂。 典型的AP1复合物由Fos-Jun异二聚体组成,其利用存在于两种蛋白质中的亮氨酸拉链进行二聚化和与DNA相互作用的碱性区域。 转录因子的Fos家族由c-fos,FosB(及其剪接变体,ΔFosB和Δ2ΔFosB),Fra1和Fra2组成,所有这些都是由神经元活性诱导的。 c-fos是瞬时和强烈诱导的,半衰期从几分钟到几小时不等(盛和格林伯格, ; 科瓦奇, ; 费拉拉等人, ),并假设针对与细胞分化,细胞和突触发育,突触可塑性和学习相关的各种基因(Alberini, ; 西和格林伯格, )。 它与细胞活动的明确联系导致其作为一系列行为和生理条件下大脑区域激活的标志物,但尚未提供c-fos特异性基因靶标的确凿证据,并且其在神经元中的直接作用。功能仍然模糊不清。 几乎所有情绪上的显着刺激都会在整个奖励回路中产生这种刺激(Kovács, ; Cruz等人, ; 内斯特勒, ),但其在情绪障碍和抗抑郁反应中的功能作用尚不清楚。

FosB由。编码 FOSB 基因并与c-fos共享许多特征:FosB具有低基础表达,并且由神经元活动瞬时和强烈诱导(Nestler等, ),在细胞中具有与c-fos类似的短半衰期(Dobrazanski等, ; 费拉拉等人, ; Ulery等人, )。 拼接变异 FOSB 基因转录本产生过早终止密码子,导致截短的ΔFosB蛋白,缺乏两个c-末端degron结构域,使其稳定性增加(Carle等, )。 大多数其他IEG的半衰期为几小时,而ΔFosB的半衰期非常长,达到7天 体内 (Hope等人, ; Andersson等人, ; Ulery-Reynolds等人, ),使它成为 慢性两类。 神经元活动。 通过慢性应激在整个奖励回路中诱导ΔFosB(Perrotti等, )和慢性抗抑郁药(Vialou等, ),和CREB一样(对于ΔFosB诱导至关重要,Vialou等, ),其表达的行为影响因大脑区域而异。 在NAc中,ΔFosB是由慢性社交失败压力诱发的,其对诱导压力的行为影响的动物的诱导比对易受抑郁样表型影响的动物更强(Vialou等, )。 此外,NAc中的ΔFosB诱导促进了对慢性应激的恢复,并且是像氟西汀这样的SSRIs的抗抑郁作用所必需的(Vialou等, ),显然是通过调节AMPA受体亚基表达和CaMKIIα表达的表观遗传调控(Vialou等, ; Robison等人, )。 它在弹性小鼠中的应激诱导似乎特异于NAc中的D1型MSN,而在易感小鼠的D2型MSN中可见较低水平的诱导(Lobo等, )。 实际上,D1 MSN中ΔFosB的特异性过表达似乎具有抗抑郁作用(Vialou等, ; Muschamp等人, ; Donahue等人, ),它改变了这些特定神经元上谷氨酸能突触的结构。 ΔFosB在D1中促进未成熟的瘦和粗短树突棘的表达,同时伴随着沉默突触的增加,而不是D2 MSNs(Grueter等, ),建议它选择性地将谷氨酸能输入改变为NAc直接途径输出神经元,直接调节奖赏处理。

在内侧PFC中,ΔFosB在易受慢性社交失败压力影响的小鼠中被选择性诱导(Vialou等, )。 此外,与其在NAc D1 MSN中的作用直接相反,mPFC神经元中的ΔFosB抑制促进对慢性应激的恢复,而ΔFosB过表达驱动易感性,至少部分通过诱导胆囊收缩素-B受体(Vialou等, )。 该效应似乎是由投射到NAc的mPFC神经元中的ΔFosB表达介导的,强调了奖赏回路中活性依赖性基因表达的关键性质。 我们最近报道海马中ΔFosB的表达对于多种学习形式至关重要(Eagle等, 但是,海马ΔFosB在局部和对NAc或PFC的预测中的应激反应和情绪障碍中的作用仍然未知。

血清反应因子(SRF)

SRF是一种转录因子,可与许多其他IEG和许多心脏特异性基因(Knöll和Nordheim, )。 在成人大脑中,SRF是活动诱导的基因表达和突触可塑性所必需的,但不是神经元存活所必需的(Ramanan等, )。 通过调节细胞骨架相关蛋白的表达和功能,SRF似乎有助于将突触活动转化为神经元回路中与塑性相关的结构变化(Knöll和Nordheim, ),使其成为活动依赖性基因表达的潜在参与者,其基础表现为应激诱导的奖赏回路变化。 事实上,在慢性社交失败压力之后,SRF在弹性小鼠的NAc中被诱导,并且它与...结合 FOSB 启动子并增加基因的转录(Vialou等, )。 随后的SRF依赖性ΔFosB应激诱导对于弹性表型至关重要,并且与可卡因依赖的ΔFosB诱导不同,似乎与CREB作用无关。 FOSB 启动子(Vialou等, , ).

