应激诱导的运动对苯丙胺在成人中的敏感性，但在青春期大鼠中没有，与伏隔核中DeltaFosB的表达增加相关（2016）

抽象

虽然临床和临床前的证据表明青春期是成瘾发展的风险期，但潜在的神经机制在很大程度上是未知的。 青春期的压力对吸毒成瘾有很大的影响。 然而，关于压力，青春期和成瘾之间相互作用的机制知之甚少。 研究指出ΔFosB是这种现象的可能目标。 在本研究中，青少年和成年大鼠（出生后分别为28和60）在2天被限制为7 h每天一次。 在最后一次暴露于压力后三天，用盐水或苯丙胺（1.0 mg / kg ip）攻击动物并记录苯丙胺诱导的运动。 在行为测试后立即将大鼠断头并解剖伏隔核以测量ΔFosB蛋白水平。 我们发现，在成年和青少年大鼠中，反复的束缚应激增加了苯丙胺诱导的运动。 此外，在成年大鼠中，应激诱导的运动致敏与伏隔核中ΔFosB的表达增加有关。 我们的数据表明ΔFosB可能参与与成人大鼠中苯丙胺的应激诱导交叉致敏相关的一些神经元可塑性变化。

关键词： 苯丙胺，行为致敏，压力，ΔFosB，青春期

介绍

药物滥用通常始于青春期，这是一个个体发育阶段，其中个体表现出一些冒险行为，可能导致与负面结果相关的不安全决定，如物质使用（Cavazos-Rehg等， ）。 在大鼠中，青春期被定义为从出生后一天（P）28到P42（Spear和Brake， ）。 在此期间，大鼠表现出青春期典型的神经行为特征（Teicher等， ; 拉维奥拉等人， ; 矛， ).

一些临床研究表明，青春期是吸毒成瘾发展的一个更为脆弱的时期（Spear， ,; Izenwasser和法语， ）。 青少年和成人之间的药物管理的不同结果可能解释了这种更容易上瘾的可能性（Collins和Izenwasser， ）。 例如，与成人相比，青少年中苯丙胺和可卡因的运动刺激特性较低（Laviola等， ; Tirelli等人， ）。 此外，相对于成年人的青少年表现出更多的可卡因摄入量，更快地获得可卡因自我管理并自我服用更高剂量的安非他明（Shahbazi等， ; Wong等人， ）。 尽管有证据表明青春期是成瘾发展的风险期，但神经机制并不为人所知。

研究表明，青春期是一个敏感期，可能会加剧压力引起的身体和行为障碍的发展倾向（Bremne和Vermetten， ; 海姆和内梅罗夫， ; Cymerblit-Sabba等人， ）。 对动物模型的研究表明，青少年特别容易受到压力的负面影响。 例如，青少年啮齿动物对压力引起的体重减轻，食物摄入减少和类似焦虑的行为比成年人更敏感（Stone和Quartermain， ; Doremus-Fitzwater等人， ; Cruz等人， ）。 Cymerblit-Sabba等。 （）显示P28-54的青春期大鼠表现出比大鼠在其他生命阶段受到压力时更容易受压力。

众所周知，青春期的压力性生活事件是发展吸毒成瘾的重要因素（Laviola等， ; Tirelli等人， ; Cruz等人， ）。 在大鼠中，反复发作的应激可以增加运动活动以应对急性药物（Covington和Miczek， ; 马林和普拉塔， ; Cruz等人， ）; 这种现象被称为行为交叉敏化（Covington和Miczek， ; Miczek等人， ; Yap和Miczek， 并且被认为反映了与药物成瘾发展相关的中脑皮层系统中的神经元适应（Robinson等， ; 罗宾逊和贝里奇， ; Vanderschuren和Pierce， ）。 在成年大鼠中，已经确定成人的压力经历会导致对滥用药物的行为敏感（Miczek等， ; Yap等人， 并且由于中脑皮质素多巴胺途径中的神经适应，可卡因的增强的运动兴奋作用可持续数周（Vanderschuren和Kalivas， ; Hope等人， ).

急性或反复应激诱导的交叉敏化与中脑皮质系统的可塑性有关（Miczek等， ; Yap和Miczek， ; Yap等人， ）。 大脑中的分子和细胞可塑性需要改变基因表达（Nestler等， ）。 基因表达受一系列称为转录因子的DNA结合蛋白的控制（Chen et al。， , , ）。 在这种调节中涉及几种转录因子，例如ΔFosB，它是一种剪接变体 FOSB 基因，通常是稳定的蛋白质，长期暴露于药物和压力下积累（McClung等， ）。 ΔFosB似乎是与成瘾行为有关的神经系统长期改变的特别重要的药物（Damez-Werno等， ; Pitchers等人， ）。 实际上，已经证明Δ-FosB介导了成瘾行为的大脑长期适应性（McClung等， ）。 结果发现，Δ-FosB可能是慢性可卡因给药后脊柱密度和树突状树枝状细胞增加的原因（Kolb等， ; 李等人， ），此外，Δ-FosB似乎是导致精神兴奋剂致敏反应的机制之一（McClung和Nestler， ).

