评论：埃里克·内斯特勒（Eric Nestler）展示了有关DeltaFosB和成瘾的许多细节。 （后来发现了更多信息。）简单来说，DeltaFosB在奖励电路中上升，以响应对滥用药物和某些自然奖励的长期消费。 它的进化目的是让您在获得良好（食物和性）的同时获得它-也就是说，使奖励中心敏感。 但是，自然奖励的超常形式可能导致DeltaFosB的过度消费和积累……以及大脑变化，从而引起更多的渴望和更多的热情。 有趣的是，青少年产生的DeltaFosB比成年人多得多，这是他们更容易上瘾的原因之一。
10.1098 / rstb.2008.0067菲尔。 跨。 R. Soc。 B 12十月2008卷。 363没有。 1507 3245-3255
作者单位：西奈山医学院神经科学系
纽约，纽约10029，美国
抽象
鉴于成瘾状态所表现出的行为异常具有稳定性，基因表达调控被认为是药物成瘾的一种可能机制。在众多已知影响成瘾过程的转录因子中，ΔFosB 是最为人熟知的转录因子之一。几乎所有滥用药物都会导致大脑奖赏区域的 ΔFosB 诱导表达，并介导对药物暴露的敏感化反应。由于 ΔFosB 是一种高度稳定的蛋白质，它代表了一种药物在停止使用后仍能长期影响基因表达的机制。目前正在开展研究，以探索 ΔFosB 调控靶基因并产生行为效应的详细分子机制。我们正利用 DNA 表达谱芯片结合染色质重塑分析（即药物调控基因启动子处组蛋白翻译后修饰的变化）来研究这个问题，以识别通过诱导 ΔFosB 而被滥用药物调控的基因，并深入了解其中涉及的详细分子机制。我们的研究结果表明染色质重塑是药物诱导行为可塑性的重要调控机制，并有望揭示 ΔFosB 如何通过调节大脑奖赏通路中特定靶基因的表达而导致成瘾的全新见解。
1. 引言
对成瘾转录机制的研究基于以下假设：基因表达调控是长期滥用药物导致大脑发生持久性改变的重要机制之一，而这些改变正是成瘾状态行为异常的基础（Nestler 2001）。该假设的一个推论是，药物诱导的多巴胺能和谷氨酸能传递以及大脑中某些神经元细胞形态的改变（这些改变与成瘾状态相关）部分是通过基因表达的改变介导的。
过去 15 年的研究提供了越来越多的证据，证明基因表达在药物成瘾中发挥着作用，因为一些转录因子（与靶基因启动子区域中的特定反应元件结合并调节这些基因表达的蛋白质）已被证实与药物作用有关。显著的例子包括ΔFosB（一种Fos家族蛋白）、cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、诱导型cAMP早期抑制因子（ICER）、激活转录因子（ATF）、早期生长反应蛋白（EGR）、伏隔核1（NAC1）、核因子κB（NFκB）和糖皮质激素受体（O'Donovan等，1999；Mackler等，2000；Ang等，2001；Deroche-Gamonet等， 2003 ；Carlezon等，2005 ； Green等，2006，2008）。本综述重点关注ΔFosB，因为它在成瘾过程中似乎发挥着独特的作用，以此来说明用于研究成瘾转录机制的实验方法类型。
2。 通过滥用药物诱导伏隔核中的ΔFosB
ΔFosB 由 fosB 基因编码（图 1），并与其他 Fos 家族转录因子具有同源性，包括 c-Fos、FosB、Fra1 和 Fra2（Morgan & Curran 1995）。这些 Fos 家族蛋白与 Jun 家族蛋白（c-Jun、JunB 或 JunD）形成异二聚体，构成活性激活蛋白-1 (AP-1) 转录因子，AP-1 转录因子与某些基因启动子中的 AP-1 位点（共有序列：TGAC/GTCA）结合，从而调控这些基因的转录。许多滥用药物急性给药后，这些 Fos 家族蛋白会在特定脑区迅速且短暂地表达（图 2；Graybiel 等 1990；Young 等 1991；Hope 等 1992）。这些反应在伏隔核和背侧纹状体中最为显著，而伏隔核和背侧纹状体是这些药物奖赏和运动作用的重要介质。然而，所有这些 Fos 家族蛋白都非常不稳定，在给药后数小时内就会恢复到基础水平。
图1
ΔFosB 独特稳定性的生化基础： (a) FosB（338 个氨基酸，分子量约为38 kDa）和 (b) ΔFosB（237 个氨基酸，分子量约为26 kDa）均由 fosB 基因编码。ΔFosB 由选择性剪接产生，缺失了 FosB 中存在的 C 端 101 个氨基酸。目前已知有两种机制可以解释 ΔFosB 的稳定性。首先，ΔFosB 缺失了全长 FosB（以及所有其他 Fos 家族蛋白）C 端存在的两个降解子结构域。其中一个降解子结构域靶向 FosB 进行泛素化，并在蛋白酶体中降解。另一个降解子结构域则通过一种不依赖于泛素和蛋白酶体的机制靶向 FosB 降解。其次，ΔFosB 在其 N 端被酪蛋白激酶 2 (CK2) 和其他蛋白激酶 (?) 磷酸化，这进一步稳定了蛋白质。
