评论：埃里克·内斯特勒（Eric Nestler）展示了有关DeltaFosB和成瘾的许多细节。 （后来发现了更多信息。）简单来说，DeltaFosB在奖励电路中上升，以响应对滥用药物和某些自然奖励的长期消费。 它的进化目的是让您在获得良好（食物和性）的同时获得它-也就是说，使奖励中心敏感。 但是，自然奖励的超常形式可能导致DeltaFosB的过度消费和积累……以及大脑变化，从而引起更多的渴望和更多的热情。 有趣的是，青少年产生的DeltaFosB比成年人多得多，这是他们更容易上瘾的原因之一。
10.1098 / rstb.2008.0067菲尔。 跨。 R. Soc。 B 12十月2008卷。 363没有。 1507 3245-3255
+ 作者联盟 西奈山医学院神经科学系
纽约，纽约10029，美国
抽象
考虑到定义成瘾状态的行为异常的稳定性，基因表达的调节被认为是药物成瘾的合理机制。 在许多已知会影响成瘾过程的转录因子中，最有特点的一种是ΔFosB，它通过长期暴露于几乎所有滥用药物在大脑的奖励区域中诱导，并介导对药物暴露的敏感反应。 由于ΔFosB是一种高度稳定的蛋白质，它代表了一种机制，通过该机制，药物在停止使用药物后很长时间内会产生基因表达的持久变化。 目前正在研究探索ΔFosB调节靶基因并产生其行为效应的详细分子机制。 我们正在使用DNA表达阵列与染色质重塑分析 - 药物调节基因启动子中组蛋白翻译后修饰的变化 - 来接近这个问题 - 通过诱导ΔFosB鉴定受滥用药物调节的基因并获得洞察力进入详细的分子机制。 我们的研究结果表明，染色质重塑是药物诱导的行为可塑性的重要调节机制，并有望通过调节脑奖励途径中特定靶基因的表达，从根本上揭示ΔFosB如何促成成瘾。
1. 简介
对成瘾转录机制的研究基于这样的假设：基因表达的调节是一种重要的机制，通过这种机制，长期接触滥用药物会导致大脑的长期变化，这是造成成瘾状态的行为异常的基础。 （Nestler 2001). 该假设的推论是药物诱导的多巴胺能和谷氨酸能传递的变化以及脑中某些与成瘾状态相关的神经元细胞类型的形态，其部分是通过基因表达的变化介导的。
过去15年的研究工作为基因表达在药物成瘾中的作用提供了越来越多的证据，因为已经牵涉到几种转录因子（与靶基因启动子区域中的特定反应元件结合并调节那些基因表达的蛋白质）。毒品行动。 突出的例子包括ΔFosB（一种Fos家族蛋白），cAMP反应元件结合蛋白（CREB），诱导型cAMP早期抑制因子（ICER），激活转录因子（ATFs），早期生长反应蛋白（EGRs），伏隔核1（NAC1） ），核因子κB（NFκB）和糖皮质激素受体 (O'Donovan等。 1999年; 麦克勒等人。 2000; Ang等人。 2001; Deroche-Gamonet等。 2003; Carlezon等。 2005; 格林等人。 2006, 2008）。 本综述着重于ΔFosB，它似乎在成瘾过程中发挥独特作用，作为一种方式来说明已经用于研究成瘾转录机制的实验方法的类型。
2。 通过滥用药物诱导伏隔核中的ΔFosB
ΔFosB由fosB基因编码（图1并与其他Fos家族转录因子共享同源性，包括c-Fos，FosB，Fra1和Fra2（摩根与柯伦1995）。 这些Fos家族蛋白与Jun家族蛋白（c-Jun，JunB或JunD）异二聚体形成活性激活蛋白-1（AP-1）转录因子，其与AP-1位点（共有序列：TGAC / GTCA）结合。某些基因的启动子调节它们的转录。 在急性给予许多滥用药物后，这些Fos家族蛋白在特定脑区迅速和短暂诱导（图2; Graybiel等。 1990; Young et al。 1991; 希望等人。 1992）。 这些反应最常见于伏隔核和背侧纹状体，它们是药物的奖赏和运动行为的重要介质。 然而，所有这些Fos家族蛋白都是高度不稳定的并且在给药后数小时内恢复到基础水平。
图1
