操作性学习期间皮质纹状体神经可塑性的临床相关性(2013)

Neurosci Biobehav Rev.作者手稿; 可在PMC 2014 Nov 1中找到。

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抽象

多巴胺和谷氨酸在神经可塑性,学习和记忆以及成瘾中起着至关重要的作用。 当代理论认为,这两种广泛分布的神经递质系统在激励和联想信息处理中发挥着综合作用。 这些系统的组合信号传导,特别是通过多巴胺(DA)D1和谷氨酸(Glu)N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),引发关键的细胞内信号级联,导致染色质结构,基因表达,突触可塑性的变化,最终的行为。 成瘾药物还会在分子和基因组水平诱导长期神经适应,导致结构改变,改变基本连接。 事实上,有关滥用药物参与D1-和NMDA介导的神经元级联与正常奖励学习共享的证据提供了当代关于成瘾神经生物学的研究中最重要的见解之一。 这种药物诱导的神经适应可能导致异常的信息处理和行为,导致决策失败,失去控制和成瘾的特征。 这些特征对于许多其他神经精神病症也是常见的。 行为问题被解释为与操作性学习和行为相关的困难,为其治疗提出了迫切的挑战和独特的机会,需要进一步研究。 本综述重点介绍了Ann E. Kelley及其同事的综合工作,不仅证明了NMDAR,D1受体(D1R)及其相关信号级联的关键作用,而且还证明了整个操作过程中其他Glu受体和蛋白质合成的关键作用。皮质 - 纹状体 - 边缘网络。 最近的工作扩展了食欲学习对表观遗传过程的影响。 更好地理解这些过程可能有助于发现治疗方法以参与神经可塑性相关过程并促进功能行为适应。

操作性学习是行为适应的最基本形式之一(Rescorla,1994)。 通过与环境的交换,动物能够了解其行为的后果,从而通过新行为改变当前环境,以产生更有利的条件(Skinner,1953)。 由此产生的行为变化是戏剧性的,持久的。 一些学者认为,操作性学习是“知识”的基础(Schnaitter,1987),可能是“创造力”的基础(Pryor等,1969),是决策的基础,并导致药物成瘾的难以处理的性质。 随着生物体的行为被反应 - 结果意外事件改变,生理机制被激活,确保这些改变几乎永久化; 他们被“盖章”,正如桑代克所假设的那样(桑迪克,1911)。 甚至斯金纳也暗示,反应 - 结果的偶然性改变了我们:“男人对世界采取行动,改变它,并且正在改变世界 反过来他们行动的后果。“(Skinner,1957,P。 1)。

鉴于在我们的心理生活中普遍存在操作者行为关系,与其他基本学习过程(例如空间学习)相比,操作者学习的神经生物学(即操作者反应的初始获取)很少受到关注水迷宫)或巴甫洛夫式恐惧调理。 然而,人们认为操作性关系几乎在我们生活的每时每刻都在起作用,并且在许多重要的神经精神疾病中起作用:药物滥用,自闭症和其他严重的问题行为。 在这篇评论中,我们重点介绍了安·凯利(Ann Kelley)研究生涯的最后二十年,当时她对操作学习的神经生物学有了更深入的了解,并希望在分布式网络中实例化的操作学习的分子,细胞和基因组组成将告知更好的治疗选择。

昂贵的行为健康问题和操作行为

药物滥用是美国乃至全世界最具破坏性,顽固性和代价高昂的行为健康问题之一。 仅在这个国家滥用毒品每年就会造成与健康有关的问题,事故,失去工作和保险费的约10亿美元(政策,2001)。 据估计,每年540,000人死于与药物有关的疾病。 这些估计不包括父母支付的非货币或间接心理社会成本1,配偶,兄弟姐妹,朋友和我们的社区。 这个国家的每个公民都很可能以某种方式受到药物滥用和成瘾的不利影响(例如,作为犯罪行为的受害者,车祸或通过家庭成员的行为)。 人们越来越多地从认知和行为的根本变化来看待药物成瘾,重点是将成瘾的强迫性与决策和情感编码网络中的病理变化联系起来(Everitt等,2001)。 因此,更好地理解操作性学习系统可以增强我们对成瘾神经原因的理解。

据疾病控制中心(CDC)称,1儿童中的88被确定患有自闭症(控制,2012)。 自闭症谱系障碍(ASD)影响来自所有种族背景和社会经济水平的个人。 ASD可能会严重破坏人体,并可能需要终身护理,而社区却要为此付出巨大的代价(每人> 3,000,000美元)(Ganz,2007)。 最近,应用行为分析(ABA)和某些衍生物(例如,丹佛开始模型)强调动态和灵活的学术,社交和交际行为,已经证明早期强化治疗可以获得令人难以置信的收益(Sallows和Graupner,2005, Dawson等,2010, Warren等人,2011)。 这些模型非常成功,许多被诊断患有ASD的儿童后来被称为“与他们的同龄人无法区分”。 有人估计40-50%被诊断患有自闭症的儿童完全可以治愈(McEachin等,1993)。 此外,ABA治疗在治疗孤独症方面取得的巨大成功使人们普遍认为它是自闭症治疗的同义词(Dillenburger和Keenan,2009),对于从业者的不满,仅举几例,组织行为管理(OBM),临床行为分析和动物培训; 使用行为分析应用于情境的专业 并非 涉及自闭症。 有趣的是,大多数ABA原则都是基于当代操作理论和行为的实验分析:评估可能的建立操作,识别不当行为的后果功能,强化良好行为,惩罚不需要的行为,以及评估这些关系。更大的社会经济背景(例如,行为经济学)。 在他们关于ABA的开创性文章中,Baer,Wolf和Risley(1968)在操作理论与ABA的“概念系统”维度之间建立了明确的关系,尽管对该论文的全面评论超出了本期评论的范围。 因此,由于ASD的病因在很大程度上被视为神经遗传,并且鉴于操作行为在ASD学习和治疗中的突出作用,对操作行为的神经生物学的更多理解可能有助于我们考虑自闭症。

