药物成瘾中的纹状体平衡作用:直接和间接途径中型多刺神经元的不同作用(2011)

前Neuroanat。 2011; 5:41。 doi:10.3389 / fnana.2011.00041。 Epub 2011 Jul 18。

Lobo MK, Nestler EJ.

来源

Fishberg神经科学系,弗里德曼脑研究所,西奈山医学院纽约,纽约,美国。

抽象

纹状体在调节成瘾药物的急性和慢性作用中发挥关键作用,滥用药物导致背侧纹状体和背侧纹状体的长期分子和细胞改变。 (腹侧纹状体)。 尽管对纹状体中滥用药物的生物学作用进行了大量研究,但直到最近,纹状体中脊柱神经元(MSNs)的两个主要亚型在成瘾中的独特作用仍然难以捉摸。 细胞类型特异性技术的最新进展,包括荧光报告基因小鼠,转基因或基因敲除小鼠以及病毒介导的基因转移,已使该领域朝着更长期了解药物长期作用的两种MSN亚型迈进。虐待。 在这里,我们回顾了在定义两个MSN亚型在介导成瘾方面的独特分子和功能性贡献方面的进展。

介绍

滥用药物在背侧纹状体(dStr)和腹侧纹状体(伏隔核,NAc)中发挥有效的分子和细胞改变,并且这些改变中的许多发生在中等刺状神经元(MSN)中,dStr和NAc中的主要投射神经元,其中占这些地区所有神经元的90-95%。 然而,研究人员直到最近才无法明确定义两种MSN亚型在成瘾相关现象中的不同作用。 两种MSN亚型通过富集多巴胺受体1而区分(D1)或多巴胺受体2(D2)以及其他几个基因(Gerfen和Young,1988; Gerfen等,1990; Le Moine等,1990, 1991; Bernard等人,1992; Ince等人,1997; Lobo等,2006, 2007; Heiman等,2008; gensat.org)以及通过皮质 - 基底神经节通路(直接与间接途径; Gerfen,1984, 1992)。 早期工作表明,滥用药物对D的影响最大1+ MSNs,使用大量多巴胺受体激动剂和拮抗剂,为每种MSN在药物奖赏行为中的功能和分子作用提供重要见解(自我,2010)。 然而,目前的细胞类型特异性方法,包括在D下表达GFP的荧光报道小鼠1 或D.2 细菌人工染色体(BACs; Gong等,2003; Valjent等人,2009; gensat.org),条件性小鼠模型,如使用四环素调节的诱导型转基因小鼠(陈等人,1998; Kelz等人,1999)和使用D表达Cre重组酶的转基因小鼠1 或D.2 BAC,酵母人工染色体(YAC)或敲入小鼠(Gong等,2007; Lemberger等,2007; Heusner等,2008; Parkitna等,2009; Valjent等人,2009; Bateup等人,2010; Lobo等,2010; gensat.org)以及细胞类型特异性病毒介导的基因转移(Cardin等,2010; Hikida等,2010; Lobo等,2010; Ferguson等,2011),为每种MSN亚型的精确分子基础及其滥用药物的调节提供了深刻的新见解(表1) 1).

TABLE 1
www.frontiersin.org表1. 细胞类型特异性遗传操作对D的影响1+和D.2+吸毒成瘾模型中的MSN.

最近的研究结果支持D的主导作用1+ MSNs产生滥用药物的增强和致敏作用,在这些MSN中发生最强烈的分子变化。 例如,急性暴露于精神兴奋剂有效地诱导了许多信号分子,包括D中的FosB,ERK,c-Fos和Zif268。1+ MSNs,而重复的可卡因优先诱导ΔFosB并改变GABA受体和其他离子通道亚基在这种细胞类型中(Robertson等,1991; Young等,1991; Berretta等,1992; Cenci等,1992; Moratalla等,1992; Hope等人,1994; Bertran-Gonzalez等人,2008; Heiman等,2008)。 此外,在D中破坏或过度表达特定分子,如ΔFosB,DARPP-32或Nr3c1(糖皮质激素受体)1+ MSN通常模仿当这些改变以非细胞类型特异性方式进行时观察到的药物相关行为,同时破坏D中的这些基因2+ MSN经常引起相反的反应(Fienberg等,1998; Kelz等人,1999; Deroche-Gamonet等,2003; Zachariou等,2006; Ambroggi等人,2009; Bateup等人,2010)。 尽管如此,我们不能排除D的重要贡献2+ MSNs适应滥用药物,因为可卡因暴露会改变两种MSN亚型的基因表达(Heiman等,2008)和D.2- 受体激动剂和拮抗剂在行为测定中发挥有效作用(自我,2010)。 实际上,最近的研究结果表明D中的分子信号适应性2+ MSN有效修改动物对滥用药物的行为反应(Lobo等,2010)。 后者的研究结果表明D中TrkB(BDNF受体)的缺失2+ MSNs导致对可卡因的相似行为反应,因为来自NAc的总TrkB敲除,首次显示D中分子途径的选择性主导作用2+ MSN用于调解滥用药物的影响。