ΔFosB独特稳定性的生化基础： （a）FosB（338 aa，Mr 约。 38 kD）和（b）ΔFosB（237 aa，Mr 大约26 kD）由fosB基因编码。 ΔFosB是通过选择性剪接生成的，并且缺少FosB中存在的C末端101个氨基酸。 已知两种机制可解释ΔFosB的稳定性。 首先，ΔFosB缺少在全长FosB的C末端存在的两个degron域（在所有其他Fos家族蛋白中也都发现）。 这些degron域之一靶向FosB，以在蛋白酶体中进行泛素化和降解。 另一个德格隆域通过遍在蛋白和蛋白酶体独立的机制靶向FosB降解。 第二，ΔFosB在其N端被酪蛋白激酶2（CK2）磷酸化，并可能被其他蛋白激酶（β）磷酸化，从而进一步稳定了该蛋白。
图2
方案显示ΔFosB逐渐积累与其他Fos家族蛋白对滥用药物的反应的快速和瞬时诱导。 （a）放射自显影图显示通过急性刺激（单次可卡因暴露后1-2小时）与慢性刺激（重复可卡因暴露后1天）对伏隔核中Fos家族蛋白的差异诱导。 （b）（i）通过急性给予a伏眼伏隔核和背侧纹状体神经元诱导几波Fos家族蛋白（包括c-Fos，FosB，ΔFosB（33 kD同种型）和可能的（？）Fra1，Fra2）。滥用药物。 还诱导了生物化学修饰的ΔFosB同种型（35-37 kD）; 它们通过急性给药以低水平诱导，但由于其稳定性而在脑中持续很长时间。 （ii）通过重复（例如每天两次）给药，每种急性刺激诱导低水平的稳定ΔFosB同种型。 这由较低的重叠线组表示，其指示由每种急性刺激诱导的ΔFosB。 结果是在长期治疗过程中反复刺激的ΔFosB总水平逐渐增加。 这通过图中增加的阶梯线表示。
长期服用滥用药物后可见非常不同的反应（图2）。 生物化学修饰的ΔFosB同种型（Mr 35-37 kD）在重复药物暴露后在相同脑区积聚，而所有其他Fos家族成员显示耐受性（即与初始药物暴露相比诱导减少）; 陈等人。 1995, 1997; Hiroi等。 1997）。 几乎所有滥用药物都观察到ΔFosB的这种积累（表1; 希望等人。 1994; Nye等。 1995; Moratalla等人。 1996; Nye＆Nestler 1996; Pich等人。 1997; Muller＆Unterwald 2005; McDaid等人。 2006b虽然不同的药物在伏核核心与壳和背侧纹状体的相对诱导程度上有所不同（Perrotti等。 2008）。 至少对于某些滥用药物，ΔFosB的诱导似乎对位于这些大脑区域的含有强啡肽的中型多刺神经元子集具有选择性（Nye等。 1995; Moratalla等人。 1996; Muller＆Unterwald 2005; 李等人。 2006虽然需要更多的工作来确定这一点。 ΔFosB的35-37 kD同种型主要与JunD二聚化，在这些大脑区域内形成活跃且持久的AP-1复合物（陈等人。 1997; Hiroi等。 1998; Pérez-Otao等。 1998）。 伏隔核中ΔFosB的药物诱导似乎是对药物本身的药理学性质的响应，并且与意志药物摄入无关，因为自我施用可卡因或接受药物注射的动物显示出对该转录因子的同等诱导。在这个大脑区域（Perrotti等。 2008).
表1
已知在慢性给药后诱导伏隔核中ΔFosB的滥用药物。
| 鸦片a |
| 可卡因a |
| 安非他明 |
| 甲基安非他明 |
| 尼古丁a |
| 乙醇a |
| 苯环己哌啶 |
| 大麻素 |
· ↵除了研究者给药的药物外，还报告了自我给药的诱导物。 已经在大鼠和小鼠中证实了ΔFosB的药物诱导，除了以下：仅小鼠，大麻素; 仅限大鼠，甲基苯丙胺，苯环利定。
T35-37kDΔFosB异构体因长期半衰期而长期接触药物 (陈等人。 1997; Alibhai等。 2007）。 相比之下，没有证据表明ΔFosB的剪接或其mRNA的稳定性受药物施用的调节。 因此，由于其稳定性，ΔFosB蛋白在停止药物暴露后在神经元中持续至少数周。 我们现在知道这种稳定性是由于以下两个因素造成的（图1）:( i）在ΔFosB中不存在两个degron结构域，其存在于全长FosB和所有其他Fos家族蛋白的C末端并且靶向那些蛋白质以快速降解和（ii）ΔFosB的磷酸化。酪蛋白激酶2和其他蛋白激酶的N末端（Ulery等。 2006; 卡尔等人。 2007). TΔFosB同种型的稳定性提供了一种新的分子机制，通过该机制，尽管相对长时间的药物戒断，药物诱导的基因表达变化仍可持续。 因此，我们提出ΔFosB作为一种持续的“分子开关”起作用，有助于启动并保持上瘾状态（Nestler等。 2001; 麦克伦等人。 2004).