“严重的问题行为”一词涵盖了从学校欺凌到极端自伤的各种问题。 典型的儿童可以表现出严重的问题行为,但在发育和/或智力残疾的儿童中更为普遍。 严重的问题行为由于其强度和看似不可预测性而给个人带来了实质性的社会和教育障碍。 治疗可能涉及停学,放置在特殊环境中,参与刑事司法系统,监禁或收容。 而不是将这些模式视为“适应不良”或“不恰当”,心理学家和教育工作者现在将许多这些问题行为视为功能性的。 换句话说,当被视为操作行为时,可以确定,评估和改变促进这些严重行为问题的增强突发事件。 然而,由于这些问题的危险性和可能的​​神经生理学问题的侵入,许多人陷入困难或难以维持的生活条件或缺乏治疗的情况。 通过遗传 - 环境相互作用的组合出现这些严重问题的可能性现在才被认真考虑。 更好地理解操作性行为的神经生物学将改善治疗方案。

神经可塑性在长期行为改变中的作用机制

现在人们普遍接受的是,通过操作性突发事件进行的长期行为修改是大脑发生重大变化的结果:突触连接的加强,神经系统的重新配置,新蛋白质的合成,基因表达的上调以及表观遗传修饰。 长期增强(LTP)已成为最常被查询的可塑性相关系统之一,数据强烈暗示NMDAR激活是一个关键的起始事件。 也就是说,突触刺激的高频模式激活NMDAR,导致Ca的流入2+反过来,激活多种信号传导机制,其中几种会聚于ERK(细胞外受体信号传导激酶)。 ERK被认为可调节各种转录因子,协调长期记忆的形成和稳定(Levenson等,2004)。 存在确认NMDAR-Ca的作用的实质数据2+-ERK级联在长期的行为改变和恐惧条件和Morris水迷宫学习中的记忆形成(Atkins等人,1998, Blum等,1999, Schafe等人,2000); 尽管在无脊椎动物模型中,最近的报告也暗示了食物奖励条件下的这种级联(Ribeiro等,2005)。 因此,通过ERK途径的转录调节,NMDAR诱导的神经可塑性提供了操作性条件反射的神经表示和用于研究长期行为改变的优雅模型。

在这个模型的直接扩展中,Kelley及其同事(Kelley等,1997)首先探讨了NMDAR激活在伏核中的操作性学习中的作用,这是一个假设在感觉,奖励和运动信息的复杂整合中起主要作用的部位。 在适应标准操作性调节室和杂志训练后,注射NMDAR拮抗剂(+/-) - 2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP-5)直接进入食物限制的伏隔核(NAc)紧接在前四个15分钟长,操作性调节期之前的大鼠。 现在将杠杆插入腔室中,用蔗糖颗粒加固压力机2。 在第一次4训练期间,与载体治疗的大鼠相比,用AP-5治疗的大鼠很少进行杠杆按压。 所有大鼠在接下来的5疗程中都未接受治疗,两组都迅速达到渐进的杠杆按压水平。 重要的是,在5之前将AP-10显微注射到NAc中th 会话没有任何明显的影响。 单独的实验发现AP-5对相同治疗(例如,手术,剥夺等)大鼠中的自发,无条件进食和运动行为没有影响。 因此,与盐水输注相比,NAC中的AP-5输注/ NMDAR阻断损害了初始操作性学习,但对随后的表现没有影响,NMDAR阻断也不影响蔗糖或自发运动行为的动机。 因此,这些数据似乎与NMDAR激活对于通过其在神经可塑性中的作用进行学习至关重要的普遍共识一致。

这些研究是在Ann Kelley的实验室中进行的,首次证明了NMDA受体在皮质-边缘-纹状体网络的关键节点内的操作学习中的作用。 Hernandez等(Hernandez等,2005)直接复制这种效应,并且,值得注意的是,证明了NMDAR激活在操作学习中对于会话后AP-5输注的时间限制的上下文角色对学习没有影响。 换句话说,暴露于腔室期间的NMDAR激活和操作突发事件是学习发生所必需的,但在会话之后不是必需的。 这一发现与会后药物对其他行为准备的影响形成对比,例如恐惧条件反射(Castellano等,1993)。 凯利等人。 (Kelley等,1997)还表明AP-5输注到伏隔核壳(NAS)对操作性学习的影响非常小,这表明操作性条件反射需要在离散网络中进行塑性变化,而不是NMDAR的普遍存在的神经作用。 通过帮助神经生物学家识别对于执行行为至关重要的离散核,同时识别所述行为的特定受体介导,对该网络的更精确表征可以有益于涉及学习或可塑性相关缺陷的无数神经精神病症。

