雌性啮齿动物的性经验：细胞机制和功能后果（2006）

Brain Res。 2006十二月18; 1126(1)：56 65。 在线发布2006九月15。 DOI：  10.1016 / j.brainres.2006.08.050

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抽象

女性性行为的神经生物学主要集中在激素对神经细胞的作用机制以及这些作用如何转化为交配运动模式的表现。 同样重要的是，尽管研究较少，但是参与性行为的一些后果，包括性交互的有益特性以及性经验如何改变交配效率。 本综述总结了性经验对雌性叙利亚仓鼠奖励过程和交配的影响。 这些性相互作用的神经相关性包括多巴胺传递的长期细胞变化和与神经元可塑性（例如，树突棘形成）相关的突触后信号传导途径。 总之，这些研究表明，性经验增强了性行为的强化特性，其具有增加交配效率的一致结果，其方式可以增加繁殖成功。

关键词： 交配，致敏，多巴胺，伏核，信号，可塑性

1. 简介

“为什么动物交配？”是一个简单的问题，它是女性性行为的神经生物学的核心。 没有行为问题有一个简单的答案，因为有行为的近因和远程原因和后果提出了他们自己的问题，并有自己的神经生物学答案。 也许这个问题最常见的答案是“产生后代”。 这可能是行为远端后果的答案，但即便如此，这样的答案无疑是不正确的[2]。 Agmo [2]引用瑞典人的数据表明，只有约0.1％的（可能）异性交配产生了孩子。 即使在像大鼠这样的物种中，其中很高比例的交配可能导致后代，这种相关性并不意味着怀孕是一个 预期 交配的后果。

对于为什么动物交配的问题的一个答案是对女性性行为的直接观点，即对生理生理学波动的“反身”反应，以及来自具有生殖能力的男性的刺激。 对女性性行为的神经生物学的这种研究是基于这样的观察结果：一系列卵巢激素暴露形成了一种必要的生理条件，使雌性对雄性发育的性反应[70]。 对于啮齿动物来说，接触雌二醇几天后会出现更短暂的黄体酮激增，这种孕激素会协调自然循环雌性的排卵和性反应[22]。 随之而来的逻辑是，鉴定含有雌二醇和孕酮受体的大脑区域将为细节调节女性性行为的神经通路提供重点[70]。 此外，这些类固醇激素对神经细胞的作用将提供洞察调节女性性反应表达的细胞和分子机制[71]。 毫无疑问，这种研究女性性行为的程序化方法非常成功，这种神经生物学在电路，神经化学和基因表达方面的细节已经确立[例如，6,71]。

尽管如此，还有另一个方面是调节性行为的神经生物学，它涉及性相互作用的直接和长期后果，即性行为的动机控制和对该系统潜在的神经可塑性的经验影响。 这种神经生物学已被评论为男性，主要是雄性大鼠[2]。 本次演讲的目的是检查女性的塑料变化，重点关注我们与雌性叙利亚仓鼠的合作。 从这项工作中可以明显看出，虽然性行为的远端后果可能是对生殖的影响，但最近的理由是激活激励系统，这实际上驱动了这种行为。

2。 经验对女性性行为模式的影响

两种与社会生态学如何促成性行为模式形成鲜明对比的物种是挪威老鼠和叙利亚仓鼠。 这两个物种都生活在洞穴系统中。 在这些洞穴中，老鼠具有复杂的社会结构，由多代男性和女性组成[3成年仓鼠（男性和女性）分别生活在个别的洞穴中s [[26].

老鼠的社会系统适合多个雄性和雌性同时交配[51]。 尽管这显然是混乱的方案，雌性大鼠能够控制与个体雄性的性交互模式，包括决定哪个雄性将在这个多个雄性交配过程中射精[51]。 因此，雌性大鼠是交配的积极参与者，并提供控制性交互模式的有效手段，包括配偶选择。