早期生长反应蛋白-1(Egr-1)

Egr-1,也称为锌指蛋白268,是活性依赖性神经元转录因子,其通过三个不同的锌指结构域结合DNA。 它似乎在神经元可塑性中发挥作用(Knapska和Kaczmarek, ),也许是通过它对synaptobrevin II(Petersohn和Thiel, )。 Egr-1在海马中被急性应激诱导,如大鼠强迫游泳,通过激活源自海马糖皮质激素受体(GR)激活的复杂表观遗传机制(Reul, )。 GRs下游的MAPK信号传导驱动MSK1和Elk-1活性,这也是CREB上游和c-fos诱导的途径。 这有利于在Erg-10基因启动子处的组蛋白14的Ser3磷酸化和Lys1乙酰化,导致放松的染色质紧密,DNA甲基化的变化和Erg-1表达(Gutièrrez-Mecinas等, ; Saunderson等人, )。 这种效应在大脑中持续至少几天,并且可能导致随后对强迫游泳的改变反应,可能是潜在的长期压力诱导的绝望,这是情绪障碍的标志。 实际上,通过社会隔离,海马和PFC中的Egr-1表达均降低(Ieraci等, ),表明它可能导致长期压力导致的情绪长期变化。 在将来,确定Egr-1在海马中的表达是否由于海马投射到其他奖励电路组件(例如NAc)的改变而发生是至关重要的。

Egr-3与Egr-1共定位,并且也以活动依赖的方式被诱导,最近与多种情绪障碍有关。 Egr-3的许多目标包括Arc(Li等, ),下面讨论,以及NMDA和GABA受体亚基(Roberts等, ; Kim等人, ),表明它可能有助于奖励回路中的兴奋性/抑制性平衡。 在Egr-3基因中使用SNP的初步研究发现了与儿童双相情感障碍的潜在关联(Gallitano等, )。 最近的一项研究使用了大规模微阵列数据,发现Erg-3可能在双相抑郁症患者PFC转录网络失调中发挥关键作用(Pfaffenseller等, )。 此外,啮齿动物研究表明,Egr-3可能是氯氮平治疗精神病和双相症状的一些影响的基础(Gallitano-Mendel等, ; 威廉姆斯等人, ),建议进一步研究Egr-3可能会产生对情绪障碍病因的重要见解。

NPAS4

神经元PAS结构域蛋白4或NPAS4是仅在神经元中表达的活性依赖性转录因子。 对于抑制性中间神经元的正常发育以及对经验的反应的神经元可塑性是必要的(Lin等, ; Ploski等人, ; Ramamoorthi等人, ; Sim等人, )。 由于NPAS4在兴奋性和抑制性神经元中均被诱导,并在每种细胞类型中启动不同的级联(Spiegel等, ),它被认为是调节回路内的兴奋和抑制平衡(Bloodgood等, )。 鉴定NPAS4的下游靶标包括兴奋性神经元中的脑源性神经营养因子(BDNF),以及抑制性神经元中含有FERM和PDZ结构域的蛋白质3(Frmpd3)(Spiegel等, ).

在HPC中,通过突触增强和抑郁方案诱导NPAS4需要MAPK和PI3K途径(Coba等, ),建议激活其他IEG的链接,如CREB。 应激直接介导NPAS4活化,因为激动剂结合的糖皮质激素受体与NPAS4启动子结合,在急性应激过程中下调其表达(Furukawa-Hibi等, )。 慢性应激后,幼年小鼠海马中NPAS4 mRNA显着下降,这些NPAS4缺陷型青少年在成年期出现认知缺陷(Ibi等, ; Yun等人, ; Coutellier等人, )。 这些长期变化可能通过表观遗传调控产生,因为NPAS4启动子具有几个CpG岛,并且应激增加了这些位点的甲基化(Furukawa-Hibi等, )。 几种动物菌株,包括SERT基因敲除大鼠和弗林德斯敏感线,已显示出低NPAS4表达,抑郁样行为和抗抑郁药抗性之间的相关性(Guidotti等, ; Bigio等人, )。 这项工作大部分已在HPC中完成,需要进一步研究以确定NPAS4在相同抑郁模型背景下NAc和其他奖励电路领域的作用。 此外,NPAS4在暴露于滥用药物后在NAc中被上调(Guo等, ),但药物反应或成瘾行为的作用仍然未知。