为了扩展这些结果,Baldwin等人。 (2000)发现基底外侧杏仁核(BLA)和内侧前额叶皮质(mPFC)中的AP-5输注也损害了操作性学习,但AP-5在背侧(dSUB)或腹侧注入时对操作性学习没有影响( vSUB)下颌骨。 此外,这些效果再次限于初始调理阶段,因为NMDAR阻断对随后的操作性能,自发性运动行为或自发性喂养没有影响。 麦基等人。 (McKee等人,2010)将NMDAR激活在操作性学习中的作用扩展到背侧内侧纹状体(DMS)和前扣带皮层(ACC),但未发现操作性学习中眶额叶皮层(OFC)的作用。 对照研究未发现动机或运动缺陷的证据。 Andrzejewski等。 (Andrzejewski等人,2004)还探讨了NMDARs在杏仁核(CeA)和2其他纹状体亚核的中央核中的作用。 虽然在AP-5输注到CeA和后外侧纹状体(PLS)后观察到学习缺陷,但在背外侧纹状体(DLS)中没有观察到,在CeA中AP-5输注对自发运动和进食行为也有显着影响。和PLS。 这些结果表明,操作性学习依赖于分布式网络中的NMDAR激活,每个都可能提供独特的感觉,动机,运动和学习处理。 当然,未来的研究需要评估“操作”网络的限制。

总之,这些初步研究表明,NAC,BLA,mPFC,DMS和ACC是控制操作性学习的皮质 - 边缘纹状体网络中的关键区域,这是后期表现所不需要的。 虽然进一步的工作可能会澄清这个网络以及每个地区可能更具体的角色,但这样的网络似乎是成瘾或适应不良行为学习的基础,这些行为一旦确立就可能受到更严格的监管。

多巴胺参与奖励处理和可塑性

基于强化的处理也在很大程度上取决于中脑皮质激素DA系统,包括腹侧被盖区域(VTA)中的DA神经元及其对伏隔核(NAc),杏仁核,前额叶皮层(PFC)和其他前脑区域的投射,但确切性质DA在奖励处理中的作用仍然是争论的来源。 一个早期的理论认为DA介导了奖赏的乐趣,因为许多天然和药物奖励激活了中脑皮质系统,它们的封锁削弱了大多数强化物的行为效果(Wise和Bozarth,1985)。 第二个假设认为,中脑皮质激素DA神经元可以学习和预测奖励分娩,因为它们会激发对食欲条件的刺激,而不是无条件的刺激(或者对于奖励本身)(舒尔茨,1998, 2002)。 第三个非常有影响力的假设断言,中脑皮质激素DA系统编码归因于刺激和奖励的神经表征的激励属性。 事实上,DA不会调解甜蜜奖励的享乐影响,但是对于针对相同奖励的行为需要(Berridge和Robinson,1998)。 第四,一些人认为中脑皮质激素DA系统能够影响与力量相关的功能,这些功能会影响强化行为,因为在“简单”的时间表(例如FR-5)上加强DA消耗对操作性响应几乎没有影响,但是对更加努力的时间表产生了巨大的影响(Salamone等,1994, Salamone等,2001)。 尽管如此,尽管DA在操作员行为中的作用是明确的,但其作用的确切性质和细节可能仍取决于所用准备和实验者的理论取向。

我们通过上述许多相同结构中的D1R活动测试了DA对操作性学习的作用。 鲍德温等人。 (Baldwin等,2002b)显示PFC中的D1R阻断损害了操作性学习,但对性能没有影响。 BLA和CeA中的D1R封锁也损害了操作性学习(Andrzejewski等人,2005),以剂量依赖的方式。 然而,D1R在其他结构中的作用很难与其他D1R介导的药物作用分离。 例如,Hernandez等(Hernandez等,2005)在NAc中的会前D1R封锁后,对操作行为表现出深远的影响; 然而,鼻子戳到食物托盘(通常被认为是巴甫洛夫的食欲条件反应)也大大减少了。 Andrzejewski等(Andrzejewski等人,2006)发现D1R封锁vSUB,但不是dSUB,操作性学习受损,但再次发现了动机缺陷。 尽管DA D1R激活对于指导与操作性学习相关的可塑性似乎是至关重要的,但确切的作用仍然有些难以捉摸。 然而,新出现的证据使我们假设NMDAR和D1R在操作性学习中起着关键的互动作用。

