评论：Delta FosB是成瘾的主要分子之一。 它会在成瘾过程中上升或积累，从而增强成瘾行为并重新连接大脑。 无论是化学成瘾还是行为上瘾，都会增加。 这项研究表明它在性活动和糖的消耗过程中会积累。 研究人员还发现，性活动增加了糖的消耗。 Delta FosB可能参与一种成瘾，从而增强了另一种成瘾。 问题是–色情的“过度消费”对Delta FosB有何影响？ 由于是DeltaFosB起作用的多巴胺，所以这全都取决于您的大脑。
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doi：10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008。
Deanna L Wallace1,2，Vincent Vialou1,2，Loretta Rios1,2，Tiffany L. Carle-Florence1,2，Sumana Chakravarty1,2，Arvind Kumar1,2，Danielle L. Graham1,2，Thomas A. Green1,2，Anne Kirk1,2，SergioD.Iñiguez3，Linda I. Perrotti1,2,4，Michel Barrot1,2,5，Ralph J. DiLeone1,2,6，Eric J. Nestler1,2和CarlosA.Bolaños-Guzmán1,2,3+
+作者说明
DL Wallace的当前地址：加利福尼亚大学伯克利分校海伦·威利斯神经科学研究所，加利福尼亚州94720。
TL Carle-Florence的当前地址：德克萨斯州达拉斯，玫琳凯研究实验室。
DL Graham的当前地址：默克实验室，马萨诸塞州波士顿02115。
TA Green的当前地址：弗吉尼亚州里士满的弗吉尼亚联邦大学，弗吉尼亚州23284。
EJ Nestler现在的地址：纽约西奈山医学院神经科学系，纽约10029。
抽象
通过长期暴露于滥用药物在伏隔核（NAc）中诱导的转录因子deltaFosB（ΔFosB）已经显示出介导对这些药物的致敏反应。 然而，关于ΔFosB在调节对自然奖赏的反应中的作用知之甚少。 在这里，我们证明了两种强大的自然奖励行为，蔗糖饮酒和性行为，增加了NAc中ΔFosB的水平。 然后，我们使用病毒介导的基因转移来研究这种ΔFosB诱导如何影响对这些自然奖励的行为反应。 我们证明了NAc中ΔFosB的过表达增加了蔗糖的摄入并促进了性行为的各个方面。 此外，我们显示具有先前性经验的动物，其表现出ΔFosB水平增加，也显示蔗糖消耗增加。 这项工作表明，ΔFosB不仅通过滥用药物在NAc中诱导，而且还通过天然奖励刺激诱导。 此外，我们的研究结果表明，长期暴露于诱导NAc中ΔFosB的刺激可以增加其他自然奖励的消耗。
介绍
ΔFosB是Fos家族转录因子，是fosB基因（Nakabeppu和Nathans，1991）的截短产物。 与其他Fos家族蛋白相比，它在响应急性刺激时表达水平相对较低，但由于其独特的稳定性（Nestler，2008），在慢性刺激后在脑中积累到高水平。 这种积累以区域特异性方式发生，以响应许多类型的慢性刺激，包括长期滥用药物，癫痫发作，抗抑郁药物，抗精神病药物，神经元病变和几种类型的压力[综述见Cenci（2002） ）和Nestler（2008）]。
对于滥用药物，ΔFosB诱导的功能后果是最好的理解，它在伏伏核（NAc）中最显着地诱导蛋白质，这是对几乎所有类型的滥用药物的反应（Muller和Unterwald，2005年; McDaid等。 ，2006； Nestler，2008； Perrotti等，2008）。 NAc是腹侧纹状体的一部分，并且是滥用药物奖励作用的重要神经基质。 因此，越来越多的证据表明，该区域的ΔFosB诱导增加了动物对滥用药物奖励作用的敏感性，也可能增加了获得它们的动力。 因此，NAc中ΔFosB的过度表达会导致动物在较低的药物剂量下对可卡因或吗啡或自用可卡因产生局部偏爱，并以渐进比例范式增强对可卡因的杠杆压力（Kelz等，1999）。 ； Colby等，2003； Zachariou等，2006）。