图2
方案显示ΔFosB逐渐积累与其他Fos家族蛋白对滥用药物的反应的快速和瞬时诱导。 （a）放射自显影图显示通过急性刺激（单次可卡因暴露后1-2小时）与慢性刺激（重复可卡因暴露后1天）对伏隔核中Fos家族蛋白的差异诱导。 （b）（i）通过急性给予a伏眼伏隔核和背侧纹状体神经元诱导几波Fos家族蛋白（包括c-Fos，FosB，ΔFosB（33 kD同种型）和可能的（？）Fra1，Fra2）。滥用药物。 还诱导了生物化学修饰的ΔFosB同种型（35-37 kD）; 它们通过急性给药以低水平诱导，但由于其稳定性而在脑中持续很长时间。 （ii）通过重复（例如每天两次）给药，每种急性刺激诱导低水平的稳定ΔFosB同种型。 这由较低的重叠线组表示，其指示由每种急性刺激诱导的ΔFosB。 结果是在长期治疗过程中反复刺激的ΔFosB总水平逐渐增加。 这通过图中增加的阶梯线表示。
长期服用滥用药物后可见非常不同的反应（图2）。 生物化学修饰的ΔFosB同种型（Mr 35-37 kD）在重复药物暴露后在相同脑区积聚，而所有其他Fos家族成员显示耐受性（即与初始药物暴露相比诱导减少）; 陈等人。 1995, 1997; Hiroi等。 1997）。 几乎所有滥用药物都观察到ΔFosB的这种积累（表1; 希望等人。 1994; Nye等。 1995; Moratalla等人。 1996; Nye＆Nestler 1996; Pich等人。 1997; Muller＆Unterwald 2005; McDaid等人。 2006b虽然不同的药物在伏核核心与壳和背侧纹状体的相对诱导程度上有所不同（Perrotti等。 2008）。 至少对于某些滥用药物，ΔFosB的诱导似乎对位于这些大脑区域的含有强啡肽的中型多刺神经元子集具有选择性（Nye等。 1995; Moratalla等人。 1996; Muller＆Unterwald 2005; 李等人。 2006虽然需要更多的工作来确定这一点。 ΔFosB的35-37 kD同种型主要与JunD二聚化，在这些大脑区域内形成活跃且持久的AP-1复合物（陈等人。 1997; Hiroi等。 1998; Pérez-Otao等。 1998）。 伏隔核中ΔFosB的药物诱导似乎是对药物本身的药理学性质的响应，并且与意志药物摄入无关，因为自我施用可卡因或接受药物注射的动物显示出对该转录因子的同等诱导。在这个大脑区域（Perrotti等。 2008).
表1
已知在慢性给药后诱导伏隔核中ΔFosB的滥用药物。
| 鸦片a |
| 可卡因a |
| 安非他明 |
| 甲基安非他明 |
| 尼古丁a |
| 乙醇a |
| 苯环己哌啶 |
| 大麻素 |
· ↵除研究者给药外，还报告了自行给药诱导的情况。除以下情况外，药物诱导ΔFosB在大鼠和小鼠中均已得到证实：仅在小鼠中，大麻素；仅在大鼠中，甲基苯丙胺、苯环利定。
由于35–37 kDa的ΔFosB亚型具有极长的半衰期，因此会在长期药物暴露后积累（Chen et al. 1997 ; Alibhai et al. 2007）。相反，没有证据表明药物给药会调控ΔFosB的剪接或其mRNA的稳定性。因此，由于其稳定性，ΔFosB蛋白在停止药物暴露后至少还能在神经元中持续存在数周。我们现在知道，这种稳定性归因于以下两个因素（图1）：（i）ΔFosB 中缺少两个降解子结构域，这两个结构域存在于全长 FosB 和所有其他 Fos 家族蛋白的 C 端，并引导这些蛋白快速降解；（ii）ΔFosB 的 N 端被酪蛋白激酶 2 以及其他蛋白激酶磷酸化（Ulery 等，2006；Carle 等，2007）。ΔFosB亚型的稳定性提供了一种新的分子机制，使得药物诱导的基因表达变化即使在相对较长的戒断期后也能持续存在。因此，我们提出 ΔFosB 发挥着持续的“分子开关”作用，帮助启动并维持成瘾状态（ Nestler 等，2001；McClung 等，2004）。
3。 ΔFosB在伏隔核中调节对滥用药物的行为反应的作用