NMDAR和DA D1R激活的细胞内会聚:重合检测器

根据这一证据,我们开始推测NMDAR与DA D1Rs一起,特别是对输入信号的同时检测,在塑造突触配置以及可能是主要的神经集合中起着关键作用,这些都是操作学习的基础(Jay等人,2004)。 NDMAR和DA D1R以动态方式交互。 例如,纹状体切片中的NMDA依赖性LTP被D1阻断但不阻断D2拮抗剂(Weiss等,2000). 体内 NMDA-D1在可塑性相关现象中相互作用的证据表明LTP发生在多个电路和结构中。 例如,海马 - 前额叶皮层突触中的LTP依赖于NMDA和D1受体的共激活,以及涉及PKA的细胞内级联(Jay等人,2004)。 在纹状体和前额皮质中,D1活化增强了NMDA受体介导的反应(Cepeda等,1993, Seamans等,2001, Wang和O'Donnell,2001年)。 伏隔核神经元的海马诱发尖峰活动的增强需要D1和NMDA受体的协同作用,而观察到杏仁核 - 伏隔核途径的类似协同作用(Floresco等,2001b, a)。 分子研究补充了这些发现,显示了D1介导的CREB磷酸化(cAMP反应元件结合蛋白)的NMDA受体依赖性(Das等人,1997, Carlzon和Konradi,2004),转录因子被认为是一种进化上保守的记忆过程调节剂和受成瘾药物影响的细胞通路中的关键蛋白质(Silva等,1998, Nestler,2001)。 当皮质纹状体兴奋和多巴胺能激活在时间上协调时,证明突触强度的长期增强的强烈支持(Wickens等人,1996)。 其他数据表明,通过NMDA和D1激活,谷氨酸和多巴胺信号会聚,诱导海马和纹状体中的ERK活化,从而重新配置学习和吸毒所涉及的网络(Valjent等人,2005, Kaphzan等,2006)。 因此,考虑到学习所需的要求,有趣的是推测多巴胺能和谷氨酸能信号的协调到达及其神经分子后果作为重合检测器,其启动转录变化,导致持久的突触改变。 值得注意的是,这些非常级联是建议在成瘾过程中进行修改的(Hyman和Malenka,2001).

在对这一假设的直接检验中,Baldwin等人。 (Baldwin等,2002b)发现剂量为AP-5和R(+) - 7-氯-8-羟基-3-甲基-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(SCH-23390)(D1R拮抗剂)in对操作性学习没有明显影响的PFC。 然而,当结合并输注到幼稚大鼠的PFC时,操作性学习显着受损,表明两种受体之间的强协同作用。 也就是说,通过少量NMDAR或D1R阻断可以实现与操作行为相关的可塑性,但不是两者都可以。 虽然我们已经看到一些剂量依赖效应,但我们想知道操作性学习是否是“全有或全无”现象,如概念学习(Osler和Trautman,1961)。 根据我们的经验,我们的老鼠首先在房间里探索,嗅鼻子,嗅闻,梳理,饲养等等,而只是偶尔用杠杆按压。 经过几次训练后,对照组大鼠“得到它”并且更频繁地进行杠杆按压,并进行训练,探索,嗅探,修饰等等(例如,没有编程后果的反应),就像Staddon一样和西梅尔哈格在他们关于迷信行为的开创性实验中证明了这一点Staddon和Simmelhag,1971)。 因此,初始操作学习可以参与“临界点”或类似阈值的过程,与更渐进和平滑变化的过程相反。 图1 图2显示了两只靶向NAc的套管大鼠的累积反应。 一个在前五个会话之前注入了车辆,而第二个注入了AP-5。 功能的相似性是惊人的,似乎符合我们的观念:响应,过渡,相对快速,高速,稳定的响应速度有一个非常缓慢和缓慢的增长。 注意AP-5处理的大鼠在这种转变中被延迟,这表明NMDAR阻断延迟了这个“临界点”。

图1 

累积杠杆按压会话。 两个代表性大鼠的行为,一个载体处理的大鼠和一个AP-5处理的,在第一次5,15分钟长期之前输注到伏隔核(NAc)之后。 输液后停止了 ...

虽然这些行为数据和其他观察结果可能会对这一“引爆点”假设提出令人信服的论据,但如果神经生物学也遵循这一假设,那将是非常重要的,因为这意味着操作性学习的“关键时期”并建议干预的目标。一种依赖时间的方式。 至少,似乎操作性学习在时间,环境和神经生理学关系方面是高度语境化的。

操作性学习的细胞内信号模型

如前所述,学习的细胞内分子成分(通常,不一定是操作性学习)已经引起了很大的兴趣。 关于LTP的这些发现彻底告知了我们关于NMDAR活化作用的研究结果。 然而,现在已充分阐明了负责LTP的细胞内信号传导级联反应。 它们是否是在操作学习期间负责重新配置突触途径的级联? Baldwin等(Baldwin等,2002a)在用化合物1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(H-7)进行操作性学习之前,在大鼠的NAc中抑制蛋白激酶活性,LTP所必需的细胞内信号传导的关键成分。 在另一组大鼠中,cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)活性在操作性学习期之前立即被药物Rp-腺苷3',5'-环状单硫代磷酸酯三乙胺(Rp-cAMPS)抑制。 在这两种情况下,学习受损都表明蛋白激酶信号通常,特别是PKA活性是操作性学习所必需的。 因此,已经鉴定了与操作性学习相关的神经可塑性的几个关键细胞内组分。