活动调节的细胞骨架相关蛋白(弧)

Arc是一种灵活的,模块化的多域蛋白,可与许多合作伙伴相互作用(Myrum等, ; 张等人, )。 通过这些相互作用,Arc有助于维持肌动蛋白解聚因子cofilin的磷酸化,保持其无活性形式,从而有利于肌动蛋白的聚合(Messaoudi等, )。 以这种方式,Arc促进了薄的,不成熟的树突棘的诱导,这是与ΔFosB共享的功能(见上文)。 重要的是,Arc也定位于突触后密度,它在AMPA受体内化中发挥关键作用(Chowdhury等, 并促进未成熟树突棘的形成(Peebles等, )和长期抑郁症(LTD; Bramham等, ).

最近的证据表明,Arc表达和功能可能与抑郁症的多个方面有关。 在各种大鼠和小鼠范例中,Arc通过急性应激始终在整个皮质和海马中被诱导,但可能由慢性应激源上调或下调,这取决于范例(Elizalde等, ; Molteni等人, ; Boulle等人, )。 此外,绝大多数研究表明,慢性抗抑郁治疗可诱导整个啮齿动物皮层和海马的弧形表达,特定脑区的应激诱导弧表达似乎可预测应激对认知功能的后续影响(Li等人总结)。 , )。 因此,应激或抗抑郁诱导的弧似乎可能对重建奖励电路突触至关重要,可能是对NAc的谷氨酸能输入或其他皮质和基底神经节区域之间的连接,但需要进一步研究以确定确切的Arc表达对压力反应和情绪障碍的贡献。

Homer1a

Homer1蛋白主要作为支架介导其他神经元蛋白的相互作用和位置,包括代谢型谷氨酸受体(例如,mGluR1和mGluR5),IP3 受体,Shank等。 Homer1的短剪接变体Homer1a由神经元活性诱导,并且通过竞争EVH1结合位点而充当显性阴性以阻断长的组成型活性剪接变体(Homer1b和Homer1c)与其正常配体的相互作用。 例如,Homer1a已被证明可以从下游信号中解开mGluR受体(Tu等, 并且导致树突棘的大小和密度降低(Sala等, 通过抑制Shank靶向突触。 该 Homer1 基因通过全基因组关联以及神经影像学研究与重度抑郁症的发病机制有关(Rietschel等, )。 在抑郁症的重复强迫游泳小鼠模型中,Homer1a在皮质中减少,并且这通过抗抑郁剂暴露而逆转(Sun等人, )。 有趣的是,Homer1b和1c在HPC中被社会失败压力诱导(Wagner等, ),并且与Homer1a成比例地增加它们的水平可以作为恢复力的机制。 这是因为Homer1a在小鼠HPC中的过度表达促进了对社交失败压力的易感性,过度表达的动物表现出行为绝望增加和应对行为不太活跃(Wagner等, )。 在伏隔核中,Homer1a由作用于多巴胺受体的抗精神病药物诱导(Iasevoli等人综述, 但是,Homer1a在伏压剂介导的对压力和滥用药物的行为反应中的任何作用仍有待揭示。

突出的问题和未来的方向

尽管在啮齿动物模型和情绪障碍患者的奖赏回路中积累了IEG诱导的证据,但我们仍不完全了解IEG对奖赏回路功能和病理行为的贡献。 下一步的关键是针对特定神经回路中的IEG。 使用经典技术很难实现这种方法,但是细胞标记以及特定于细胞和电路的操作的最新进展为解决一些关键的悬而未决的问题提供了令人兴奋的途径。

IEG在特定神经元亚型中是否有不同的作用?