对ΔFosB在药物成瘾中作用的认识主要来自对双转基因小鼠的研究，在这些小鼠中，ΔFosB可以在成年动物的伏隔核和背侧纹状体中选择性地诱导表达（ Kelz等人，1999）。重要的是，这些小鼠在含有强啡肽的中型棘状神经元中选择性地过表达ΔFosB，而药物被认为正是诱导该蛋白表达的部位。表2总结了ΔFosB过表达小鼠的行为表型，其在某些方面类似于长期药物暴露后的动物。这些小鼠在急性或慢性给药后均表现出对可卡因增强的运动反应（Kelz等人，1999）。在位置条件反射实验中，这些小鼠对可卡因和吗啡的奖赏效应表现出更高的敏感性（Kelz等，1999；Zachariou等，2006），并且与未过表达ΔFosB的同窝小鼠相比，它们自我给药的可卡因剂量更低（Colby等，2003）。此外，伏隔核中ΔFosB的过表达会加剧阿片类药物的躯体依赖性发展，并促进阿片类药物镇痛耐受性的产生（Zachariou等，2006）。相比之下，表达ΔFosB的小鼠在其他几个行为领域表现正常，包括在莫里斯水迷宫中评估的空间学习能力（Kelz等，1999）。
成瘾的转录机制：ΔFosB的作用
表2
伏隔核和背侧纹状体强啡肽+神经元中ΔFosB诱导后的行为表型a。
| STIMULUS | 表型 |
| 可卡因 | 增加的运动对急性给药的反应 |
| 对重复给药增加的运动致敏 | |
| 在较低剂量下增加条件性位置偏好 | |
| 以较低剂量增加可卡因自我管理的获得 | |
| 在累进比率程序中增加激励动机 | |
| 吗啡 | 在较低的药物剂量下增加条件性位置偏好 |
| 增加身体依赖和退缩的发展 | |
| 减少初始镇痛反应，增强耐受性 | |
| 酒精 | 增加抗焦虑反应 |
| 车轮运行 | 增加轮子运行 |
| 蔗糖 | 在累进比例程序中增加对蔗糖的激励 |
| 高脂肪 | 戒断高脂饮食后，焦虑情绪增加 |
| 性别 | 性行为增加 |
· ↵ a本表中描述的表型是通过在双转基因小鼠中诱导过表达ΔFosB而建立的，其中ΔFosB的表达靶向伏隔核和背侧纹状体的强啡肽阳性神经元；在海马和额叶皮层中，ΔFosB的表达水平则低数倍。在许多情况下，通过病毒介导的基因转移，已将该表型与伏隔核本身的ΔFosB表达直接联系起来。
利用病毒介导的基因转移技术，将ΔFosB过表达特异性地靶向伏隔核，得到了类似的结果（Zachariou等人，2006）。这表明，该特定脑区可以解释双转基因小鼠中观察到的表型。在双转基因小鼠中，ΔFosB也在背侧纹状体中表达，并在其他一些脑区有少量表达。此外，在不同品系的双转基因小鼠中，靶向伏隔核和背侧纹状体中含有脑啡肽的中型棘状神经元，这些小鼠并未表现出大多数上述行为表型，这明确表明强啡肽阳性的伏隔核神经元与这些现象有关。
与ΔFosB的过表达相反，通过双转基因小鼠或病毒介导的基因转移过表达突变型Jun蛋白（ΔcJun或ΔJunD）——该蛋白作为AP-1介导转录的显性负性拮抗剂——会产生相反的行为效应（Peakman等，2003；Zachariou等，2006）。这些数据表明，伏隔核中含有强啡肽的中型棘状神经元中ΔFosB的诱导会增加动物对可卡因和其他滥用药物的敏感性，并且可能代表了一种相对持久的药物致敏机制。
ΔFosB 的影响可能远不止于调节药物敏感性本身，还涉及与成瘾过程相关的更复杂的行为。在渐进比率自我给药实验中，过表达 ΔFosB 的小鼠需要付出更多努力才能自我给药可卡因，这表明 ΔFosB 可能增强动物对可卡因激励性动机的敏感性，从而导致戒断后更容易复吸（Colby 等，2003）。过表达 ΔFosB 的小鼠还表现出酒精抗焦虑作用增强（Picetti 等，2001），这种表型与人类酒精摄入量的增加有关。综上所述，这些早期发现表明，ΔFosB 除了增加对滥用药物的敏感性外，还会引起行为的质变，从而促进觅药行为，并支持上述观点，即 ΔFosB 作为成瘾状态的持续分子开关发挥作用。目前正在研究的一个重要问题是，药物暴露期间 ΔFosB 的积累是否会在长时间戒断后促进觅药行为，即使 ΔFosB 水平已经恢复正常（见下文）。
4。 通过自然奖励诱导伏隔核中的ΔFosB
伏隔核被认为通过调节对自然奖励的反应而正常发挥作用，例如食物，饮料，性和社交互动。 因此，人们对这种大脑区域在所谓的自然成瘾中的可能作用有相当大的兴趣（例如病态暴饮暴食，赌博，运动等）。 这种情况的动物模型是有限的; 尽管如此，我们和其他人已经发现，几种类型的自然奖励的高水平消耗导致伏隔核中ΔFosB的稳定35-37 kD同种型的积累。. 在高水平的车轮运转后已经看到这种情况 (Werme等人。 2002) 以及长期食用蔗糖，高脂肪食物或性生活后 (Teegarden＆Bale 2007; 华莱士等人。 2007; Teegarden等。 在新闻). 在某些情况下，这种诱导对中型多刺神经元的强啡肽+子集具有选择性 (Werme等人。 2002). 对诱导型，转基因小鼠和病毒介导的基因转移的研究已经证明，伏隔核中ΔFosB的过度表达增加了这些自然奖励的驱动和消耗，而显性阴性Jun蛋白的过表达发挥了相反的作用。t (表2; Werme等人。 2002; Olausson等。 2006; 华莱士等人。 2007). 这些研究结果表明，这个大脑区域的ΔFosB不仅使动物对药物奖励敏感，而且对自然奖励也敏感，并可能导致自然成瘾状态。