根据ERK的几个着名模型,PKA,PKC和其他蛋白激酶活性在细胞内汇合(Valjent等人,2005, Kaphzan等,2006)。 磷酸化的ERK(pERK)易位至神经元的细胞核,在那里它调节CREB的活性,CREB被广泛认为是长期神经可塑性的进化保守介质。 令人惊讶的是,我们发现ERK在操作性学习中几乎没有作用。 首先,在操作学习课程之前注入NAc的U0126(一种pERK抑制剂)没有产生任何可观察到的影响(图2,小组A)。 我们使用与先前报道相同的范例和准备,但是,由于我们缺乏使用该药物的经验,这种负面影响可能是未知技术问题的结果。 其次,我们使用标准Western印迹和市售抗体研究了操作性学习后的ERK磷酸化。 运行两组6大鼠:1)标准操作训练(FR-1 / VR-2)和2)对照(接受相同数量的增强物但不必按压以产生它们)。 在5的五分钟内收集脑th 会话并通过Western印迹处理。 在研究的任何12区域(包括NAc)中均未发现ERK,pERK或pERK / ERK比率的差异(图2,小组B)。 在vSUB和PFC中,pERK中存在轻微但统计学上显着的影响,相对于对照对照构成大约20%的增加。 虽然效果具有统计学意义,但考虑到我们进行的比较次数,这种效果非常适中,很可能是1型错误。 第三,我们尝试通过在自由漂浮的脑切片上使用标准免疫组织化学方法,在操作性学习后对整个大脑中的pERK进行可视化并且有希望地进行半定量化。 将这些大鼠与Western印迹实验相同地处理,然而在收集脑后,将整个脑切成片并使用pERK抗体定位pERK。

图2 

ERK在操作学习中的作用。 小组A显示,与车辆输入对照相比,在学习课程之前注入NAc的U0126没有效果。 图B显示学习操作的大鼠中ERK-1和ERK-2磷酸化均未增加 ...

再次,虽然PFC和vSUB中存在显着的pERK染色,但NAc中几乎没有(图2,小组C)。 这些数据与西部片的结果密切相关,并表明ERK在操作性学习中的作用有限,而无数的研究表明该激酶在其他学习形式中起着至关重要的作用(Levenson等,2004, Chwang等人,2006, Kaphzan等,2006)。 然而,一致的NMDAR / D1R激活可以募集到核的ERK非依赖性信号传导途径。

CREB在神经可塑性中的作用

在学习过程中,pERK对pCREB的调节至关重要,因为CREB是增加或沉默某些基因表达的转录因子。 这些基因被认为是特定蛋白质合成的调节剂,这些蛋白质形成了受体,膜和其他对神经可塑性至关重要的结构的构件。 实际上,我们已经证明了NAc中的蛋白质合成在操作学习中至关重要(Hernandez等,2002)。 使用蛋白质合成抑制剂茴香霉素,我们发现立即注入NAc后阻止了随后的操作性学习,暗示转录因子和 从头 蛋白质合成。 有趣的是,会话后数小时输注2或4没有效果; 茴香霉素在性能测试或喂养测试期间也没有影响。 再一次,似乎我们已经发现了一个严格控制的,时间上和上下文的学习系统的关键特征,涉及多种结构,受体,信号机制,现在,蛋白质合成。

操作性学习的蛋白质合成依赖性的发现可以说是我们实验室中更重要的一个,但它提出了一个关于这种蛋白质合成的特异性的大型开放式问题。 因此,我们进行了几项实验,以确定哪些基因可能在操作性学习期间合成/上调。 使用标准 原位 大鼠的杂交方法与用于pERK西方研究的大鼠相似,我们发现即刻早期基因(IEGs) Homer1aegr1 (ZIF-268与对照大鼠相比,在3之后立即上调rd 离散皮质 - 边缘 - 纹状体节点内的操作性训练。 基因表达在整个皮质和纹状体中广泛升高,并且在一些情况下,海马体,但令人惊讶的是,不在腹侧纹状体(即NAc)中。 与“早期学习组”相反,第二组大鼠经历了23操作学习课程。 然而 Homer1aegr1 与早期学习组相比,在几乎所有研究的细胞核中,表达现在都有所降低,表明这些基因在早期暴露期间参与可塑性相关功能,但不会在以后暴露于操作性突发事件。 唯一的例外是腹外侧纹状体(VLS),即使在延长的手术暴露期间,它仍然在遗传上保持“在线”。 尽管许多学者将长操作训练称为“习惯形成”,但这些反应仍然具有适应性和灵活性(考虑强化的“暂时性”效应或者当操作性突发事件被消除或消除时可以看到的减少):推测这种反应很有意思VLS可以提供​​此监控功能。

其他谷氨酸受体也有助于与操作性学习相关的可塑性

Homer1a 被认为是调节和交通组1代谢型谷氨酸受体(mGluR1和mGluR5)。 mGluR5s通过改变它们对Ca的渗透性来增强NMDAR的活性2+ (Pisani等人,2001),提出了NMDAR诱导的可塑性的一种机制可能在很大程度上依赖于mGluR5活性的有趣可能性。 最近,我们通过用药物5 - ((3-甲基-2-噻唑基)乙炔基)吡啶(MTEP)阻断它们的活性,直接测试了mGluR4活性对操作性学习的作用。 我们的初步结果表明,阻断DMS中的mGluR5活性会损害操作性学习,尽管这一发现的后续实验正在进行中。