大鼠中女性性行为的征集部分提供了最明显的证据，表明女性可以控制与男性持续性交互的方式。 当雄性大鼠接近发情的雌性时，雌性将以僵硬的运动模式作出反应，在该模式中，她将跳到位（即，跳跃）或推动自己（即，飞镖）远离雄性[20,49]。 这些请求与男性的跑步相结合，防止男性将女性安装到女性身上，直到她停止并允许交配接触[49]。 有趣的是，女性将允许男性在没有插入的情况下更快地再次登上，而不是女性接受插入[20,50]。 雌性大鼠对男性交配行为的这种调节被称为“起搏”，对孕激素和生育能力有明显的影响[20,21]。 假设雌性大鼠的交配行为受到伏隔核多巴胺的控制[4,28,29,32,33,58,84]。 从表面上看，雌性大鼠起搏的复杂模式表明了一种可以通过经验修改的行为。 然而，有限的可用数据表明[否则]19]和普遍的结论[20]是“…起搏是雌性大鼠性反应的稳定和天生的组成部分”（第482页）。

鉴于它们的孤立存在，雌性仓鼠具有非常不同的交配模式，其信息来自实验室研究[例如，46]，而不是来自自然观察。 雌性（以及雄性）仓鼠在通往洞穴系统的主隧道中插入闭塞物[26]。 一只雌性仓鼠通过打开闭塞并放下一条通往洞穴入口的阴道气味小径，积极地将男性招募到洞穴，以期预期她的行为发情[46]。 既不知道雌性仓鼠对雄性的配偶选择，也不知道如何在野外完成这种配偶选择。 一旦雄性被隔离在洞穴中，雄性和雌性一起栖息，直到雌性达到发情状态并开始交配[46]。 交配后雄性被驱逐出雌性的洞穴[46].

雌性仓鼠的性行为的不动性与雌性大鼠在性行为期间与雄性的明显活跃的交换形成对比。 雌性仓鼠迅速采取伴随脊柱前凸的僵硬姿势，这种姿势可以保持在95 min测试的10％以上[15]。 当女性保持这个位置时，男性将按照自己的节奏安装和/或安装插入。 从这些观察中得出的看似明显的结论是，与雌性大鼠不同，雌性仓鼠并没有调动男性的性交互作用。

尽管出现不动，但雌性仓鼠实际上是与雄性交配相互作用的相当活跃的参与者[46]。 贵族[62]首先注意到雌性仓鼠会响应来自雄性仓鼠的阴道触觉刺激而进行活跃的会阴运动，其中女性会在刺激的方向上移动她的会阴。 女性将阴道移向男性推力接触点的方向，以方便男性阴道内插入[62]。 事实上，在雌性仓鼠会阴部施用局部麻醉剂可以显着降低雄性仓鼠实现阴茎插入的能力[63].

总之，雌性大鼠和仓鼠在调节交配的方式上有所不同。 雌性大鼠和仓鼠之间的区别在于这些动物能够通过雄性来调节其安装。 雌性大鼠可以确定雄性是否会实际发育。 雌性仓鼠不控制雄性的坐骑频率，但可以影响雄性是否会在特定的安装尝试中成功插入。 因此，可以容易地观察到大鼠的起搏，而在交配期间很难量化雌性仓鼠的会阴运动。 作为一种解决方案，我们采用间接方法测量雌性仓鼠在调节雄性入侵中的作用。 我们推断，如果雌性仓鼠接受的坐骑数量由男性决定，但最终插入的坐骑受到女性行为的限制，那么包括插入的坐骑的百分比（在文献中称为“命中率”）实际上是一种强烈依赖于女性行为的衡量标准。

为了测试这个命题，我们检查了性生活的雌性仓鼠或以前曾每周接受6，与男性进行10微小性交互的女性[8]。 然后，我们让每个女性与性天真的雄性仓鼠交配并记录交配行为。 天真的男性与性经验丰富的女性配对的天赋女性（与幼稚女性一起测试的天真男性）的命中率更高（插入率更高）图。 1）。 此外，观察到命中率的相同差异是否在最后一次性经验测试后对女性进行1或6测试，表明稳定的学习反应。

图1    

在最后一次经验测试后的几周内，对性行为的男性进行1，3或6测试雌性仓鼠的性行为。 命中率（坐骑的比例最终导入） ...