青少年啮齿动物表现出中脑边缘功能的特殊性以及对精神兴奋药敏感的特征（Laviola等， ; Tirelli等人， ）。 例如，在青春期大鼠的中脑边缘系统中报道了多巴胺受体的过度表达和突触中更多的多巴胺储存（Tirelli等， ）。 中脑边缘系统的致敏性潜在变化可能导致不同程度的药物成瘾易感性。 虽然已经在成年动物中表征了与应激和药物之间的交叉敏化相关的分子机制，但是青春期应激暴露对药物的挑战性影响的后果尚不清楚。

对于这个建议，我们评估了在反复束缚应激和苯丙胺之间的运动交叉致敏之后成年和青少年大鼠伏隔的ΔFosB水平。

材料和方法

主题

雄性Wistar大鼠在出生后第一天（P）21从圣保罗州立大学动物饲养设施获得UNESP。 将3-4组动物饲养在保持在32±40℃的房间中的塑料笼16（宽度）×23（长度）×2（高度）cm中。 将大鼠保持在12：12 h光/暗循环中（在07：00上点亮）并且允许自由获取食物和水。 每只动物仅用于一个实验程序。 所有实验均在8：00 am和5：00 pm之间的轻相期间进行。每个实验组由9-10大鼠组​​成。

该实验方案被伦理委员会批准用于药物科学学院的人类或动物科目-UNESP（CEP-12 / 2008），并且实验根据巴西动物学院实验的伦理原则进行 - （ COBEA），基于NIH实验动物护理和使用指南。

药物

d，L将苯丙胺（Sigma，St.Louis，MO，USA）溶于盐水（0.9％NaCl）中。

重复压力程序

将动物分为两组：（1）无应激; 或（2）重复克制压力。 将重复约束应力组中的动物限制在塑料圆柱体中[成年大鼠的20.0 cm（长度）×5.5 cm（内径）; 青少年大鼠的17.0 cm（长度）×4.5 cm（内径）]从2开始每天7 h为10天：00 am

对于青少年或P28成年大鼠，P60开始暴露于压力。 对照（非应激）组由相同年龄的动物组成，除了清洁笼子外不受干扰。

应激诱导的安非他明交叉敏化

行为测试在市售（Columbus Instruments，Columbus，OH，USA）活动监测室中进行，其由树脂玻璃笼44（宽度）×44（长度）×16（高度）组成。 这些腔室包括10对光电管束，用于测量水平运动活动。 两个光束的连续中断被记录为一个移动单元。

在最后一次暴露于压力后三天，将青少年或成年大鼠从动物设施运送到实验室，在那里将它们单独放置在活动监测室中并留下20分钟以适应习惯。 在此期间后，来自对照组或应激组的大鼠接受腹膜内注射苯丙胺（1.0 mg / kg）或生理盐水（NaCl 0.9％）的ip攻击，并返回活动监测室以进行另一次40分钟（N =每组9-10只动物）。 在注射后的这些40分钟期间记录运动活动。