AMPA受体激活和操作学习也在我们的实验室中进行了探索。 Hernandez等人。 (2002) 在操作性学习期间,在NAc中证实了AMPAR激活的时间限制作用。 然而,这种效应在许多疗程中都会持续,并且可能是谷氨酸受体的一些下调或长期内化的结果。 虽然这种争论需要额外的经验支持,但我们发现AMPAR的会前封锁会产生相对于会话后封锁的长期影响,这在操作性学习方面没有任何变化,这是非常令人惊讶的。

操作性学习期间的表观遗传变化

除了激活转录因子外,NMDAR和D1R活性还诱导染色质的修饰,例如组蛋白乙酰化,染色质是组织和浓缩基因组DNA的蛋白质。 这些修饰提供了参与基因转录/沉默的募集信号,并影响转录机制对DNA的接近。 NMDAR激活和相关的细胞内信号级联,包括组蛋白3(H3)乙酰化,控制长期行为改变,巴甫洛夫恐惧条件反射和器乐莫里斯水迷宫学习(Atkins等人,1998, Blum等,1999, Schafe等人,2000)。 我们最近开始探索操作性学习是否会修饰染色质。 实际上,与蔗糖饲料对照相比,在操作行为表现期间,组蛋白H3乙酰化表达在某些结构中增加。 在该实验中,在一段时间后,在RI-30“时间表上的大鼠杠杆按压被处死30分钟。 收集脑,加工并使用标准方案与抗乙酰组蛋白H3(赖氨酸14)一起温育。

有趣的是,相对于yoked对照,我们看到DMS中的组蛋白H3乙酰化升高,这种结构被广泛认为是操作性学习的关键因素。 这些是我们在操作学习期间显示组蛋白修饰的第一个数据。 然而,组蛋白H3乙酰化的全球水平的增加可能是IEG以外的基因启动子的修饰的结果,并且此实验中使用的大鼠具有广泛的训练。 因此,有必要在操作性学习期间获得关于乙酰化基因座的额外信息。 然而,这些数据与许多其他报告一起强烈建议在操作性学习期间使用表观遗传过程。 长期修饰,如组蛋白乙酰化,可以帮助我们了解操作行为的持久性,对变化的抵抗力以及某些疾病对治疗的顽固性。

在药物管理和学习期间,表观遗传过程似乎也被修改。 在可卡因自我管理期间,D1R依赖的仪器范例,纹状体的某些区域在许多可塑性相关基因的启动子处诱导染色质修饰,例如 Cbp,NR2B, Psd95GluR2。 CBP 对刺激诱导的CREB活化至关重要,并具有内在的组蛋白乙酰转移酶(HAT)活性(Shaywitz和Greenberg,1999)。 表达截短形式的转基因小鼠 CBP 有几个学习缺陷(Wood等,2005)。 ñR2BNMDAR复合物的一个亚基,含有谷氨酸结合位点,对LTP是必需的,而亚基 NR2A 不是(福斯特等人, Foster等人,2010)。 该 NR2B 亚基被CaMKII磷酸化,被PP1去磷酸化,并介导NMDAR内化(罗氏等人,2001). PSD-95 抑制 NR2B介导的NMDAR内化(罗氏等人,2001)并控制NMDARs的突触定位和稳定(Li等人,2003). GluR2 是AMPAR的一个亚基,含有一个重要的磷酸化位点,也受细胞内蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性的调节。 磷酸化 GluR2 部分控制AMPAR对钙和其他阳离子的渗透性。 有趣的是,大鼠背侧纹状体中的mGluR5刺激诱导 GluR2 磷酸化,NMDAR拮抗作用阻断的作用(Ahn和Choe,2009).

操作学习的细胞内收敛模型

在动态和有趣工作的背景下,我们创建了NMDAR-DA D1R收敛模型,可以促进对操作性学习中涉及的神经可塑性的更好理解。 图4 说明了谷氨酸编码的感觉/信息处理信号激活NMDAR和AMPAR的普遍假设,导致Ca2+ 涌入细胞。 D1R的DA活化激活腺苷酸环化酶(AC,用黑色箭头指示),然后激活cAMP。 这两个信号通路在几个地方相互作用,例如,由NMDAR激活诱导的CaM影响AC(尽管这是一种有些过于简化的表示)。 PKA激活MEK,但也抑制Ras / Raf(用条状线指定),这表明不仅途径会聚,而且还可能竞争信号优势。

图4 

操作性leptning的细胞内信号模型。 神经可塑性中涉及的功能和结构变化暗示了在皮质 - 纹状体 - 边缘网络中协调的NMDAR和DA D1R激活。 这个数字总结了流行趋势 ...