另外一项实验暗示多巴胺对女性性经历对男性交配表现的影响[8]。 在收到性经验之前，将多巴胺神经毒素6-羟基多巴胺注射到雌性仓鼠的基底前脑，包括伏隔核。 与这些雌性一起测试的幼稚雄性没有表现出与经验丰富的雌性交配的高命中率（图2）。 多巴胺神经毒素对性相互作用的影响与性经历相关的命中率的增加是特异性的，因为这些病变对没有经验的男性 - 女性配对的行为没有影响。

图2    

在性经验之前将多巴胺神经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA）输注到伏隔核区域消除了雌性仓鼠性经验的影响 ...

3。 性经验对女性有影响

在奖励的情况下，与男性的反复性交互也会对女性产生长期的行为影响。 条件性地点偏好[14]是揭示性行为的强化成分的有用方法。 在该范例中，与男性的重复性交互与多隔室的一个隔室相关联。 在匹配的场合，女性被单独放置在类似但独特的隔间中。 在这些调理试验之前和之后，女性有机会探索该装置（在没有雄性的情况下）以确定雌性在与交配相关的隔室中花费的相对时间量。 如果女性在性行为试验之后在与交配相关的隔室中花费的时间明显多于在调理之前的时间，那么与男性的交配在操作上被定义为增强。

这些研究在雌性大鼠[例如，65,69]和仓鼠中的明显（尽管可能并不令人惊讶）结果[56是性交互是强化的。 这种调节的刺激要求并不明显。 对于大鼠和仓鼠都不是在交配测试期间简单显示脊柱前凸，足以影响条件性位置偏好。 如上所述，雌性大鼠与雄性雄性具有优选的性接触率，其具有与孕激素和生育力相关的神经内分泌后果。 允许雌性大鼠以其优选的间隔进行节奏对于获得条件性位置偏好是必要的，因为雌性不节奏的性交互不会产生调节[25,27,34,67,68]。 这里的时间模式很重要，虽然不一定是对起搏的控制，因为通过在女性的优选间隔中移除和引入男性来调节起搏也将导致位置偏好调节[34].

雌性仓鼠没有交配的时间要求[42虽然他们也表现出有条件的地方偏好交配[56]。 在雌性仓鼠中测试了男性与地方偏好调节的性接触的重要性的一种方法是比较正常性交互与性交互的有效性，其中通过阻塞女性的阴道来阻止男性阴道内插入[39]。 在这里，无论女性在性行为调节试验期间是否接受阴道刺激，地点偏好调节都是明显的。 这个实验结果似乎违反了类似的阴道阻塞在与男性发生性交互时阻止伏隔核多巴胺升高的观察结果[40]。 然而，在微透析研究中，雌性是性天真的。 似乎在性经历中积累了大量的感官特性，例如在地方偏好范式的条件化试验中[39]，在性天真的女性中，通过阴道刺激的限制作用，拓宽了对性奖励有贡献的感官刺激[40].

几乎没有研究调节地方偏好调节与性交互作用的神经递质系统。 在一项研究中，通过在性交互作用之前用纳洛酮治疗雌性大鼠来拮抗阿片类神经传递消除了地方偏好调节[68]。 相反，一些使用多巴胺受体拮抗剂的研究产生了混合的结果。 用多巴胺D2受体拮抗剂预处理雌性仓鼠[57]阻止获得有条件的地方偏好性交往（图。 3）。 大鼠的类似研究没有产生任何影响[30].

图3    

在条件性位置偏好（CPP）装置中与灰色隔室交配的重复配对导致雌性仓鼠在没有交配的情况下在该隔室中花费更多时间 ...

4。 女性性经验后的神经递质和细胞可塑性

对多巴胺信号传导机制的研究有着丰富的传统，因为它们涉及动机行为和药物滥用的组成部分[例如，60]。 借鉴该文献，我们探讨了性经验可能影响中脑边缘通路中多巴胺神经传递的可能性，并且该系统中的可塑性是性经验的行为后果的基础，例如交配效率和奖励的变化。 在中脑边缘多巴胺系统中，有证据表明在女性性交互过程中激活，以及对结构和神经化学可塑性的长期影响。 最初的微透析实验表明，雌性伏隔核中的细胞外多巴胺水平在交配期间升高[55,58]。 对于雌性大鼠，多巴胺释放对与男性的起搏交配相互作用特别敏感[4,33,58对于（至少性生活）雌性仓鼠，多巴胺升高取决于交配期间接受的阴道刺激[40]。 在一项后续实验中，我们采取了略微不同的方法，这次测量在性交幼稚的雌性仓鼠或在微透析试验前有性经验的女性交配期间伏隔核中的细胞外多巴胺[38]。 与性别幼稚女性的多巴胺水平相比，性经验导致细胞外多巴胺的夸大增加，这种增加在与男性的性交互作用中持续存在（图4）。 也许性经验丰富的女性中多巴胺反应的增加反映了丰富的交配相关刺激阵列，雌性仓鼠由于这种经历而变得敏感。