最后,最近的文献揭示了两种MSN在药物相关行为中发挥拮抗作用,其中D的活化1+ MSN或抑制D.2+ MSNs增强了动物对滥用药物的敏感性(Hikida等,2010; Lobo等,2010; Ferguson等,2011)。 这些发现与两种MSN的相反作用以及它们在运动行为的基底神经节中的直接与间接途径一致(Alexander等人,1986; Albin等,1989; Graybiel,2000; Kravitz等,2010)。 最近的文献符合一般观点,即由所有滥用药物激活的多巴胺能神经传递促进D的谷氨酸能激活。1+ MSNs同时抑制D的谷氨酸能激活2+ MSN通过对D的行动1 与D.2 多巴胺受体(图 1)。 在这篇综述中,我们讨论了这两种MSN亚型在其功能作用和对滥用药物的反应方面表现出的独特分子信号传导的当前知识。

图1
www.frontiersin.org图1。 所有滥用药物都会增加纹状体中的多巴胺信号,这可以差异调节两种MSN亚型的谷氨酸能活性。。 特别是,可卡因与多巴胺转运蛋白结合,阻止多巴胺再摄取到VTA多巴胺神经元的末端。 激活Gs/OLF 耦合D.1 受体增强PKA活性并改变Ca.2+ 和K.+ 在这些MSN中增强谷氨酸介导的“上态”的电导。 相反,激活Gi/Go D2- 受体减少PKA活性并改变Ca.2+,娜+和K.+ 电导减少了谷氨酸介导的“上升状态”。这使这些MSN恢复到静止的“下行状态”。

多巴胺受体信号在D1 与D.2 的MSN

如前所述,所有滥用药物都会激活NAc和相关边缘脑区的多巴胺能输入(Volkow等人,2004; 明智的,2004; Nestler,2005)。 例如,可卡因或安非他明等精神兴奋剂通过干扰多巴胺转运蛋白直接作用于多巴胺能奖励途径:可卡因阻断转运蛋白和苯丙胺逆转转运蛋白,这两种作用都会导致突触中多巴胺的积聚,从而激活下游多巴胺目标神经元上的受体(图 1)。 两种MSN最显着的区别在于它们富含D1 与D.2- 受体,尽管单细胞RT-PCR研究显示D1+ MSN表示D的低水平2样受体,D3 和D2+ MSN表示D的低水平1样受体,D5 (Surmeier等,1996)。 这两种MSN需要谷氨酸能神经支配来驱动神经活动; 多巴胺通过刺激不同的多巴胺受体亚型反向调节这些功能反应:通过D积极调节兴奋性谷氨酸能输入1 通过G的受体信号传导s 或者GOLF刺激腺苷酸环化酶导致PKA活性增加,而多巴胺通过D负调节这种输入2- 通过G的受体信号传导i 和G.o 抑制腺苷酸环化酶导致PKA活性降低(Surmeier等,2007; Gerfen和Surmeier,2011)。 实际上,每种受体对许多额外的下游信号传导途径发挥复杂的作用。 在静止时,两种MSN亚型通常被抑制,它们属于研究人员所称的下行状态。 兴奋性谷氨酸能突触活动可以使MSN从这种向下状态释放并将它们转变为更加去极化的状态(向上状态)。 多巴胺相反地调节兴奋性谷氨酸能转变为上升状态。 d1 PKA的活化增强了Cav1 L型Ca.2+ 通道活动,减少体细胞K.+ 渠道活动,并下调Cav2 Ca.2+ 控制Ca活化的通道2+ 依赖性,小电导K.+ (SK)通道,导致这些MSN的尖峰增加(Surmeier等,2007; Gerfen和Surmeier,2011)。 相反,D2 信号通过还原Cav1 L型Ca抑制上升状态转变,从而防止增加的尖峰2+ 渠道活动和Nav1 Na+ 渠道活动同时增加K.+ 通道电流(Surmeier等,2007; Gerfen和Surmeier,2011; 数字 1)。 两种MSN的这种相反的改变表明滥用药物引起的多巴胺信号增加应该增强D的谷氨酸能激活。1+ MSNs并减少D的谷氨酸能激活2+ MSN。 实际上,由于仍然难以理解的原因,这种反应变得更加多样和复杂。 本主题将在下面进一步讨论。