除了在调解药物奖励方面的作用外，NAc还涉及调节对自然奖励的反应，最近的研究表明自然奖励与ΔFosB之间也存在关联。 自愿轮运行已显示增加NAc中的ΔFosB水平，并且与对照动物相比，该脑区域内ΔFosB的过度表达导致运行稳定增加，持续数周，与对照动物相比，其运行平稳超过2周（Werme等人） 。，2002）。 类似地，高脂肪饮食诱导NAc中的ΔFosB（Teegarden和Bale，2007），而该区域中的ΔFosB过表达增加了对食物奖励的仪器响应（Olausson等，2006）。 另外，fosB基因与母体行为有关（Brown等，1996）。 然而，关于ΔFosB与性行为之间关系的信息很少，这是最强大的自然奖励之一。 此外，不太清楚的是ΔFosB可能参与更强迫，甚至是“上瘾”的自然奖励行为模型。 例如，一些报告已经证明了蔗糖摄入范例中的成瘾样方面（Avena等，2008）。
为了扩展我们对自然奖励行为中ΔFosB作用的认识，我们研究了在蔗糖饮用和性行为模型中NAc中ΔFosB的诱导。 我们还确定了NAc中ΔFosB的过度表达如何改变对这些自然奖励的行为反应，以及先前接触一种自然奖励是否可以增强其他自然奖励行为。
材料和方法
所有动物程序均由德克萨斯大学西南医学中心的机构动物护理和使用委员会批准。
性行为。
通过允许性接触的雌性Sprague Dawley大鼠（Charles River）与接受性雌性交配直至射精产生，每周1-2次8-10周，共进行14次。 如前所述评估性行为（Barrot等，2005）。 通过暴露于相同的竞技场和床上用品，与经验丰富的男性相同的时间产生对照雄性。 这些对照男性从未将女性引入竞技场。 在另一个实验中，产生了另一个实验组：将雄性雄性导入尚未进入发情期的激素治疗雌性中。 这些男性试图坐骑和插入; 然而，由于女性不具有接受性，因此在这一组中没有实现性行为。 在最后一次治疗后18小时，将动物灌注或断头，并取脑进行组织处理。 对于另一组动物，在5th期后的~14 d，如下所述测试蔗糖偏好。 有关详细信息，请参阅补充方法（可从www.jneurosci.org获取，作为补充材料）。
蔗糖消费量。
在第一个实验中（图1a），对于2 d，给大鼠无限制地接近两瓶水，然后在增加的蔗糖浓度（2-0.125％）下给予50 d水和蔗糖各一瓶。 仅跟随两瓶水的6 d时间，然后是一瓶水的2 d和一瓶0.125％蔗糖。 在第二个实验中（图1b，c，2），给予大鼠无限制地获得一瓶水和10％蔗糖用于10 d。 对照动物仅接受两瓶水。 将动物灌注或快速断头，收集脑用于组织处理。
两瓶选择测试。
如前所述（Barrot等，2002）进行了两瓶选择范例。 在手术前，为了控制可能的个体差异，在黑暗阶段的第一个30分钟期间对动物进行预测试，以在水和1％蔗糖之间进行两瓶选择程序。 在病毒介导的基因转移后三周（见下文）和任何其他行为测试之前，然后测试仅给予水的动物在水和30％蔗糖溶液之间的1 min两瓶选择程序。
性经验和对照动物在性行为之前没有预先测试程序。 在第14期性行为（或对照）行为后5天，在其暗光周期的第一个1分钟期间，给予动物水和30％蔗糖溶液之间的两瓶选择试验。 将性经验和对照动物的单独组用于测量性行为后的ΔFosB水平和用于研究性行为对蔗糖偏好的影响。
蛋白质印迹。