证明了几个可能的收敛点,最显着的是CREB,MEK和ERK的激活。 还证实了临界可塑性相关的影响,如依赖于CREB的IEG转录 Arc,Homer1a,egr1。 Homer1a trafficks mGluR5受体(用灰色箭头表示),随后增强Ca.2+ 通过Gαq-蛋白质偶联的磷脂酶C(PLC)活性流入(这种增强用黄色箭头和闪电螺栓表示); mGluR5活动还可以增强DA D1R激活。 被运送到最近激活的突触,可能发挥一种“标记”作用。 最近,新兴数据显示了重要的作用 和ERK在AMPAR亚基插入和调节L型电压门控钙通道。 由PKA活性激活的DARPP-32在细胞核中积累,抑制蛋白磷酸酶1(PP1)活性,其通过内在的去磷酸化活性直接参与染色质修饰(用半圆头箭头“抓住”磷酸基团表示) )。 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作用用来自组蛋白3(H3)的倒箭头线“抓”乙酰基表示。 这些组蛋白修饰使染色质松弛或紧密,从而实现或抑制基因转录(图中所示的特定修饰不一定代表转录IEG启动子所需的实际修饰)(图4 是根据 (Sweatt,2001, Kelley和Berridge,2002, Haberny和Carr,2005, Ostlund和Balleine,2005, Valjent等人,2005)。 因此,来自皮质 - 纹状体 - 边缘NMDAR和DA D1R的信息的神经分子收敛为基于奖励的学习中的可塑性提供了可能的基质。 该模型中所代表的特定脑核和神经元现在才成为焦点,但可能涉及关键的纹状体,边缘和皮质部位。 我们强烈怀疑,特别是纹状体中的中型多刺神经元可能非常适合与塑性相关的功能,因为它们具有异常高密度的电压依赖性离子通道,可产生特殊的状态转换(Houk和Wise,1995)与广泛的谷氨酸编码的皮质,边缘和丘脑传入神经的收敛,以及来自中脑的单胺能输入相结合。

凯利及其同事(Kelley等,1997)最初表明NAc在神经可塑性和操作学习中起着至关重要的作用。 实际上,我们的实验室已经使用专家安排的多学科方法(例如行为的实验分析,行为神经科学,分子和细胞神经科学等)探索了伏伏核在各种行为范例中的作用。 Kelley博士是伏伏核的结构,生理学,连通性和功能方面的专家之一。 但是,我们自己进行的一些实验似乎与凯利博士的最初声明相矛盾。 令人信服的是在操作学习过程中MEK / ERK参与NAc的缺乏以及基因表达的缺乏是关于NAc的可塑性对操作学习至关重要的争论的两个大胆例外。 首先,可能是MEK / ERK没有参与大脑任何地方的操作学习。 我们对其他12个站点的研究在操作学习和控制轭之间几乎没有什么区别。 也许,MEK / ERK途径涉及“关键时期”或“临界点”,当大鼠似乎“得到它”时,我们的研究尚无时间分辨力来检测这种作用,特别是因为ERK激活是动态的,相对较快的事件。 也许我们的U0126剂量太低,无法抑制ERK激活。 但是,同样可能的假说是,CREB介导的涉及神经可塑性的基因的转录直接被其他信号途径(例如PKAc或CAM)激活(请参见 图4),绕过MEK / ERK途径。 也许,我们还没有发现关键的可塑性相关基因或对NAc神经元的无数可能的表观遗传修饰,这些修饰能够实现操作行为。 我们希望以与Ann一样的严谨和热情来处理这些问题。

临床意义

该评论的主流假设是该模型 图4 可以告知治疗许多临床问题。 明显的相关性是药物成瘾,因为药物滥用深刻影响了许多与操作性学习相关的分子过程。 近年来,关于成瘾研究的一些最显着的发现是那些证明调解药物成瘾和正常奖励相关学习的机制的显着重叠(Hyman和Malenka,2001, Nestler,2001, Wang等人,2009)。 我们可以肯定,该特别版中的许多评论都优雅地强调了吸毒成瘾与正常的奖励相关学习之间的关系。 诚然,这种关系已证明对我们对成瘾的理解至关重要,但是,我们想引用凯利博士在操作学习方面的工作与新兴数据和其他临床问题的发现之间的一些重要新联系。 这些含义分为两个一般主题:1)与学习障碍相关的临床问题,可以通过更好地了解其操作方式来解决 学习 通过可塑性神经分子机制和2)与正在进行的临床问题相关, 已经学会了,以及可能非常抗性的操作行为及其神经分子成分。 我们认为,后一种情况包含了成瘾问题,因为它被正确地视为持续的操作行为,具有非常具有破坏性和持久性的副作用。

如导言所述,自闭症谱系障碍目前被认为影响1名儿童中的88名。 沟通障碍,社交互动问题和刻板印象的行为模式是自闭症的特征,尽管沟通技巧在阿斯伯格患儿中可能很典型。 基于操作原则的早期强化行为疗法(EIBT)形成了综合治疗方案的骨干,产生了令人难以置信的结果。 这种高度个性化和情境化的早期疗法通常每周进行至少40个小时的一对一疗法,通常需要长达数年。 数据表明,干预越早开始,成功率就越高。 在许多情况下(有些估计在40%至50%之间),只需很少的支持或没有其他支持,就可以完全纳入常规教室的主流(Lovaas,1987, Sallows和Graupner,2005, LeBlanc和Fagiolini,2011)。 这些发现将亲密的神经可塑性作为EIBT成功的驱动因素。 自闭症治疗界的研究人员正在广泛推测发育的“关键时期”,这与神经可塑性的提高相吻合(LeBlanc和Fagiolini,2011)。 因此,我们对操作性学习的研究可能有两个可能的影响:1)自闭症“大脑”可能具有降低的塑性潜力,并且只有通过强化练习和治疗才能克服这些减少,并且2可能是有可能的,更全面地了解操作性学习,诱导可塑性时期,因此年龄较大的儿童可以从治疗中受益。