多巴胺受体在药物滥用中的作用是复杂的,往往难以捉摸(自我,2010)。 关于D的作用有大量文献1 和D2- 受体激动剂和拮抗剂调节奖赏特性和滥用药物的自我给药,但结果根据使用的激动剂/拮抗剂的类型,给药类型(全身与脑区特异性)和时间的不同而不同治疗(自我,2010)。 这种结果进一步被非纹状体特异性效应所混淆,例如突触前D的贡献2来自VTA的受体或D的存在1 许多其他边缘区域的受体,以及所用激动剂/拮抗剂的缺乏特异性以及D的表达1- 和D2如前所述,MSN亚型中的两种受体。 一般来说,它被认为是D.1 受体在滥用药物的主要奖励性质中起着更重要的作用,而D2- 受体在寻药机制中发挥作用(Self等人,1996; 自我,2010)。 D研究1 受体和D.2 - 受体敲除小鼠提供了一些洞察这些受体在两个MSN中的作用。 d1 敲除小鼠显示对可卡因的立即早期基因(IEG)c-Fos和Zif268的迟钝诱导,对精神兴奋剂诱导的运动活动的反应减弱,但可卡因条件性位置偏爱(CPP)没有改变 - 间接测量药物奖励,减少可卡因自我管理和乙醇消费(Miner等,1995; Drago等人,1996; Crawford等人,1997; El-Ghundi等,1998; Caine等人,2007)。 d2 敲除小鼠显示对阿片类药物和可卡因的奖赏效果减弱以及乙醇消耗量减少但可卡因摄入减少(Maldonado等,1997; Cunningham等,2000; Risinger等人,2000; Caine等人,2002; Chausmer等,2002; Elmer等,2002; Welter等,2007)。 这些数据支持D的重要作用1 和D2 - 两种MSN中的受体在药物滥用的多个方面,然而,敲除缺乏纹状体特异性并且在发育早期发生,因此不能排除其他大脑区域和细胞类型以及介导这些行为的发育因素。 最后,降低了D的水平2/D3 纹状体中的受体,通过脑成像可视化,已经成为人类患者成瘾的常见标志,特别是在戒断期间(Volkow等人,2009)。 啮齿动物接受病毒介导的D基因转移2- NAc的受体显示减毒可卡因自我给药和乙醇消耗(Thanos等,2004, 2008)。 这些研究不是以细胞类型特异性的方式进行的,因此我们不能排除D的可能影响2- 受体过表达影响D.1+ MSN。 这一数据集强调需要转向更具选择性的方法,包括细胞类型特异性,区域特异性,甚至时间上特定的多巴胺受体操作,以更好地阐明它们在药物成瘾的两种MSN亚型中的功能作用。

最后,最近有报道称D2-GFP纯合子BAC转基因小鼠显示出D的表达水平增加2纹状体中的受体和增强的行为敏感性和D的多巴胺信号传导2 激动剂。 此外,纯合子和半合子都表现出对可卡因的迟钝行为反应(Kramer等人,2011)。 本研究强调了对D进行彻底表征的必要性1 和D2 荧光记者和Cre司机系列。 然而,本研究中收集的大部分数据均使用纯合子,这不是理想的实验基因型,因为转基因整合的5-10%导致插入突变(迈斯勒,1992); 因此,半合子基因型是更可靠的实验基因型。 另外,该研究不使用同窝野生型对照,而是使用从Taconic获得的相似背景(Swiss Webster)的对照,而其转基因品系获自GENSAT和MMRRC。 最后,另一组在D中显示出正常的可卡因运动行为反应2-GFP半合子(Kim等人,2011)。 因此,必须进行使用适当对照和适当基因型的未来研究以充分表征可获得的各种细胞类型特异性转基因品系。

D中的谷氨酸和GABA信号1 与D.2 的MSN

中型多刺神经元接受来自多个大脑区域的谷氨酸能输入,包括前额皮质,杏仁核和海马,以及来自局部中间神经元的GABA能输入以及来自其他MSN的侧支输入。 MSN的净兴奋性和抑制性调节无疑对于调节吸毒成瘾状态至关重要,现在关于滥用药物改变谷氨酸能神经传递的复杂方式的文献越来越多,特别是在NAc中(Pierce等人,1996; Thomas等人,2001; Beurrier和Malenka,2002; Kourrich等,2007; Bachtell和Self,2008; Bachtell等,2008; 康拉德等人,2008; Kalivas,2009; 沃尔夫,2010)。 虽然MSN被认为主要存在于两种细胞类型的谷氨酸驱动活性的基础条件下的受抑制的下行状态,但关于D中发生的不同调节的信息仍然有限。1 与D.2 的MSN。