如前所述（Perrotti等，2004），使用兔多克隆抗FosB抗体[用于抗体表征，参见Perrotti等人，通过蛋白质印迹分析通过穿孔解剖获得的NAc解剖。 （2004）]和甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）（RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics）的单克隆抗体，其用作对照蛋白。 将ΔFosB蛋白水平标准化为GAPDH，并比较实验和对照样品。 有关详细信息，请参阅补充方法（可从www.jneurosci.org获取，作为补充材料）。
免疫组化。
灌注动物，并使用公开的免疫组织化学方法处理脑组织（Perrotti等，2005）。 因为在分析之前最后暴露于有益刺激物发生在18-24 h，我们考虑用pan-FosB抗体（SC-48; Santa Cruz Biotechnology）检测的所有FosB样免疫反应性，以反映ΔFosB（Perrotti等，2004） ，2005）。 有关详细信息，请参阅补充方法（可从www.jneurosci.org获取，作为补充材料）。
病毒介导的基因转移。
在雄性Sprague Dawley大鼠上进行手术。 如前所述，将腺病毒相关病毒（AAV）载体双侧注射，每侧1.5μl，进入NAc（Barrot等，2005）。 在40μm甲酚 - 紫染色切片上进行实验后验证了正确的放置。 载体包括仅表达绿色荧光蛋白（GFP）（AAV-GFP）的对照或表达野生型ΔFosB和GFP（AAV-ΔFosB）的AAV（Zachariou等，2006）。 基于NAc内转基因表达的时间过程，当转基因表达最大时（Zachariou等，3），在注射AAV载体后数周测试动物行为4-2006。 有关详细信息，请参阅补充方法（可从www.jneurosci.org获取，作为补充材料）。
统计分析。
显着性使用两因素重复测量方差分析（ANOVA）以及Student's t检验进行了测量，并在进行多次比较的地方进行了校正。 数据表示为平均值±SEM。 统计显着性定义为p <0.05。
成果
慢性暴露于蔗糖诱导增加蔗糖摄入和致敏样行为
我们实施了两瓶选择范例，其中在两瓶水的2 d之后，每2 d，蔗糖的浓度大约加倍。 蔗糖浓度从0.125％开始并增加至50％。 在0.25％蔗糖之前，动物没有显示蔗糖偏好，然后在所有更高浓度下饮用比蔗糖更多的蔗糖。 从0.25％浓度开始，动物饮用增加量的蔗糖，直至在5和10％达到最大蔗糖体积。 在20％和更高时，他们开始降低其蔗糖量以维持稳定的总蔗糖消耗水平（图1a，插图）。 在这个范例之后，动物只用6 d和两瓶水，然后为0.125 d选择2％蔗糖瓶或水。 在该浓度下，动物比水更多地饮用蔗糖，并且与在1日初始暴露于该蔗糖浓度后观察到的缺乏偏好相比，表现出显着的蔗糖偏好。
图1。
两瓶蔗糖的选择范式表明蔗糖的消耗量不断增加。 a，蔗糖浓度增加导致戒断一段时间后出现“倒U型”摄入行为，以及类似复发和致敏的行为[每2 d的水和蔗糖摄入量之间的显着差异为0.25％，随后的蔗糖暴露（t（30）= 4.81； p <0.001； n = 8，针对多次比较进行了校正）]。 插图中，摄入量代表在2天内每种浓度下摄入的蔗糖总克数，表明在较高浓度下摄入量稳定。 b，两瓶选择范例中10天的动物在第1天的蔗糖摄入量增加（仅显示一天的摄入量）。 两因素重复测量方差分析显示一天（F（3,27）= 42.3; p <0.001），蔗糖（F（1,9）= 927.2; p <0.001）和蔗糖×天（F （3,27，44.8）＝ 0.001； p ＜10； n ＝ 5,70 /组）。 c，与暴露于蔗糖的对照（仅水）动物相比，体重增加增加。 两因素重复测量方差分析显示一天有显着的主要影响（F（600）= 0.001; p <5,70），两组随时间的推移体重增加，蔗糖和一天之间有显着的相互作用（F（17.1 ）= 0.001； p <10； n = XNUMX /组），表明蔗糖组随时间增加体重。