5。 慢性应激对伏隔核中ΔFosB的诱导作用
鉴于大量证据表明，长期接触药物和自然奖励会在伏隔核中诱导ΔFosB的表达，我们观察到，在多种慢性应激（包括束缚应激、慢性不可预测应激和社会挫败）后，该脑区也会高度诱导ΔFosB的表达（Perrotti等人，2004；Vialou等人，2007）。然而，与药物和自然奖励不同的是，这种诱导作用在该脑区更为广泛，在中型棘状神经元的强啡肽阳性和脑啡肽阳性亚群中均显著存在。早期证据表明，ΔFosB的诱导可能代表一种积极的应对反应，有助于个体适应应激。初步研究结果支持这一假设，即利用诱导型双转基因小鼠或病毒介导的基因转移，在伏隔核中过表达ΔFosB，可在多种行为学实验（例如社交挫败实验、强迫游泳实验）中产生类似抗抑郁的反应，而ΔcJun的表达则会导致类似抑郁的效应（Vialou等人，2007）。此外，长期服用标准抗抑郁药物会产生类似于应激的效果，并诱导该脑区ΔFosB的表达。虽然还需要进一步的研究来验证这些发现，但这种作用与ΔFosB能够提高大脑奖赏回路敏感性的观察结果相符，从而可能帮助动物应对应激时期。有趣的是，ΔFosB在伏隔核中的这种假定作用与最近在导水管周围灰质中发现的作用相似，在导水管周围灰质中，该转录因子也会被慢性应激诱导（Berton等人，2007）。
6。 伏隔核中ΔFosB的靶基因
由于ΔFosB是一种转录因子，它推测通过增强或抑制其他基因的表达，在伏隔核中产生这种有趣的行为表型。如图1所示，ΔFosB是fosB基因的截短产物，它缺失了全长FosB中大部分C端转录激活结构域，但保留了二聚化结构域和DNA结合结构域。ΔFosB与Jun家族成员结合，形成的二聚体与DNA中的AP-1位点结合。一些体外研究表明，由于ΔFosB缺失了大部分转录激活结构域，它作为AP-1活性的负调控因子发挥作用；而另一些研究则表明，ΔFosB可以激活AP-1位点的转录（Dobrazanski等，1991；Nakabeppu和Nathans，1991；Yen等，1991；Chen等，1997）。
我们利用可诱导的双转基因小鼠（过表达ΔFosB或其显性负性突变体ΔcJun），并通过Affymetrix芯片分析基因表达，证实了在体内伏隔核中，ΔFosB主要作为转录激活因子发挥作用，但同时也抑制一小部分基因的表达（McClung & Nestler 2003）。有趣的是，ΔFosB的这种差异性活性取决于其表达的持续时间和水平：短期低水平表达导致更多的基因抑制，而长期高水平表达则导致更多的基因激活。这与短期和长期ΔFosB表达对行为产生相反影响的发现相一致：短期ΔFosB表达与ΔcJun表达类似，会降低可卡因偏好，而长期ΔFosB表达则会增加可卡因偏好（McClung & Nestler 2003）。目前，导致这种转变的机制仍在研究中；一种尚属推测的新可能性是，高水平的ΔFosB可能形成同源二聚体，从而激活AP-1转录（Jorissen et al. 2007）。
利用候选基因方法已确定了ΔFosB的几个靶基因（表3）。其中一个候选基因是GluR2，它是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体亚基（Kelz等，1999）。在可诱导的双转基因小鼠中过表达ΔFosB可选择性地增加伏隔核中GluR2的表达，而对分析的其他几个AMPA谷氨酸受体亚基没有影响；同时，ΔcJun的表达可阻断可卡因上调GluR2的能力（Peakman等，2003）。由ΔFosB（以及很可能还有JunD）组成的AP-1复合物可结合GluR2启动子中存在的AP-1共有序列。此外，通过病毒介导的基因转移实现的 GluR2 过表达会增强可卡因的奖赏效应，这与长期 ΔFosB 过表达的效果类似（Kelz 等，1999）。由于含有 GluR2 的 AMPA 通道的总电导低于不含该亚基的 AMPA 通道，因此，伏隔核中可卡因和 ΔFosB 介导的 GluR2 上调可能至少部分解释了长期药物暴露后这些神经元中谷氨酸能反应的降低（Kauer 和 Malenka，2007；表 3）。
伏隔核中ΔFosB的有效靶标的实例a.