图4    

性经验（Exper）或无经验的雌性（No Exper）仓鼠在伏隔核中植入微透析探针，并将雌性放置在雄性1小时。 取样 ...

有经验的雌性仓鼠中多巴胺释放的升高让人联想到动物反复接触滥用药物的影响[75]。 在该文献中，响应固定剂量的药物的多巴胺水平升高被称为“致敏”[75]。 药物致敏伴随着各种细胞反应，被认为可以增强突触功效和通过中脑边缘通路的信息流[74].

行为经验可以改变神经元可塑性的机制的一个切入点是突触水平。 通过测量纹状体（包括伏隔核）神经元在响应给药或遵循行为经验时的树突变化，已经采取间接方法来解决该问题。 反复给药具有不同药理特性的各种滥用物质会增加中型多刺神经元末端树突分支的树突长度和/或脊柱密度[13,23,44,45,64,76,77,78]。 虽然诱导食欲增加，但行为经验对树突产生相似影响的例子却少得多[79]，男性性行为[24]和女性的性行为[59]将改变伏隔核的中型多刺神经元中的树突形态。

雌性仓鼠的性经历对树突棘密度的影响不同[59]取决于所检查的区域（图。 5）。 在这个实验中，雌性仓鼠被给予我们6周性经验的基本范例或保持性生活[38]。 在7上th 每周，给予所有雌性雌二醇和黄体酮引发方案，并在孕酮注射后约4小时处死。 处理脑以进行高尔基染色并分析240μm切片。 从内侧前额叶皮质中的锥体神经元的末端树突分支，伏隔核（壳和核心组合）的中等多刺神经元或背侧尾状核的中型多刺神经元计数脊柱。 在伏隔核的中型多刺神经元内，树突棘密度（标准化为树突长度的10μm）在性经历中比在性天真的女性中更高。 在前额皮质的V层神经元的顶端树突中发现了相反的情况。 尾状中型多刺神经元的脊柱密度没有组间差异。 我们将脊柱密度的这些差异解释为反映多巴胺能反应神经元兴奋性神经传递的可塑性[37].

图5    

从前额叶皮层，伏隔核中测量神经元的末端树突（右侧图中的高尔基体染色的实例）中的脊柱密度（按10μm标准化）。 ...

如果我们将树突棘中的可塑性作为性经验的远端细胞标记物，我们可以假设由重复的性交互作用引发的一系列细胞事件。 换句话说，重点应放在用滥用药物治疗所说明的两类反应中[36]，即在没有性行为的情况下对性行为的夸大反应和改变的细胞反应。 提出的信令事件描述于 图。 6。 这个提议既不新颖也不激进，因为树突状可塑性来源于类固醇激素等多种刺激[54]，滥用药物[61]，或长期增强[1所有都涉及插图事件。 这是因为这些途径在神经可塑性的各种例子中得到很好的体现，似乎可能的是，随着间隙被填充，对伏隔核的性行为影响也是如此。

图6    

一些信号通路的示意图，可以作为性经验的函数调节细胞可塑性的长期变化。 我们的微阵列分析[7]指出了这些中的几个节点 ...