因为在10％浓度下达到最大体积摄入量，所以对于10 d，给予幼稚动物一瓶水和一瓶10％蔗糖之间的选择，并与仅给予两瓶水的对照组进行比较。 蔗糖动物在第10天（1b）建立至更高水平的蔗糖摄入量。 与对照动物相比，它们在持续蔗糖暴露后也获得显着更多的重量，体重随时间增加的差异（图1c）。
蔗糖饮用会增加NAc中的ΔFosB水平
我们通过使用蛋白质印迹（图10a）和免疫组织化学（图2b）在2％蔗糖范例上分析这些动物的NAc中ΔFosB水平。 两种方法均显示与对照动物相比，蔗糖在该脑区域中诱导ΔFosB蛋白。 因为整个ΔFosB蛋白质序列包含在全长FosB的序列中，所以用于检测FosB样免疫反应性的抗体识别两种蛋白质（Perrotti等，2004，2005）。 然而，Western印迹显示只有ΔFosB被蔗糖饮用显着诱导。 这表明通过免疫组织化学观察到的信号差异代表ΔFosB。 图2b中观察到的增加发现在NAc核心和壳中，但没有发现背侧纹状体（数据未显示）。
图2。
蔗糖消耗和性行为会增加NAc中的ΔFosB表达。 a，在两瓶选择范式中长期消耗10％的蔗糖以及性行为，通过Western印迹增加了NAc中ΔFosB的表达（蔗糖，t（11）= 2.685； * p = 0.021； n = 5– 8；性行为，t（12）= 2.351； * p = 0.037； n = 6-8）。 嗅觉控制男性与无性别控制男性无显着差异（t（10）= 0.69； p> 0.50； n = 4-8）。 NS，无关紧要。 b，通过免疫组织化学，与NAc中的对照动物相比，有蔗糖经验的动物的脑切片显示出增加的ΔFosB免疫反应性。 图片（10倍）代表每个治疗组中六只大鼠的多个脑切片。 AC，前合缝。 c，通过免疫组织化学，与有经验的动物的脑切片相比，NAc中的对照对应物显示出增加的ΔFosB免疫反应性。 图片（10倍）代表每个治疗组中六到八只大鼠的多个脑部切片。
性行为增加了NAc中的ΔFosB水平
我们接下来研究了慢性性行为对NAc中ΔFosB诱导的影响。 允许有性经历的雄性大鼠与接受性雌性无限制地接触，直到在14-8周时间段内射精10会话。 重要的是，对照动物不是家笼对照，而是通过在测试日进行类似处理并暴露于露天场地和床上用品而产生的，其中交配发生相同的时间但没有接触接受的雌性，控制嗅觉和处理效果。 使用蛋白质印迹，我们发现与对照组相比，性经历显着增加ΔFosB的水平（图2a），未观察到可检测水平的全长FosB。 与这些数据一致，免疫组织化学显示NAc的核心和壳中的ΔFosB染色增加（图2c），但不是背侧纹状体（数据未显示）。
为了确保在性经历的动物中观察到的ΔFosB的增加不归因于社会交往或一些其他非交配相关的刺激，我们产生了非交配的雄性，其暴露于激素处理的雌性，但不允许交配。 与单独的嗅觉 - 竞技场对照动物相比，这些雄性在ΔFosB水平上没有显示差异（图2a），表明ΔFosB诱导发生在对性行为的响应而不是社交或非交配线索。
NAc中ΔFosB的过量表达增加了蔗糖摄入量
使用病毒介导的过表达系统，该系统能够在数周内稳定表达ΔFosB（Zachariou等人，2006）（图3a），我们研究了更高水平的ΔFosB（特别是靶向NAc）对蔗糖饮用的影响行为（图3b）。 我们首先确保在进行蔗糖摄入量预测试之前，术前基线蔗糖行为没有差异（AAV-GFP，6.49±0.879 ml；AAV-ΔFosB，6.22±0.621 ml； n = 15 /组； p> 0.80）。 手术后三周，当ΔFosB表达稳定约10天时，对动物进行了手术后蔗糖测试。 AAV-ΔFosB组比AAV-GFP对照组多喝蔗糖（图3b）。 两组之间的饮水量没有差异（AAV-GFP，0.92±0.019 ml;AAV-ΔFosB，0.95±0.007 ml; n = 15 /组; p> 0.15），表明ΔFosB的影响特定于蔗糖。