| 目标 | 大脑区域 |
| ↑GluR2 | 对谷氨酸的敏感性降低 |
| ↓强啡肽b | κ-阿片类反馈环的下调 |
| ↑Cdk5 | 扩大树枝状过程 |
| ↑NFκB | 扩大树枝状过程; 调节细胞存活途径 |
| ↓的c-fos | 短寿命Fos家族蛋白的分子转换急性诱导长期诱导ΔFosB |
· ↵ a 虽然 ΔFosB 调节大脑中许多基因的表达（例如 McClung & Nestler 2003），但该表仅列出符合以下至少三个标准的基因：（i）ΔFosB 过表达后表达增加（↑）或减少（↓），（ii）受 AP-1 介导的转录的显性负性抑制剂 ΔcJun 的反向或等效调节，（iii）含有 ΔFosB 的 AP-1 复合物与基因启动子区域的 AP-1 位点结合，以及（iv）ΔFosB 在体外对基因启动子活性的影响与在体内观察到的影响相似。
· ↵ b 尽管有证据表明 ΔFosB 在药物滥用模型中抑制强啡肽基因（Zachariou 等人，2006 年），但也有其他证据表明，在不同情况下，它可能会激活该基因（参见 Cenci，2002 年）。
表3
伏隔核中ΔFosB的验证目标的实例。
伏隔核中ΔFosB的另一个候选靶基因是阿片肽强啡肽。值得注意的是，滥用药物似乎会特异性地诱导该脑区强啡肽产生细胞中ΔFosB的表达。滥用药物对强啡肽的表达具有复杂的影响，其表达水平会根据治疗条件的不同而出现升高或降低。强啡肽基因含有AP-1样位点，可以与含有ΔFosB的AP-1复合物结合。此外，我们已证明，ΔFosB的诱导会抑制伏隔核中强啡肽基因的表达（Zachariou等人，2006）。强啡肽被认为可以激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元上的κ-阿片受体，抑制多巴胺能传递，从而下调奖赏机制（Shippenberg和Rea，1997）。因此，ΔFosB对强啡肽表达的抑制可能有助于增强由该转录因子介导的奖赏机制。目前已有直接证据支持强啡肽基因抑制与ΔFosB的行为表型有关（Zachariou等人，2006）。
近期证据表明，ΔFosB还能抑制c-fos基因的表达，从而形成分子开关——即从急性药物暴露后诱导多种短寿命Fos家族蛋白的表达，转变为慢性药物暴露后ΔFosB的大量积累——如前所述（Renthal等人，待发表）。ΔFosB抑制c-fos表达的机制十分复杂，下文将对此进行阐述。
用于鉴定ΔFosB的靶基因的另一种方法已经测量了使用DNA表达阵列在伏隔核中诱导的ΔFosB（或ΔcJun）过表达时发生的基因表达变化，如前所述。 这种方法已经导致许多基因的鉴定，这些基因在这个大脑区域被ΔFosB表达上调或下调（Chen et al。 2000, 2003; Ang等人。 2001; 麦格伦和雀巢2003）。 Ť似乎是通过ΔFosB作为转录激活剂而被诱导的wo基因是细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）及其辅因子P35 (Bibb等人。 2001; 麦格伦和雀巢2003）。 Cdk5也由伏隔核中的慢性可卡因诱导，ΔcJun表达受阻，ΔFosB通过其启动子中的AP-5位点结合并激活Cdk1基因（陈等人。 2000; Peakman等人。 2003). Cdk5是ΔFosB的重要靶标，因为其表达与许多突触蛋白（包括谷氨酸受体亚基）的磷酸化状态的变化直接相关。 (Bibb等人。 2001), 以及树突棘密度的增加 (Norrholm等。 2003; 李等人。 2006）伏隔核，与慢性可卡因给药有关（罗宾逊与科尔布2004）。 最近，伏隔核中Cdk5活性的调节与可卡因的行为影响的改变直接相关（泰勒等人。 2007).