尽管操作性学习,EIBT和神经可塑性在ASD中构成了高度推测性的争论,但有几种支持性证据可以汇总。 首先,ASD的主要遗传原因是脆性X综合征(FXS),这是FMR1基因的单基因三核苷酸重复问题。 FXS与学习障碍,社会行为缺陷以及一些身体(主要是面部)异常有关。 FMR1基因编码脆性X智力低下蛋白(FMRP),这是正常神经发育所必需的(Crawford等人,2001, Antar等人,2004)。 此外,FMRP强烈调节组1 mGluR活性,缺乏FMRP活性失调NMDAR LTP(Antar等人,2004)。 我们最近使用mGluR5抑制剂MTEP的研究表明,在“正常”条件下,该受体的操作性学习中起作用。 目前正在研究基于调节mGluR5活性的药物治疗用于FXS的人类(Hagerman等人,2012).

自闭症的另一种形式,被称为“退行性自闭症”,因为这种形式的儿童通常发育一段时间然后失去“正常”的沟通和社交技能,最近与PKA的活性降低和PKA的催化亚基有关,即c-同种型。 当比较死后与非退行性自闭症对照时,退行性自闭症额叶皮质显示PKA的活性和表达下降(Ji等,2011)。 在其他皮质区域没有发现差异,非退行性自闭症和非自闭症对照之间也没有差异。 因此,退行性自闭症可能与PKA介导的蛋白质磷酸化和异常细胞内信号传导有关。 我们的工作再一次证明了PKA在操作学习中的重要作用,与最近关于退行性自闭症的研究很好地融合。

Rubenstein-Taybi综合征(RTS)是由CREB结合蛋白(CREBBP)基因突变引起的常染色体显性遗传病。 身材矮小,拇指宽阔,面部特征鲜明,中度到严重的学习困难是RTS的特征(Bartsch等,2010)。 这里的关键重要是操作学习,CREB功能和RTS之间的明显联系。 也许患有RTS的儿童可以从EIBT或某些药物疗法中受益,这些疗法可以补充或补充CREB调节基因转录。 CREB磷酸化似乎控制IEG功能和新蛋白质的合成,并且可能调节与操作性学习相关的神经可塑性。

最后,我们的数据和细胞内模型暗示表观遗传过程负责操作行为的持久性。 我们对操作行为的共同考虑是“习惯形成”,反复证明自发恢复,以及与操作性曲目相关的看似无限的回忆期对这一观点的贡献很大。 实际上,许多严重的问题行为已被证明极度难以接受治疗,从而导致社会机会受限,化学抑制,住院和制度化。 然而,已经开发了一类广泛的诊断工具,通常被称为“问题行为的功能分析”或“功能行为评估(FBA)”,以识别这些严重行为的控制关系。 通常,这些行为类被视为操作性,通过注意,访问首选项目/活动或逃避/避免不必要的情况得到加强(Lerman和Iwata,1993)。 有了这些信息,治疗可以以这样的方式进行,即提供替代的强化来源或产生那些想要的情况的替代性适当的操作,甚至可能在原始操作性学习不适当的行为之后很久。 是否有可能更好地理解操作性学习可以提供药物治疗目标,如组蛋白乙酰化,增强操作性消退和/或促进新的操作性学习?

虽然许多这些概念都具有高度的推测性,但Ann Kelley博士及其同事在操作性学习领域的工作至少可以告知吸毒成瘾的性质和过程。 我们还希望扩展我们的理论和研究结果,以帮助理解与ASD,FXS和RTS相关的学习缺陷,以及与某些严重问题的操作性曲目的强度难以相关。

 

图3 

操作性能期间乙酰化组蛋白H3密度相对于对照对照在DMS中升高,但在NAc,PFC或ACC中不升高。 右侧显示了染色的DMS切片的代表性图像。

亮点

操作性学习是一个基本的行为过程

操作性学习需要协调激活NMDAR和D1R受体

在操作性学习期间,细胞内信号级联动态受到影响

成瘾,自闭症和严重问题行为的潜在治疗目标

脚注

1考虑真实但难以估计的“不眠之夜”成本,或者增加对有药物行为问题的儿童父母的健康和福祉的压力。

2第一个程序使用了两个杠杆,其中一个程序上编写了VR-2计划,对大鼠进行了平衡。 第二个“不正确”杠杆最初用于测量可能的位移或不加区别的行为。 我们发现它是多余的,复杂的,而不是澄清后续的解释。 因此,我们在后来的研究中取消了第二个杠杆。 此外,我们将起始加固计划更改为FR-1,同时在2期间缓慢迁移到VR-5,而不是4初始会话。 这些微小的程序变化似乎不会影响我们的任何研究结果,只要给出一些重复。

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