图3。
NAc中ΔFosB的过度表达调节了自然奖赏行为的方面。 a，在AAV-ΔFosB注射后，通过双侧病毒介导的遗传转移和通过免疫组织化学检测的ΔFosB表达的实例描述NAc靶位点。 b，与注射AAV-GFP的对照相比，NAc中AAV-ΔFosB的注射导致蔗糖摄入增加（t（28）= 2.208; * p = 0.036; n = 15 /组）。 同样，与性天真对照相比，10周的性行为增加了蔗糖摄入量（t（14）= 2.240; * p = 0.042; n = 7-9）。 c，与GFP对照相比，ΔFosB过表达减少了性行为动物射精所需的插入次数（t（30）= 2.145; * p = 0.04; n = 15-17）并导致后期间隔减少的趋势（ t（30）= 1.916; #p = 0.065; n = 15-17）。
NAc中ΔFosB的过度表达影响性行为
接下来，我们检查了NAc中ΔFosB过表达是否调节了幼稚和有经验动物的性行为。 虽然我们没有发现AAV-ΔFosB-和-GFP治疗的经验动物之间的性行为参数有任何差异（参见补充表S1，可在www.jneurosci.org获得作为补充材料）， 幼稚动物中ΔFosB的过度表达显着降低了第一次性行为经历射精所需的插入次数 （图3c）。 在第一次性经历后，ΔFosB组的射血间隔也有减少的趋势（图3c）。 相比之下，在幼稚或有经验的动物中，坐姿，插入或射精的潜伏期没有观察到差异（参见补充表S1，可在www.jneurosci.org获得作为补充材料）。 类似地，没有观察到插入比[插入的数量/（插入的数量+安装的数量）]，尽管这可能是因为每组中的安装数量的高度可变性。
性经验会增加蔗糖的摄入量
因为我们发现在蔗糖饮酒和性经历之后NAc中ΔFosB水平增加，并且ΔFosB过表达影响对两种奖励的行为反应，所以有兴趣探索先前暴露于其中一种奖励是否显着影响对另一种的行为反应。 。 在性经验之前，幼稚动物被随机分配到控制或性别状况。 然后如前所述，通过8-10周将动物暴露于性经历或对照条件。 在最后一次性交后五天，动物在一瓶水和一瓶蔗糖之间进行30 min两瓶选择范例。 我们发现性经验的动物比对照饮用的蔗糖显着更多（图3b）。 用水摄入观察到性经验和对照动物之间没有差异（对照，1.21±0.142 ml;经历性别，1.16±0.159 ml; n = 7-9; p = 0.79），表明该效果对蔗糖具有特异性。
讨论
该研究弥补了文献中先前的差距，阐明了ΔFosB在与性和蔗糖相关的自然奖励行为中的作用。 我们首先着手确定ΔFosB是否在长期暴露于自然奖励之后在NAc（一个关键的大脑奖励区域）中累积。 这项工作的一个重要特征是通过类比药物自我管理范例，让动物在行为上做出选择。 这是为了确保对ΔFosB水平的任何影响都与自愿消费奖励有关。 蔗糖模型（图1）显示了与其他蔗糖摄入模型相比的成瘾行为方面：奖励和对照之间的选择，倒U型剂量反应曲线，戒断后的敏感反应和过量摄入。 该模型还导致体重增加，这在其他模型中未见，例如每日间歇性糖模型（Avena等，2008）。
我们的数据首次确定了两种关键类型的自然奖励，蔗糖和性别，都增加了NAc中的ΔFosB水平。 通过Western印迹和免疫组织化学观察这些增加; 使用这两种方法确保观察到的蛋白质产物确实是ΔFosB而不是全长FosB，fosB基因的另一种产物。 通过蔗糖和性别选择性诱导ΔFosB类似于在长期施用几乎所有类型的滥用药物后在NAc中选择性诱导ΔFosB（参见引言）。 然而值得注意的是，观察到此处观察到的响应自然奖励的NAc中ΔFosB诱导的程度小于药物奖励的ΔFosB诱导程度：蔗糖饮用和性行为导致ΔFosB水平的40-60％增加用许多滥用药物看到的几倍诱导（Perrotti等，2008）。