发现方法，利用基因芯片[7]以及实验方法已经开始验证由于性经验导致的这些途径中的几个点处的改变的活性或蛋白质表达。 转录因子代表一组分子事件，可以影响树突结构导致长期可塑性[5,17,52]。 在雌性叙利亚仓鼠的性经验和交配中检查c-Fos和FosB染色。 在与雄性进行性交互后，伏隔核的c-Fos染色升高，这种反应在性经验丰富的雌性中被放大（图。 7）[9]。 FosB染色不会受到性相互作用的可检测性影响，尽管性感经验的雌性仓鼠的伏核中的染色水平高于幼稚雌性（图。 8）。 在这些女性的伏隔核或背侧纹状体的壳中，c-Fos和FosB都不受性行为或性经验的影响。 在我们的实验中，c-Fos和FosB的变化是平行发生的，无论是在区域上还是作为经验的函数，尽管在其他研究中，这些蛋白质的变化并不总是共价[例如，12]。

图7    

性行为测试（测试）显着增加c-Fos染色（ap <0.05 vs. No Test）在雌性仓鼠伏伏核的核心中，这种效应在有性经历的人中得到了放大 ...
图8    

雌性仓鼠每周接受我们标准的6范例，10最小性行为测试或激素引发，但未经过测试。 在7上th 一周，这些群体被细分，所以一半的动物都是 ...

Fos蛋白可以通过几种信号通路激活，包括MAP激酶[18]。 ERK是该途径中的下游激酶，我们检查了性行为后ERK的调节（图。 9）。 在Western印迹中，ERK 2总水平不受性行为或性经验的影响。 相反，pERK 2在性行为后伏隔核中升高，但仅限于具有先前性经历的女性。

图9    

ERK1 / 2的水平通过蛋白质印迹从雌性仓鼠的伏隔核和尾状核的冲击测量。 来自伏隔核（核心和壳）的组织穿孔（2 mm直径） ...

进入MAP激酶途径可能来自几个来源，包括谷氨酸受体激活[1]，G蛋白偶联受体（如多巴胺受体）[83]，肌醇三磷酸途径[66]，并通过生长因子受体[16]。 通过微阵列分析暗示性经验对这些途径的影响[7]，但尚未真正直接检查。 实际上受性经验调节的一种机制是多巴胺受体与腺苷酸环化酶的偶联[10]。 来自伏隔核的匀浆来自性经验丰富或没有经验的雌性仓鼠。 用多巴胺刺激这些匀浆并测量cAMP积累（图。 10）。 多巴胺在所有治疗组中刺激cAMP积累，对来自性经验的雌性的匀浆具有更大的刺激。 多巴胺的这些作用被确定为D1受体介导的。 虽然性经验后可塑性的一个组成部分是突触前（即性交互过程中多巴胺外流增加），但同样明显的是突触后修饰不仅仅是突触多巴胺水平升高的反映。

图10    

在多巴胺刺激后测量了接受性经验或没有经验的雌性仓鼠伏核的匀浆数据（数据为％无多巴胺） ...

5。 总结和结论

中脑边缘多巴胺功能的一个假设是，该途径对与自然发生的行为相关的条件性特征敏感，从而优化这些行为的功能后果[80]。 从这个框架，我们可以设想一种行为模式，其中女性在交配期间接受的阴道刺激刺激多巴胺神经传递。 虽然最初这种反应是无条件的[55]，有经验的女性学会产生微妙的会阴运动，增加从男性接受阴道刺激的可能性[8]。 反过来，有更多的多巴胺激活，它向前推进以维持行为反应。 因为通过插入男性（在男性射精之前）的插入来接受阴道刺激对于诱导伴随受精的孕前状态（并因此成功怀孕）是必要的[42]，这种行为调节将具有增加交配效率的间接作用，从而导致繁殖成功。 “为什么女性交配？”的问题的答案是接受以前脑多巴胺活性形式带来有益结果的刺激。 性行为的这些“愉快”成分具有意想不到的（从女性的角度来看），虽然是高度适应性的，成功怀孕和后代的诞生。

致谢

我们要感谢为这项研究做出重要贡献的一些人，包括Katherine Bradley博士，Alma Haas博士，Margaret Joppa博士，Jess Kohlert博士，Richard Rowe博士和Val Watts博士。 特别感谢Paul Mermelstein的建议和对我们工作的持续兴趣。 本评论基于2006类固醇激素和脑功能研讨会，Breckenridge，Co。，我们感谢美国国家科学基金会（IBN-9412543和IBN-9723876）和美国国立卫生研究院（DA13680）的研讨会。支持这项研究。

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