分别在P37和P69上测试青春期和成年大鼠。

收集大脑

在行为分析之后，立即将动物转移到相邻的房间，断头并快速取出它们的脑（约60-90）并在干冰上在异戊烷中冷冻。 按照该程序，将脑保存在-80℃直至解除伏隔核。

ΔFosB表达的Western印迹分析

将冷冻的脑在冠状平面中以50μm连续切片，直到低温恒温器（Leica CM 1850，Nussloch，Germany）中感兴趣的脑区保持在-20℃。 组织穿孔（成人的钝14规针和青少年的16规）从伏隔核获得（图 （图2A）2A）使用坐标：大约从+ 2，1 mm到+ 1，相对于前囟的伏隔的1 mm（Paxinos和Watson， ）。 将组织在1％十二烷基硫酸钠（SDS）中超声处理。 使用Lowry（Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA，USA）的方法测定样品的蛋白质浓度。 通过用1％SDS稀释来均衡样品蛋白质浓度。 然后将30μg蛋白质样品在3 V下进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳200 h。将蛋白质电泳转移到聚偏二氟乙烯（PVDF）膜上，用于免疫印迹Hybond LFP转移膜（GE Healthcare，Little Chanford，BU，UK）。在0.3 A为3.5 h。 然后在室温下用5％脱脂奶粉和0.1％Tween 20在Tris缓冲液（T-TBS，pH 7.5）中封闭PVDF膜用于1 h，然后在4℃下在新鲜封闭缓冲液中孵育过夜（2％脱脂干燥）牛奶和含有一抗的Tris缓冲液[T-TBS，pH 0.1]中的20％Tween 7.5）。 使用针对FosB的抗体（1：1000; Cat＃sc-48 Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA，USA）评估ΔFosB水平。 在与第一抗体温育后，洗涤印迹并用用Cy1荧光团标记的抗兔第二抗体（抗兔/ 5：1; GE Healthcare，Little Chanford，BU，UK）孵育3000 h。 使用荧光扫描仪TyphoonTrio评估荧光® （GE Healthcare，Little Chanford，BU，UK），使用合适的软件（Image QuantTM TL）。 非应激盐水组的平均值被认为是100％，来自其他组的数据表示为该对照组的百分比。

图1  

成人和青少年大鼠的应激和苯丙胺之间的交叉敏化。 *p 与CONTROL-SALINE和STRESS-SALINE相比<0.05； #p 与对照组相比，<0.05。
图2  

（A） 大鼠脑的示意图，改编自Paxinos和Watson的立体定位图谱（），显示伏隔核（Nac）中的拳击位置。 （B） 代表性的对照生理印迹条带对照盐水（CONT-SAL），应激盐水 ...

用于检测FosB的抗体也与ΔFosB结合。 然而，我们在苯丙胺攻击后收集了大脑40 min。 这段时间不足以获得显着的FosB蛋白翻译。 考虑到FosB（42 kDa）比其同种型ΔFosB（35~37 kDa）重的事实（Kovács， ; Nestler等人， ）。 我们仅测量了分子量为37 kDa的蛋白质。

通过剥离印迹并用单克隆β-肌动蛋白抗体（上样对照）（1：500; Sigma-Aldrich）重新探测它们，然后与各自的二抗（Cy5-抗兔/ 1）一起孵育来确认相等的蛋白质负载量。 ：3000）和如上所述的可视化。 将ΔFosB蛋白条带的强度除以该样品的内部加载对照（β-肌动蛋白）的强度。 然后使用ΔFosB与加载对照的比率来比较不同样品中的ΔFosB丰度（图2） （Figure2B2B).

统计分析

所有数据均表示为平均值±SEM。 对行为和分子数据进行Levene检验方差同质性。 Levene没有显示行为或分子数据的统计学显着差异，表明方差的同质性。 因此，使用2×2 ANOVA [应激（重复约束或非应激）×药物治疗（AMPH或SAL）]分析盐水或苯丙胺注射后的运动活性，ΔFosB水平。 当重要的（p <0.05）观察到主要作用，使用Newman-Keuls检验 事后 比较。

成果

应激诱导的安非他明交叉敏化

在这个实验中，我们评估了暴露于重复应激是否会增加对苯丙胺攻击注射的运动反应。

我们发现在成年大鼠中，安非他明诱导的运动的差异被认为是两种压力（F(1,29) = 7.77; p <0.01）和治疗（F(1,29) = 57.28; p <0.001）因素。 还检测到因素之间的相互作用（F(1,29) = 4.08; p <0.05； 数字 Figure1）.1）。 进一步分析（Newman-Keuls测试）显示，与对照和注射盐水的对照动物相比，苯丙胺给药增加了对照和应激动物的运动活性。 此外，与安非他明对照组相比，反复暴露于束缚应激的大鼠显示出显着更高的苯丙胺诱导的运动活性（p <0.05，图 Figure11).

在青春期大鼠中，我们发现两种压力之间的差异（F(1,25) = 11.58; p <0.01）和治疗（F(1,25) = 16.34; p <0.001）因素。 但是，未检测到因素之间的相互作用（F(1,25) = 3.67; p = 0.067; 数字 Figure1）.1）。 关于治疗因子的进一步分析（Newman-Keuls检验）显示，与注射盐水的动物相比，苯丙胺增加了受胁迫但不受对照的动物的运动活动。 此外，与安非他明对照组相比，反复暴露于束缚应激的大鼠显示出显着更高的苯丙胺诱导的运动活动。 (p <0.01，图 Figure11).

Western Blotting分析ΔFosB表达

我们进行了这项实验，以评估重复束缚应激和苯丙胺攻击诱导的行为交叉敏化是否与不同发育期大鼠伏隔核ΔFosB表达的改变有关。

在成年大鼠中，我们观察到应激因子的显着差异（F(1,18) = 6.46; p <0.05）以及压力与治疗因素之间的相互作用（F(1,18) = 5.26; p <0.05）。 进一步的分析（Newman-Keuls检验）显示，与所有其他组相比，苯丙胺在受压动物中增加了ΔFosB水平（p <0.05，图 Figure2C2C).