ΔFosB在D中过表达1+ MSN(详见下文)增强了可卡因的奖赏效果并提高了Ca的含量2+ - 不可渗透的谷氨酸受体亚单位GluR2,NAc。 此外,病毒介导的GluR2基因转移到NAc同样增强了可卡因的奖赏效果(Kelz等人,1999)。 然而,尚不清楚在D中ΔFosB过表达是否可见GluR2的诱导1+ MSNs也是这些神经元特异性的,GluR2的病毒过表达不是细胞类型特异性的,因此我们不能推断出这两种MSN中药物奖赏中GluR2功能的直接结论。 Heusner和Palmiter(2005) 通过表达NR1亚基来评估NMDA谷氨酸能电导在可卡因行为中的作用,该亚基含有在孔中的突变,其在D中选择性地降低钙通量1+ MSN。 该组显示D中缺乏NMDA电导1+ MSNs可防止可卡因诱导的CPP和可卡因运动致敏,突出了DDA中NMDA信号传导的必要性1+ MSNs对可卡因的奖赏和致敏作用(Heusner和Palmiter,2005)。 此外,最近发现在D中敲除了NR1亚基1+ MSNs减弱安非他明致敏,并通过将NR1亚基重新供应给D来挽救这种表型1+特别是在NAc的MSN(Beutler等,2011)。 最后,使用RNA干扰在D中敲除mGluR5亚基1+ MSNs对可卡因的初始奖励性质没有影响,但会减少线索诱导的可卡因寻求恢复(Novak等,2010)。 虽然这些数据揭示了D中谷氨酸能信号传导的引人注目的作用1+ MSNs,需要未来的工作来研究D中的谷氨酸能系统2+ MSN。 未来的研究还应评估这两种MSN亚型中这些谷氨酸受体亚基的调节如何影响滥用药物后NAc中观察到的结构突触变化(Dietz等人,2009; Russo等,2010),特别是在D中选择性地暴露可卡因后观察到的树突状变化1+ MSN(Lee等人,2006; Kim等人,2011)这可能与D中观察到的微型兴奋性突触后电流的增加有关1+ MSN(Kim等人,2011)。 有趣的是,D中的ΔFosB诱导1+ MSNs与慢性可卡因后的树突适应直接相关(Maze等,2010).

与谷氨酸相反,在成瘾模型的两个MSN中缺乏对GABA功能的研究,考虑到乙醇和苯并二氮杂卓增强GABA的作用并且两个MSN如上所述接受密集的GABA能输入,这是令人惊讶的。 还有相当多的证据表明至少在慢性可卡因暴露后,NAc的抑制作用增强(White等人,1995; Peoples等,1998; Zhang等人,1998; Thomas等人,2001; Beurrier和Malenka,2002). Heiman等。 (2008) 在慢性可卡因暴露后,在两个MSN中进行了高通量基因筛查,有趣的是,D中生物过程改变最多。1+ MSNs是GABA信号传导。 特别是,GABA有效上调A 受体亚基Gabra1和Gabra4以及GABAB 受体亚单位Gabrb3,该组发现慢性可卡因增加D中小幅度GABA能小抑制性突触后电流(mIPSCs)的频率。1+ MSN(Heiman等,2008)。 另一方面,另一组最近表明,慢性可卡因导致相反的反应,D1 + MSNs中mIPSCs的频率和幅度降低(Kim等人,2011)。 然而,后一组确实显示D中的膜兴奋性降低1+慢性可卡因后的MSNs,这可能是GABA基调增强的反映,与野外对慢性可卡因暴露后NAc抑制作用增强的评估相一致。 此外,两组之间的这种差异可能仅仅归因于可卡因暴露和戒断的时间。 一般而言,需要在两种MSN中研究谷氨酸能和GABA能功能以响应滥用药物,并且该领域现在配备有使这种细胞类型和区域特异性研究成为可能的资源。

D中的其他受体信号1 与D.2 MSN子类型

除多巴胺受体外,两种MSN在其他G蛋白偶联受体中差异富集。 d1+ MSNs表达更高水平的乙酰胆碱毒蕈碱受体4(M4; Bernard等人,1992; Ince等人,1997)和D.2+ MSNs富含腺苷受体2A(A2A; Schiffmann等,1991; Schiffmann和Vanderhaeghen,1993)和G蛋白偶联受体6(Gpr6; Lobo等,2007; gensat.org)。 中号4 与G相关联I / O,与D相比,会产生相反的反应1 受体,在D1+通过抑制cAMP / PKA活性来控制MSN。 的确,一个D.1+ MSN选择性M.4 敲除表明对可卡因和安非他明的行为敏感性增强(Jeon等,2010)。 此外,最近使用由合成药物(DREADDs)专门激活的设计者受体的研究表明激活DREADD Gi / o偶联的人M4 受体(hM4D)在D.1+ MSNs减少了对安非他明的行为敏感性,在D中观察到相反的反应2+ MSN(Ferguson等,2011)。 这些数据揭示了M的拮抗作用4 D中的受体1+滥用药物的MSNs。 同样,自hM4D受体有效抑制这些MSN,该数据提供了对这两种MSN在药物滥用中活性改变的影响的见解,这将在下面进一步讨论。