本研究的第二个目的是研究NAc中ΔFosB诱导对自然奖赏相关行为的功能影响。 我们之前关于ΔFosB对药物奖赏的影响的大部分工作都使用了可诱导的转基因小鼠，其中ΔFosB表达靶向NAc和背侧纹状体。 这些ΔFosB过表达的小鼠表现出对可卡因和阿片类药物的行为反应增强，以及增加的轮子运行和器官对食物的反应（见引言）。 在这项研究中，我们使用最近开发的病毒介导的基因转移系统在雄性大鼠的靶向脑区域中稳定过表达ΔFosB（Zachariou等，2006）。 我们发现，与对照动物相比，ΔFosB过表达增加了蔗糖摄入量，两组之间的水摄入量没有差异。
我们还研究了ΔFosB如何影响性行为。 我们证明了NAc中的ΔFosB过表达减少了性行为动物射精所需的插入数量。 这与天真性行为的其他差异不一致，包括坐位，插入或射精潜伏期的改变。 此外，ΔFosB过表达不影响性经验动物的性行为的任何方面。 鉴于越来越多的证据证明这种大脑奖励区域调节性行为，因此NAc中的操纵影响性行为的能力并不令人惊讶（Balfour等，2004; Hull和Dominguez，2007）。 ΔFosB诱导的插入数量的减少可以反映性行为的增强，因为在NAc中具有ΔFosB过表达的幼稚动物表现得更像有经验的动物。 例如，在反复性经验的测试中，动物需要较少的插入以达到射精（Lumley和Hull，1999）。 此外，ΔFosB过度表达的后射间隔减少的趋势也反映了更多性欲动机，经验丰富的男性（Kippin和van der Kooy，2003）中观察到的行为。 总之，这些发现表明，幼稚动物中的ΔFosB过表达可以通过使幼稚动物类似于更有经验或有性动机的动物来促进性行为。 另一方面，我们没有观察到ΔFosB过表达对经历的性行为的显着影响。 对性行为进行更复杂的行为研究（例如，条件性地点偏好）可以更好地区分ΔFosB的可能影响。
最后，我们研究了先前接触一种自然奖励如何影响对另一种自然奖励的行为反应。 具体来说，我们确定了以前的性经历对蔗糖摄入量的影响。 尽管对照动物和有性行为的动物都对蔗糖表现出强烈的偏爱，但有性经验的动物喝了更多的蔗糖，而水的消耗没有变化。 这是一个有趣的发现，因为它表明先前暴露于一种奖励可能会提高另一种奖励刺激的奖励价值，如奖励敏感性存在部分共享的分子基础（例如ΔFosB）所预期的那样。 与这项研究相似，以前暴露于性行为的雌性仓鼠对可卡因的行为影响表现出更高的敏感性（Bradley和Meisel，2001）。 这些发现支持了大脑奖励电路中可塑性的概念，因为当前奖励的感知价值建立在过去的奖励风险基础上。
总而言之，此处介绍的工作提供了证据，证明除了滥用药物外，自然奖励还会在NAc中诱发ΔFosB水平。 同样，在此大脑区域中ΔFosB的过表达调节了动物对自然奖赏的行为反应，如先前在药物奖赏中所观察到的那样。 这些发现表明，ΔFosB在奖励机制的调节中起着更普遍的作用，并可能有助于介导在许多类型的药物和自然奖励中观察到的交叉敏感性。 同样，我们的研究结果提出了NAc中ΔFosB诱导不仅可能介导药物成瘾的关键方面，而且还可能介导涉及强迫性消耗自然奖励的所谓自然成瘾的方面的可能性。
脚注
•这项工作得到了国家精神卫生研究所和国家药物滥用研究所以及全国精神分裂症和抑郁症研究联盟的资助。
•应在上述地址向Carlos A. Bolanos致函。 [电子邮件保护]
•版权所有©2008神经科学学会0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
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