苏氨酸149磷酸化增强ΔFosB转录活性以控制对可卡因的精神运动反应(2014)

J Neurosci。 2014 Aug 20; 34(34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.

Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, 海勒E.1, 鹰A2, Gajewski P.2, Bagot R.1, 科朗格洛C.3, 雅培T.3, 鲁登科G.4, Neve R5, Nestler EJ1, 罗宾逊AJ6.

抽象

已经研究了神经元基因表达的稳定变化作为成瘾状态的介质。 特别感兴趣的是转录因子ΔFosB,一种截短且稳定的FosB基因产物,其在伏隔核(NAc)中的表达是一种关键的奖励区域,其通过长期暴露于几乎所有滥用药物并诱导其精神运动和奖赏效应而诱导。

反复接触药物后,Ser(27)处的磷酸化有助于ΔFosB的稳定性和积累。最近的研究表明,蛋白激酶CaMKIIα使Ser(27)上的ΔFosB磷酸化并调节其体内稳定性。

在这里,我们鉴定了ΔFosB上的另外两个位点,这些位点在体外被CaMKIIα磷酸化, Thr(149)和Thr(180), 并通过慢性可卡因证明其在体内的调节。 我们显示,与野生型(WT)ΔFosB相比,Thr(149)(T149D)的磷酸化模拟突变显着增加AP-1转录活性,而丙氨酸突变不影响转录活性。

利用体内病毒介导的基因转移 ΔFosB-T149D或ΔFosB-T149A in小鼠NAc,我们确定过表达 ΔFosB-T149D 与WTΔFosB相比,NAc对初始低剂量可卡因的反应导致更大的运动活性, 同时过度表达 ΔFosB-T149A 在过量表达WTΔFosB后,不会对慢性低剂量可卡因产生精神运动致敏,并且在较高的可卡因剂量下消除对照动物的致敏作用.

我们进一步证明Thr(149)的突变不影响在小鼠NAc中过表达的ΔFosB的稳定性,表明这些突变的行为效应是由它们改变的转录特性驱动的。

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关键词:

CaMKII的; 伏; 可卡因; 磷酸化; 转录; δFosB