两个A.2A 和Gpr6与G正相关s/GOLF 蛋白质,暗示它们在拮抗D中的作用2- D中的受体2+ MSN。 的确,A的刺激2A 受体已被证明可以减少可卡因致敏的发展和表达(Filip等,2006),削弱可卡因自我管理的开始(Knapp等人,2001),并对抗由可卡因引起的可卡因的恢复,D2受体刺激或可卡因条件线索(Bachtell和Self,2009)。 由于Gpr6也富含D2+ MSN(Lobo等,2007),应评估其在纹状体行为功能中的作用。 迄今为止,它已被证明会影响器乐学习(Lobo等,2007)但它在药物滥用模型中的作用尚不清楚。

大麻素受体1(CB1)在整个中枢神经系统中普遍表达(Mackie,2008因此,难以剖析特定脑区和细胞类型在介导Δ9-四氢大麻酚(THC)成瘾中的确切作用。 最近,从D删除了CB11+ MSNs被发现适度地影响对THC的行为反应,包括THC诱导的运动减退,低温和镇痛的迟钝效应(Monory等,2007)。 在D中评估大麻素受体功能将是有趣的2+ MSNs,因为这些MSNs表达内源性大麻素介导的长期抑郁症(eCB-LTD),这需要多巴胺D2- 受体激活(Kreitzer和Malenka,2007).

糖皮质激素受体Nr3c1也在CNS和外周广泛表达。 应激诱导的糖皮质激素分泌可以加强适应不良行为,包括药物成瘾(Frank等人,2011)。 特别是,破坏D中的糖皮质激素信号传导1通过删除Nr3c1 + MSN减少了这些小鼠显示自我管理可卡因的动机,这与先前从整个大脑中删除Nr3c1的数据一致(Ambroggi等人,2009)。 这些数据与本综述中描述的其他研究结果一致,显示了D的主要作用1+ MSN用于调解滥用药物的许多影响。

最后,我们最近通过从每个MSN亚型选择性地删除其TrkB受体来破坏两个MSN中的BDNF信号传导。 我们观察到对可卡因诱发行为的相反影响:从D中删除TrkB后可卡因诱导的运动活性和可卡因CPP的诱导增强1+ MSN,但从D删除后减弱2+ MSN(Lobo等,2010)。 有趣的是,从D中删除了TrkB2+ MSNs模拟了NAc中TrkB完全缺失的影响以及VTA对BDNF信号的破坏(Horger等,1999; 格雷厄姆等人,2007, 2009; Bahi等人,2008; Crooks等,2010)。 因此,这些发现首次显示了信号级联在D中的主要作用2+ MSN用于调解滥用药物的影响。 D的主要作用2考虑到TrkB mRNA和蛋白质在D中富集,+ MSNs介导BDNF对可卡因诱发行为的影响并不令人惊讶2+ MSN(Lobo等,2010; Baydyuk等人,2011)。 在这些小鼠中观察到的行为变化伴随着D中增强的神经元活动2+选择性敲除TrkB时的MSN。 这些发现促使我们使用光遗传学技术选择性地操纵可卡因奖励中的MSN活性(见下文)。

D中的转录因子1 与D.2 的MSN

最有说服力的证据表明D的作用更强大1+药物滥用中的MSN来自评估细胞内信号分子诱导的文献。 如上所述,急性剂量的精神兴奋剂诱导IEG表达,包括主要在D中的c-Fos,Zif268(Egr1)和FosB。1+ NAc和dStr中的MSN(Robertson等,1991; Young等,1991; Berretta等,1992; Cenci等,1992; Moratalla等,1992; Bertran-Gonzalez等人,2008)。 这种诱导需要激活D.1 最近使用D确认了受体,以及响应于急性可卡因的IEG诱导的细胞类型特异性1-GFP和D.2-GFP报告小鼠(Bertran-Gonzalez等人,2008)。 有趣的是,确认可卡因主​​要在D中诱导c-Fos1-GFP遍及纹状体,在D中具有小的诱导2-GFP MSN仅在dStr中使用上下文依赖范例确认(小鼠在其家笼外的新环境中注射)。 此外,以前的研究使用 原位 小鼠中的杂交也显示在D中诱导c-Fos1+和D.2+ dStr中的MSN,尽管在本研究中代表性条形图显示更多的D1+ c-Fos阳性神经元(Ferguson等,2006)。 有趣的是,该研究揭示了D中c-Fos诱导的显着增强2失去ERK1后dStr中的MSNs,这与我们在D中增强的c-Fos诱导的发现相似2在已知可增强ERK活性的BDNF信号传导中断后,特异性地在NAc壳中的MSNs(Lobo等,2010)。 然而,在每项研究中观察到对可卡因的相反行为反应,这可能反映了D中c-Fos的诱导2+ dStr与NAc shell中的MSN。 最后,以前的文献使用 原位 大鼠的杂交/免疫组织化学表明,当在新环境中给予药物时,急性精神兴奋剂可以在两种MSN中均等地诱导c-Fos(Badiani等人,1999; Uslaner等,2001a,b; 弗格森和罗宾逊,2004据报道,长期服用安非他明可选择性地诱导D中的c-Fos2+ MSN(Mattson等,2007)。 这些不同的结果可能反映了所使用的实验程序(原位 杂交与GFP报告小鼠)或甚至由于动物物种用作后者实验所用的大鼠。