利用微阵列技术鉴定出的另一个ΔFosB靶基因是NFκB。在伏隔核中，ΔFosB过表达和慢性可卡因均可诱导NFκB的表达，而ΔcJun的表达则可阻断这种诱导作用（Ang et al. 2001 ; Peakman et al. 2003）。近期研究表明，NFκB的诱导可能也有助于可卡因诱导伏隔核神经元树突棘的形成（Russo et al. 2007）。此外，NFκB还与甲基苯丙胺在纹状体区域的某些神经毒性作用有关（Asanuma & Cadet 1998）。NFκB是ΔFosB的靶基因这一发现，凸显了ΔFosB介导可卡因对基因表达影响的机制的复杂性。因此，除了通过基因启动子上的 AP-1 位点直接受 ΔFosB 调控的基因外，ΔFosB 还可能通过改变 NFκB 的表达以及其他转录调控蛋白的表达来调控许多其他基因。
DNA表达谱分析提供了大量可能直接或间接受ΔFosB调控的基因。这些基因包括其他神经递质受体、参与突触前和突触后功能的蛋白质、多种离子通道和细胞内信号转导蛋白，以及调控神经元细胞骨架和细胞生长的蛋白质（McClung & Nestler 2003）。需要进一步的研究来确认这些蛋白质是否均为可卡因通过ΔFosB发挥作用的真正靶点，并确定每种蛋白质在介导可卡因作用的复杂神经和行为机制中所起的具体作用。当然，最终，至关重要的是要超越对单个靶基因的分析，转而研究基因群的调控，因为这些基因群的协同调控可能正是维持成瘾状态所必需的。
7。 在其他大脑区域诱导ΔFosB
迄今为止的讨论仅集中在伏隔核上。虽然伏隔核是大脑奖赏的关键区域，对可卡因和其他滥用药物的成瘾作用至关重要，但许多其他脑区在成瘾状态的形成和维持中也起着关键作用。因此，一个重要的问题是，除伏隔核之外的其他脑区中的ΔFosB是否也会影响药物成瘾。事实上，越来越多的证据表明，兴奋剂和阿片类滥用药物会在与成瘾各个方面相关的多个脑区诱导ΔFosB的表达（Nye等人，1995；Perrotti等人，2005，2008 ； McDaid等人，2006a，b；Liu等人，2007）。
最近一项研究系统地比较了四种滥用药物（可卡因、吗啡、大麻素和乙醇）在不同脑区中 ΔFosB 的诱导情况（表 4；Perrotti 等，2008）。这四种药物均能不同程度地诱导伏隔核、背侧纹状体、前额叶皮层、杏仁核、海马、终纹床核和前连合后肢间质核中的该转录因子。可卡因和乙醇单独作用即可诱导侧隔核中ΔFosB的表达；除大麻素外，所有药物均可诱导导水管周围灰质中ΔFosB的表达；而可卡因的独特之处在于，它还能诱导后腹侧被盖区γ-氨基丁酸（GABA）能细胞中ΔFosB的表达（Perrotti等，2005，2008）。此外，吗啡也被证实可诱导腹侧苍白球中ΔFosB的表达（McDaid等，2006a）。在上述所有区域中，35-37 kDa的ΔFosB亚型会随着长期药物暴露而积累，并在戒断期间持续存在相对较长的时间。
表4
显示长期暴露于代表性滥用药物后ΔFosB诱导的大脑区域的比较a.