对于青春期大鼠，我们的结果没有显示出各组之间的任何差异（图 （Figure2C2C).

讨论

我们评估了在用苯丙胺进行慢性应激诱导的运动交叉致敏后成年和青少年大鼠伏隔的ΔFosB水平。 实验亮点是： （a）成人和青少年大鼠表现出苯丙胺攻击后的运动活动增加，这是由于暴露于反复的压力引起的; （b）重复应激促进仅在成年大鼠伏隔核上ΔFosB水平的增加。

我们的数据显示成人和青少年大鼠的应激诱导的对苯丙胺的交叉敏化。 这些发现与其他研究结果一致，这些研究表明，重复的压力经历会导致成年人对精神兴奋剂的交叉敏感（Díaz-Otañez等， ; Kelz等人， ; 科尔比等人， ; Miczek等人， ; Yap和Miczek， ）和青少年啮齿动物（Laviola等， ）。 实际上，我们已经证明，与其各自的生理盐水对照相比，在最后一次应激期后，在一次攻击剂量的苯丙胺3天后，反复暴露于慢性束缚的青少年和成年大鼠的运动活性显着增加（Cruz等， ）。 尽管许多研究表明，在受精神兴奋剂攻击的受压成年和青少年大鼠中存在交叉敏化，但潜在的机制尚不为人所知。

我们观察到应激诱导的安非他明致敏与成人伏隔核中ΔFosB水平的增加有关，但在青春期大鼠则没有。 我们的发现扩展了文献中的先前数据，显示在成年大鼠暴露于反复应激后，ΔFosB在精神兴奋剂中的表达增强（Perrotti等， ）。 我们的结果可能表明增加的ΔFosB水平可以增强成年大鼠对苯丙胺的敏感性。 实际上，已证实伏隔核内ΔFosB的过度表达增加了对可卡因奖赏效应的敏感性（Perrotti等， ; Vialou等人， ）。 但是，我们的发现只暗示了关联。 必须进行功能研究以评估ΔFosB在应激诱导的对苯丙胺的运动交叉敏化中的原因。

有证据表明，ΔFosB是一种重要的转录因子，可以影响成瘾过程，可以介导对药物或应激暴露的敏感反应。 （内斯特勒， ）。 研究表明，响应于长期服用精神兴奋剂或不同形式的压力，伏隔核内ΔFosB的长期诱导（Hope等， ; Nestler等人， ; Perrotti等人， ; 内斯特勒， ). ΔFosB在强制性药物使用发展中的重要性可能是由于其能够增加参与激活奖励和激励系统的蛋白质的表达（综述参见McClung等人， ）。 例如，ΔFosB似乎增加了伏隔核中谷氨酸能受体的表达，这与增加精神兴奋剂的奖赏效果有关（Vialou等， ; Ohnishi等人， ).

我们的青少年数据证实了一些研究，这些研究表明束缚应激或安非他明给药引起苯丙胺的行为致敏而不影响伏隔核中ΔFosB的表达（Conversi等， ）。 以同样的方式，Conversi等人。 （）观察到尽管苯丙胺在C57BL / 6J和DBA / 2J小鼠中诱导了运动致敏，但是在C57BL / 6J的伏隔核中ΔFosB增加，而在DBA / 2J致敏小鼠中没有。 总之，这些研究表明伏隔核中ΔFosB的积累对于运动致敏的表达不是必需的。 因此，如在一些研究中发现的，该蛋白质表达的增加可能仅仅是相关性观察。

在青少年啮齿动物中观察到的突触中较低的多巴胺水平和降低的多巴胺能基调可能证明在青少年大鼠长期应激暴露后伏隔核中ΔFosB的改变，因为多巴胺能受体的激活已被证明是必不可少的。反复精神刺激给药后伏隔核中ΔFosB的累积增加 （Laviola等， ; Tirelli等人， ).

总之，在成年和青少年大鼠中，反复的束缚应激增加了苯丙胺诱导的运动。 此外，应激和安非他明似乎以年龄依赖性方式改变ΔFosB的转录。

作者贡献

实验由PECO，PCB，RML，FCC和CSP规划，由PECO，PCB，RML，FCC，MTM完成，手稿由FCC，PECO，PCB，RML和CSP编写。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

作者感谢Elisabete ZP Lepera，Francisco Rocateli和Rosana FP Silva提供的出色技术支持。 这项工作得到了圣保罗教育基金会（FAPESP-2007 / 08087-7）的支持。

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