最近,研究人员使用免疫标记的荧光激活细胞分选术(FACS)对大鼠中可卡因背景依赖性c-Fos激活的神经元进行基因分析,并显示c-Fos +神经元富含于D中。1+ MSN基因,prodynorphin(Pdyn),但D水平较低2 和A2A,两个D.2+ MSN基因(Guez-Barber等人,2011),表明c-Fos +激活的神经元主要由D组成1+ MSN。 此外,该组先前表明,c-Fos表达MSN对于这种依赖于背景的致敏是重要的,因为这些神经元的消融消除了这种行为表型(Koya等,2009)。 尽管先前的数据显示c-Fos的可卡因环境依赖性诱导发生在两个D中1+和D.2+大鼠中的MSN,最近的结果对应于从D中选择性地缺失c-Fos的发现1+ MSNs钝化可卡因诱导的小鼠运动致敏(Zhang等人,2006)。 此外,该组发现D中缺失c-Fos1+ MSN钝化了NAc中通常由可卡因诱导的树突棘变化,表明c-Fos在调节这些突触可塑性变化中的作用。 最后,该小组观察到可卡因CPP的诱导没有变化,但发现D中c-Fos的丧失1+ MSNs防止可卡因CPP的灭绝。 这些数据说明了D中c-Fos诱导的动态作用1然而,人们不能排除行为层面的差异效应,因为它们是由表达D的其他几个边缘大脑区域介导的。1 受体。

在两种MSN亚型中广泛研究的另一种IEG是FosB。 急性暴露于可卡因会导致D中的FosB1+ MSN(Berretta等,1992),而慢性暴露诱导ΔFosB,这是通过选择性剪接产生的FosB基因的稳定产物(Hope等人,1994; Nestler等,2001; Nestler,2008),在D.1+ MSN(Nye等,1995; Moratalla等,1996; Lee等人,2006)。 许多其他滥用药物以及食物,性行为和车轮运行等自然奖励也观察到类似的发现。 例如,慢跑轮跑,这是一种自然的奖励(Iversen,1993; Belke,1997; Lett等人,2000),在D中诱导ΔFosB1+ MSN但不是D.2+ MSN(Werme等,2002)。 为了深入了解ΔFosB在两个MSN中的作用,我们的小组产生了NSE-tTa系,称为11A和11B,它们将转基因表达导向D1+或D.2+ MSN分别(陈等人,1998; Kelz等人,1999; Werme等,2002)。 与Tet-OpΔFosB系杂交的11A系小鼠对可卡因的奖赏和运动效应的反应增强(Kelz等人,1999),这与D中的ΔFosB诱导一致1+ MSN(Nye等,1995; Moratalla等,1996)。 此外,这些相同的小鼠显示出增加的吗啡奖赏(通过CPP评估)以及减少的吗啡镇痛和增强的吗啡耐受性,而11B Tet-OpΔFosB小鼠显示吗啡奖赏没有变化。 过度表达ΔFosB的显性失活拮抗剂会产生与ΔFosB相反的效果,尽管这种小鼠模型不能区分D1 与D.2 MSN(Peakman等人,2003)。 总之,这些数据进一步支持了ΔFosB诱导在D中的作用1+ MSNs作为滥用药物奖励性质的重要分子参与者(Zachariou等,2006)。 在其他奖励行为中也观察到这种现象,特别是车轮运行:11A Tet-OpΔFosB鼠标显示出增加的车轮运行行为,而11B Tet-OpΔFosB鼠标显示车轮运行减少(Werme等,2002)。 发现ΔFosB在D中的诱导1 MSN促进奖励与最近的发现一致,即这种细胞类型选择性诱导也促进对慢性压力的恢复力反应(Vialou等人,2010)。 最后,D中的ΔFosB的慢性可卡因诱导1+ MSNs伴随着树突棘密度的强劲持久增长(Lee等人,2006并且最近在NAc中的ΔFosB被证明对于调节该脑区域中树突棘密度的增加是必要和充分的(Maze等,2010)。 这些数据支持ΔFosB在D中的作用1+ MSN用于调解滥用药物和自然奖励的有益方面以及伴随的结构可塑性变化。 数据还表明在D中诱导ΔFosB2+ MSNs会给奖励刺激带来负面影响。 由于ΔFosB在D中感应2+ MSNs可见于慢性压力和抗精神病药物暴露(Hiroi和Graybiel,1996; Perrotti等,2004),需要进一步研究后一种行为。