| 可卡因 | 吗啡 | 乙醇 | 大麻素 | |
| 伏隔核 | ||||
| 核心 | + | + | + | + |
| 壳 | + | + | + | + |
| 背侧纹状体 | + | + | + | + |
| 腹侧苍白球b | 呐 | + | 呐 | 呐 |
| 前额叶皮层c | + | + | + | + |
| 侧隔 | + | - | + | - |
| 内侧隔膜 | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| 海马 | ||||
| 齿状回 | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| 杏仁核 | ||||
| 基底 | + | + | + | + |
| 中央 | + | + | + | + |
| 内侧 | + | + | + | + |
| 导水管周围灰质 | + | + | + | - |
| 腹侧被盖区 | + | - | - | - |
| 黑质 | - | - | - | - |
· ↵ a 该表未显示各种药物诱导 ΔFosB 的相对水平。有关此信息，请参阅 Perrotti 等人 (2008) 的研究。
· ↵ b 可卡因、乙醇和大麻素对腹侧苍白球中 ΔFosB 诱导的影响尚未被研究，但甲基苯丙胺可诱导这种现象（McDaid 等人，2006b）。
· ↵ c ΔFosB 诱导可见于前额叶皮层的几个亚区，包括下边缘皮层（内侧前额叶皮层）和眶额皮层。
未来研究的一个主要目标是进行类似于上述伏隔核的研究，以描绘由ΔFosB介导的每个脑区域的神经和行为表型。 这是一项艰巨的任务，但对于了解ΔFosB对成瘾过程的全球影响至关重要。
我们近期在这方面取得了一项重要进展，即利用病毒介导的基因转移技术来表征ΔFosB在前额叶皮层的一个亚区（即眶额皮层）中的作用。该区域与成瘾密切相关，尤其与成瘾状态所特有的冲动性和强迫性密切相关（Kalivas & Volkow 2005）。有趣的是，与伏隔核（如前所述，在伏隔核中，自我给药和联合给药可卡因诱导的ΔFosB水平相当）不同，我们观察到，在眶额皮层中，自我给药可卡因会导致ΔFosB的诱导水平显著升高数倍，这表明这种反应可能与药物给药的自主性有关（Winstanley et al. 2007）。随后，我们利用啮齿动物的注意力和决策能力测试（例如五选一序列反应时测试和延迟折扣测试）来确定眶额皮质内的ΔFosB是否参与药物诱导的认知改变。我们发现，长期可卡因治疗会产生对急性可卡因引起的认知障碍的耐受性。在该区域内病毒介导的ΔFosB过表达模拟了长期可卡因的作用，而显性负性拮抗剂ΔJunD的过表达则阻止了这种行为适应。DNA表达微阵列分析鉴定出几种潜在的分子机制，包括可卡因和ΔFosB介导的代谢型谷氨酸受体mGluR5、GABA<sub> A </sub>受体以及P物质转录的增加（Winstanley等人，2007）。这些以及许多其他假定的ΔFosB靶点的影响需要进一步研究。
这些研究结果表明，ΔFosB有助于调节对可卡因认知干扰作用的耐受性。对可卡因有害作用产生耐受性的使用者更容易对可卡因产生依赖，而那些在工作或学习中更容易受到药物干扰的人则不太可能成瘾（Shaffer & Eber 2002）。因此，对于有可卡因使用经验的个体而言，对急性可卡因引起的认知干扰的耐受性可能有助于维持成瘾状态。如此一来，眶额皮质中ΔFosB的诱导可能促进成瘾状态的形成，这与ΔFosB在伏隔核中的作用类似——在伏隔核中，ΔFosB通过增强药物的奖赏和激励动机效应来促进成瘾。
8。 ΔFosB作用的表观遗传机制
直到最近，脑中转录调控的所有研究都依赖于稳态mRNA水平的测量。 例如，如前所述，寻找ΔFosB靶基因涉及鉴定在ΔFosB或ΔcJun过表达时上调或下调的mRNA。 这种分析水平对于确定ΔFosB的推定目标非常有用。 但是，从本质上讲，它不能深入了解所涉及的潜在机制。 相反，所有对机制的研究都依赖于体外测量，例如在凝胶移位试验中ΔFosB与基因的启动子序列结合或在细胞培养中对基因启动子活性的ΔFosB调节。 这是不令人满意的，因为转录调节机制在细胞类型之间显着变化，实际上几乎完全不知道滥用药物或ΔFosB如何在体内调节其特定基因。
对表观遗传机制的研究首次使我们能够更进一步，直接研究行为动物大脑中的转录调控（Tsankova et al. 2007）。历史上，“表观遗传学”一词描述的是细胞性状无需改变DNA序列即可遗传的机制。我们更广泛地使用该术语，将其涵盖“染色体区域的结构适应，从而记录、传递或维持改变的活性状态”（Bird 2007）。因此，我们现在知道，基因活性受基因附近组蛋白的共价修饰（例如乙酰化、甲基化）以及多种转录共激活因子或共抑制因子的募集所控制。染色质免疫沉淀（ChIP）实验使我们能够利用不断增长的染色质生物学知识，来确定接受滥用药物处理的动物特定脑区中基因的激活状态。