IEG是否在所有神经元细胞类型中执行相同的功能? 因为与其他IEG相比,一些IEG被诱导得更稀疏(例如,NPAS4),IEG表达与情绪障碍的相关性可能与它们在特定细胞群中的诱导有关。 允许在产生特定神经递质(即DAT-Cre或GAD-Cre)或表达特异性受体(即D1-Cre或D2-Cre)的神经元中选择性过表达或敲除IEG的转基因小鼠系将是未来研究中的关键工具。 。 此外,将这些细胞系与Cre依赖性病毒载体偶联将解决IEG在具有空间和时间特异性的个体神经元亚型中的作用。

IEG在特定大脑回路中的作用是什么?

虽然IEG可能在许多大脑区域被激活以应对压力或药物,但它们在成瘾和抑郁行为的电路中的相关性尚未完全了解。 为了评估激活的IEG套件在中脑边缘和皮质电路中对细胞功能和动物行为的贡献,新的逆行病毒载体方法将是至关重要的。 例如,通过将注射到目标区域(例如NAc)中的表达Cre的逆行病毒与以Cre依赖性方式过表达感兴趣的IEG的局部表达病毒注射到腹侧HPC中,可以测量IEG对功能的影响。 HPC神经元特异性地投射到NAc,以及随后的动物行为(图 (Figure3A).3A)。 或者,通过将Cas9酶的逆向表达与指导RNA的局部表达相结合,可以使用CRISPR介导的IEG编辑来确定其电路特异性作用(图 (Figure3B),3B),我们小组和其他人目前正在试行的方法。 当然,这些技术可以与上述转基因Cre驱动系结合以允许细胞类型 电路专用的IEG操作,是我们理解它们在精神疾病病理生理学中的作用的关键步骤。

图3  

电路特定询问IEG功能的潜在方法。 (一个) 示意图描绘了注射到NAc等目标区域的逆行Cre病毒(绿色)与以Cre依赖性方式表达IEG的局部病毒的组合 ...

特定细胞类型和电路中IEG的基因靶点是什么?

虽然了解IEG在特定细胞类型,神经元集合和特定回路中的作用至关重要,但许多IEG不太可能成为治疗精神疾病的药理学目标,因为它们通常在非疾病相关的大脑区域和其他疾病领域发挥关键作用。组织。 然而,揭示IEG转录因子的基因靶标,如Fos家族蛋白或NPAS4,可能揭示更适合药理学操作的病理生理学的关键介质。 基因表达谱分析的新进展,如翻译核糖体亲和纯化(TRAP; Heiman等, ),具有足够的灵活性和鲁棒性,可应用于上述Cre依赖的细胞和电路特定方法(Lobo, ; McCullough等人, ),并准备用于Cre依赖的集合特定方法(Sakurai等, )。 利用Cre依赖的报告小鼠表达GFP标记的核糖体与逆行Cre病毒相结合将允许基因表达的电路特异性TRAP分析(图 (Figure3C).3C)。 将这种方法与针对特定IEG的小鼠相结合,将允许评估该IEG对应激或药物背景下的电路特异性基因表达的贡献。 我们预测这些技术将揭示新的基因产物,这些产品可能是情绪或物质使用障碍,可能是新药治疗的药理学可及目标。

结论

很明显,暴露于生活中的压力事件会增加情绪障碍的风险,并且此处总结的许多临床前和较少的尸检研究表明,这可能部分地来自由IEG表达驱动的应激诱导的奖励回路重塑。 对于其中一些IEG,如CREB,Homer1a和ΔFosB,其在应激反应,情绪障碍的多个方面,药物成瘾,甚至抗抑郁治疗中的作用都比比皆是,现在的挑战在于将其功能整合到大脑区域和细胞类型参与并确定其下游目标,以揭示潜在的新药物目标。 对于其他IEG,例如Egr-1,NPAS4和Arc,它们通过压力诱导使它们成为情绪障碍研究中感兴趣的分子,但是与抑郁相关行为的因果关系尚未被发现,并且继续研究它们在需要奖励电路功能。 在所有情况下,很明显,奖励回路的应激依赖性重塑,尤其是对NAc的谷氨酸能输入,是抑郁症和成瘾相关表型发展的关键组成部分,并且IEG在以下方面发挥着至关重要的作用。这个过程可能为情绪障碍病因和治疗的分子,细胞和电路水平机制提供途径。

作者贡献

CM,EW和AR研究,编写和编辑了手稿。

资金

这项工作的资金来自国家精神卫生研究所(1R01MH111604-01)和白厅基金会(2013-08-43)的AR奖项。

利益冲突声明

作者声明,研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

本文得到以下资助的支持:

国家心理健康研究所10.13039/100000025 1R01MH111604-01。
白厅基金会10.13039/100001391 2013-08 43。

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