D中的其他细胞内信号分子1 与D.2 的MSN

在药物滥用的背景下在两种MSN中充分研究的一种信号分子是蛋白激酶ERK(细胞外信号相关激酶)。 急性或慢性接触可卡因诱导磷酸化ERK(pERK),蛋白质的活化形式,在NAc和dStr在D1+使用D的MSN1-GFP和D.2-GFP BAC转基因报告小鼠(Bertran-Gonzalez等人,2008)这种反应是通过D调节的1 受体(Valjent等人,2000; Lu等人,2006)。 该组还显示pMSK-1(磷酸化MAP和应激激活激酶-1)和组蛋白H3(均为pERK信号传导的靶标)在含有D的pERK中被强烈诱导。1+急性可卡因暴露后的MSNs,慢性可卡因后适度增加(Bertran-Gonzalez等人,2008)。 pERK也被诱导对慢性吗啡的反应,特别是在D中强烈诱导pERK1+ MSNs并在D中适度诱导2撤回后,NAc壳中的MSNs响应与吗啡的背景特异性关联(Borgkvist等,2008)。 pERK在药物成瘾中的确切功能作用仍有待确定。 ERK抑制剂的药理学治疗已显示可降低可卡因奖励,然而,敲除ERK1可增强可卡因奖励,表明ERK抑制剂可能优先影响ERK2。 最近,我们展示了D的光遗传激活1NAc中的MSNs增加了动物对可卡因的回报,有效地减少了pERK1和pERK2。 未来的研究以细胞类型特异性方式操纵ERK表达对于完全解决ERK信号传导在药物滥用中的两种MSN中的功能作用是必要的。

DARPP-32是另一种信号分子,已被广泛研究以应对滥用药物。 众所周知,急性精神兴奋剂导致苏氨酸32(T34)中DARPP-34的PKA磷酸化,使其成为蛋白磷酸酶1(PP-1)的有效抑制剂,其调节许多效应蛋白的磷酸化状态,包括转录因子,离子型受体和离子通道(Greengard等,1999)。 然而,直到最近,尚不清楚哪种MSN亚型介导了这种生化变化。 Greengard等。 (1999) 生成的BAC转基因小鼠模型能够评估D中DARPP-32的磷酸化1+或D.2+使用D表示DARPP-32的标记版本的MSN1 或D.2 BAC允许来自每种MSN亚型的DARPP-32的免疫沉淀。 这些研究表明急性可卡因治疗增加了D中的T34磷酸化1+ MSNs并诱导Cdk75对苏氨酸75(T5)的磷酸化,其抑制PKA信号传导,选择性地在D中2+ MSN(Bateup等人,2008)。 最后,该组显示使用D从每个MSN亚型中删除DARPP-321-Cre和D.2-Cre BAC转基因小鼠导致可卡因诱导的运动活动的相反调节(Bateup等人,2010)。 D的DARPP-32丢失1+ MSNs减少了可卡因的运动效应,模仿以前评估总DARPP-32基因敲除的数据(Fienberg等,1998),而D的DARPP-32损失2+ MSNs增强可卡因运动反应。 这些数据为DARPP-32在两种MSN中对滥用药物的不同作用提供了具体证据,并说明了细胞类型特异性方法对于充分了解这两种神经元类型在药物成瘾中的贡献的重要性。

D的调节活性1 或D.2 的MSN

直接调节两种MSN亚型的活性最近提供了对D的分子和功能作用的新见解1 和D2 成瘾的MSN。 我们使用光遗传学工具结合表达蓝光激活阳离子通道的条件(即,Cre依赖性)腺相关病毒(AAV)载体,通道视紫红质-2(ChR2)。 我们将载体或对照注射到D的NAc中1-Cre或D.2-Cre BAC转基因小鼠然后用蓝光刺激注射区域以选择性激活D.1+与D.2+可卡因CPP背景下的MSNs。 我们发现D的激活1+ MSN可增强可卡因CPP的诱导,而D的激活2+ MSNs抑制这种诱导(Lobo等,2010)。 如前所述,当从这些MSN亚型中选择性地缺失TrkB时,我们观察到相同的行为效应:从D中删除TrkB后增强的可卡因CPP和运动活性1+从MS中删除TrkB后,MSNs和可卡因CPP和运动活性降低2+ MSN。 D中TrkB敲除和光遗传学刺激可能的共同作用2+ MSNs是它们增加的活性,因为从这些细胞中删除TrkB增加了它们的电兴奋性。 如前所述,我们还发现从D中删除TrkB后pERK的强烈降低1+ MSN。 pERK是BDNF信号传导的已知下游靶点,因此,从D中删除TrkB后观察到共同的行为效应1+ MSN和这些细胞的光遗传激活可能是由于对pERK活性的收敛效应。 然而,需要进一步的工作来确定精确的,共享的分子基础,这些基础决定了BDNF信号传导的破坏和这两种神经元亚型的光遗传学控制后所见的行为效应。