图3展示了染色质调控研究如何帮助我们理解可卡因和ΔFosB作用的详细分子机制。如上所述，ΔFosB既可以作为转录激活因子，也可以作为转录抑制因子，这取决于其靶基因。为了深入了解这些作用，我们分析了ΔFosB的两个代表性靶基因的染色质状态：一个是ΔFosB诱导表达的cdk5基因，另一个是ΔFosB在伏隔核中抑制表达的c-fos基因。染色质免疫沉淀实验表明，可卡因通过以下级联反应激活该脑区的cdk5基因：ΔFosB与cdk5基因结合，然后募集组蛋白乙酰转移酶（HAT，可乙酰化附近的组蛋白）和SWI-SNF因子；这两种作用均促进基因转录（Kumar等，2005；Levine等，2005）。慢性可卡因通过磷酸化和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC，通常负责去乙酰化并抑制基因表达；Renthal等人，2007）进一步增强组蛋白乙酰化。相反，可卡因抑制c-fos基因：当ΔFosB与该基因结合时，它会募集HDAC，并可能募集组蛋白甲基转移酶（HMT，负责甲基化附近的组蛋白），从而抑制c-fos转录（图3；Renthal等人，待发表）。一个核心问题是：当ΔFosB与基因启动子结合时，是什么决定了它是激活还是抑制该基因？
图3
ΔFosB作用的表观遗传机制。 该图说明了当ΔFosB与其激活的基因（例如cdk5）相比与抑制（例如c-fos）结合时的非常不同的后果。 （a）在cdk5启动子，ΔFosB募集HAT和SWI-SNF因子，促进基因激活。 还有证据表明HDAC被排除在外（见文本）。 （b）相反，在c-fos启动子处，ΔFosB募集HDAC1以及可能抑制基因表达的HMT。 A，P和M分别描绘组蛋白乙酰化，磷酸化和甲基化。
这些关于药物成瘾的表观遗传机制的早期研究令人兴奋，因为它们有望揭示有关滥用药物调节伏隔核和其他大脑区域基因表达的分子机制的基本新信息。 将DNA表达阵列与所谓的ChIP片上分析（其中染色质结构的改变或转录因子结合可在全基因组范围内分析）相结合，将导致药物和ΔFosB靶基因的鉴定具有更高的置信度和完整性。 此外，表观遗传机制是调节成瘾状态中心的长寿现象的特别有吸引力的候选者。 通过这种方式，药物和ΔFosB诱导的组蛋白修饰变化和相关的表观遗传改变提供了潜在的机制，通过这种机制，转录变化可以在药物暴露停止后很长时间内持续，甚至可能在ΔFosB降解至正常水平之后。
9。 结论
长期暴露于自然奖励、压力或滥用药物后，伏隔核中ΔFosB的诱导模式引发了一个关于该蛋白在该脑区正常功能的有趣假设。如图2所示，在正常情况下，伏隔核中存在相当水平的ΔFosB。这是纹状体区域所特有的，因为在基线状态下，大脑其他区域几乎检测不到ΔFosB。我们假设，伏隔核中ΔFosB的水平反映了个体在相对较长的时间内（考虑到该蛋白的时间特性）所经历的情绪刺激（包括积极和消极的刺激）的整合情况。奖励性刺激和厌恶性刺激诱导ΔFosB的细胞特异性差异尚不清楚，需要进一步的研究来阐明这些差异的功能后果。我们进一步假设，随着情绪刺激水平的升高，伏隔核神经元中ΔFosB的表达也会增加，从而改变神经元的功能，使其对奖赏性刺激更加敏感。如此一来，ΔFosB的诱导便可通过伏隔核的传入通路促进奖赏相关（即情绪性）记忆的形成。在正常情况下，奖赏性或厌恶性刺激诱导的适度水平的ΔFosB表达能够增强动物对环境挑战的适应能力，从而起到适应性作用。然而，在病理条件下（例如长期滥用药物），ΔFosB的过度诱导会导致伏隔核回路过度敏感化，最终导致与药物成瘾相关的病理行为（例如强迫性觅药和用药）。 ΔFosB 在其他脑区的诱导可能有助于成瘾状态的不同方面，正如最近在眶额皮质中发现的 ΔFosB 作用所表明的那样。
如果这一假设成立，那么伏隔核或其他脑区中的ΔFosB水平或许可以作为一种生物标志物，用于评估个体奖赏回路的激活状态，以及个体成瘾的程度，无论是在成瘾发展过程中，还是在长期戒断或治疗期间成瘾逐渐消退的过程中。动物模型已证实ΔFosB可作为成瘾状态的标志物。与成年动物相比，幼年动物表现出更高的ΔFosB诱导水平，这与其更高的成瘾易感性相符（Ehrlich等，2002）。此外，使用GABA<sub> B </sub>受体正向变构调节剂减弱尼古丁的奖赏效应，与伏隔核中尼古丁诱导ΔFosB的阻断相关（Mombereau等，2007）。虽然这只是高度推测，但可以设想，对 ΔFosB 具有高亲和力的小分子 PET 配体可用于帮助诊断成瘾性疾病，以及监测治疗期间的进展。
最后，ΔFosB本身或它所调控的众多基因中的任何一个（通过DNA表达阵列或芯片上的ChIP分析鉴定）代表了开发根本上瘾的新型药物疗法的潜在目标。 我们认为，有必要超越传统的药物靶标（例如神经递质受体和转运蛋白）寻找成瘾的潜在治疗剂。 能够使用当今先进技术的全基因组转录图谱为我们更好地治疗和最终治愈成瘾性疾病的努力提供了此类新颖靶标的有希望的来源。
致谢
披露。 作者报告说，在编写本次审核时没有任何利益冲突。
脚注
·17个讨论会议议题“成瘾的神经生物学：新的前景”的贡献之一。
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