其他小组使用不同的工具来调节药物滥用模型中两种MSN的活性。 Hikida等。 (2010) 使用AAV载体用物质P表达四环素抑制转录因子(tTa)(a D.1+ MSN基因)或脑啡肽(d2+ MSN基因)启动子。 将这些载体注射到小鼠的NAc中,其中破伤风毒素轻链(TN) - 切割突触小泡相关蛋白VAMP2的细菌毒素 - 由四环素反应元件控制,以选择性地消除每个中的突触传递。 MSN子类型。 与我们的光遗传学方法一致,这些数据显示了D的作用1+自从消除D中的突触传递以来,MSN在增强可卡因CPP以及可卡因诱导的运动活动中的活性1+ MSN减少了行为效应。 与光遗传学研究相反,作者发现在消除D中的突触传递后可卡因CPP没有变化。2+ MSNs,但确实观察到可卡因诱导的运动活动减少,以应对前两次可卡因暴露。 有趣的是,该组显示D的失活2+ MSN在调解厌恶行为方面发挥了更为深远的作用。

如前所述, 弗格森等人。 (2011) 使用单纯疱疹病毒(HSV)载体来表达工程化的GPCR(GI / O- 人类毒蕈碱4 设计师受体仅由设计药物hM激活4D)由其他药理学惰性配体激活,使用脑啡肽和强啡肽启动子选择性沉默D.1+或D.2+ dStr中的MSN。 作者表明,短暂地破坏D2+ dStr中的MSN活性促进了苯丙胺致敏,而降低了D的兴奋性1+ MSNs损害了苯丙胺诱导的致敏作用的持续性。 最后,废除D.2+使用白喉毒素受体的成人年龄的NAc中的MSN增强了安非他明的奖赏效果(Durieux等,2009)。 这些数据与我们的光遗传学结果一致,并且共同暗示了D的相反作用1+与D.2+吸毒成瘾的MSN,D1+ MSNs促进对精神兴奋剂和D的奖励和敏感反应2+ MSN抑制了这些行为。

未来发展方向

该领域在理解D的选择性作用方面取得了巨大进步1+和D.2+ NAc中的MSN亚型和dStr介导滥用药物的影响。 特别是,最近开发的能够选择性操作这些细胞类型的工具在获得大部分信息方面起到了主导作用。 什么是下一个步骤? 由于药物成瘾模型中潜在的分子适应性不是静态的,而是非常动态的,因此开发选择性操作D中感兴趣的信号分子的能力至关重要。1+与D.2+ MSN以时间精确的方式。 DREADD和光遗传学工具可以帮助进行这种时间尺度操作。 DREADD配体可以在整个药物行为范例的不同时间进程施用,以包括信号受体在药物模型中的两种MSN中的选择性作用。 特别是光遗传学工具提供了一种极其强大的手段,不仅可以暂时调节神经元活动,还可以调节使用OptoXR的G蛋白偶联受体信号(Airan等人,2009),谷氨酸能信号传导(Volgraf等,2006; Numano等,2009),GABAergic信号,甚至某些细胞内信号分子(吴等人,2009; 哈恩和库尔曼,2010)。 最终,有可能将这些能力扩展到转录活性的光遗传学调节。 同样,光遗传学工具第一次有可能研究特定输入对纹状体的影响,并确定这些输入是否以选择性的方式影响D1+与D.2+ MSN(Higley和Sabatini,2010)。 以极大的时间分辨率控制这种信号传导和分子特性的能力将允许采取重大步骤以更全面地理解NAc和dStr中的两种MSN亚型和其他细胞亚型,从而调节药物的时间过程和不同阶段。瘾。

利益冲突声明

作者声明,研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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关键词: 中型多刺神经元,成瘾,伏隔核,细胞类型特异性,D.1+ MSN,D2+ MSNs,可卡因,多巴胺

引文: Lobo MK和Nestler EJ(2011)药物成瘾中的纹状体平衡作用:直接和间接途径中等多刺神经元的不同作用。 面前。 Neuroanat。 5:41。 doi:10.3389 / fnana.2011.00041

收稿日期: 12 May 2011; 论文待定发表: 31 May 2011;
公认: 05 July 2011; 在线发布: 18七月2011。

编辑:

Emmanuel Valjent,法国蒙彼利埃1和2大学

点评人:

布鲁斯托马斯希望,美国国家药物滥用研究所
John Neumaier,美国华盛顿大学

版权: ©2011 Lobo和Nestler。 这是一篇开放获取的文章,受到作者和Frontiers Media SA之间的非独占许可,允许在其他论坛中使用,分发和复制,前提是原始作者和来源已被记入并符合其他Frontiers条件。

*对应: Eric J. Nestler,西奈山医学院弗里德曼脑研究所神经科学系,One Gustave L. Levy Place,Box 1065,纽约,纽约10029-6574,美国。 电子邮件: [电子邮件保护]