3。 ΔFosB在伏隔核中调节对滥用药物的行为反应的作用
了解ΔFosB在药物成瘾中的作用主要来自对转基因小鼠的研究，其中ΔFosB可在成年动物的伏隔核和背侧纹状体内选择性诱导（Kelz等人。 1999). 重要的是，这些老鼠 在含有强啡肽的培养基多刺神经元中选择性过表达ΔFosB，其中药物被认为诱导蛋白质。 ΔFosB过表达小鼠的行为表型，在某些方面类似于慢性药物暴露后的动物，总结于 表2. 小鼠在急性和慢性给药后表现出对可卡因的增强的运动反应（Kelz等人。 1999）。 它们还显示出对可卡因和吗啡在地方调理试验中的奖赏效果的敏感性增强（Kelz等人。 1999; Zachariou等人。 2006），并且比不过度表达ΔFosB的同窝出生者自我施用较低剂量的可卡因（科尔比等人。 2003）。 同样，伏隔核中ΔFosB的过度表达夸大了阿片类物理依赖的发展并促进阿片镇痛耐受（Zachariou等人。 2006）。 相比之下，表达ΔFosB的小鼠在其他几个行为领域是正常的，包括在Morris水迷宫中评估的空间学习（Kelz等人。 1999).
成瘾的转录机制：ΔFosB的作用
表2
强啡肽+伏隔核和背侧纹状体神经元ΔFosB诱导的行为表型a.
| STIMULUS | 表型 |
| 可卡因 | 增加的运动对急性给药的反应 |
| 对重复给药增加的运动致敏 | |
| 在较低剂量下增加条件性位置偏好 | |
| 以较低剂量增加可卡因自我管理的获得 | |
| 在累进比率程序中增加激励动机 | |
| 吗啡 | 在较低的药物剂量下增加条件性位置偏好 |
| 增加身体依赖和退缩的发展 | |
| 减少初始镇痛反应，增强耐受性 | |
| 酒精 | 增加抗焦虑反应 |
| 车轮运行 | 增加轮子运行 |
| 蔗糖 | 在累进比例程序中增加对蔗糖的激励 |
| 高脂肪 | 戒断高脂饮食后，焦虑情绪增加 |
| 性别 | 性行为增加 |
· ↵a 该表中描述的表型是在转基因小鼠中ΔFosB的诱导性过表达建立的，其中ΔFosB表达靶向伏隔核和背侧纹状体的强啡肽+神经元; 在海马和额叶皮质中可见数倍低水平的ΔFosB。 在许多情况下，通过使用病毒介导的基因转移，表型与伏隔核本身中的ΔFosB表达直接相关。
通过使用病毒介导的基因转移，特异性靶向ΔFosB过度表达伏隔核已产生等效数据（Zachariou等人。 2006），这表明这个特定的大脑区域可以解释在转基因小鼠中观察到的表型，其中ΔFosB也在背侧纹状体中表达，在较小程度上在某些其他脑区域中表达。 此外， 针对含有脑啡肽的中脑多刺神经元在伏隔核和背侧纹状体中的不同系列的转基因小鼠中未能显示出大多数这些行为表型，特别暗示这些现象中的强啡肽+伏隔核神经元。
与ΔFosB的过表达相反，通过使用转基因小鼠或病毒介导的基因转移，突变Jun蛋白（ΔcJun或ΔJunD）的过表达 - 其作为AP-1介导的转录的显性负性拮抗剂起作用 - 产生相反的情况。行为效应 (Peakman等人。 2003; Zachariou等人。 2006). T这些数据表明，在含有强啡肽的伏伏核的中棘神经元中诱导ΔFosB会增加动物对可卡因和其他滥用药物的敏感性，并且可能代表了相对较长时间对药物致敏的机制。
ΔFosB的作用可能远远超出药物敏感性本身的调节范围，而不是与成瘾过程相关的更复杂的行为. 过量表达ΔFosB的小鼠在进行性比率自我给药测定中更加努力地自我施用可卡因，这表明ΔFosB可能使动物对可卡因的激励动机特性敏感，从而导致停药后复发的倾向。 (科尔比等人。 2003). ΔFosB过表达的小鼠也显示出增强的酒精抗焦虑作用 (Picetti等。 2001), 与人类饮酒量增加有关的表型。 总之，这些早期研究结果表明，ΔFosB除了增加对滥用药物的敏感性外，还会促进药物寻求行为的行为发生质的变化，并支持上述观点，即ΔFosB作为上瘾者的持续分子开关。州. 目前调查中的一个重要问题是，即使在ΔFosB水平正常化后，即使在ΔFosB水平正常化后，药物暴露期间ΔFosB积累是否会促进寻求药物的行为（见下文）。
4。 通过自然奖励诱导伏隔核中的ΔFosB
伏隔核被认为通过调节对自然奖励的反应而正常发挥作用，例如食物，饮料，性和社交互动。 因此，人们对这种大脑区域在所谓的自然成瘾中的可能作用有相当大的兴趣（例如病态暴饮暴食，赌博，运动等）。 这种情况的动物模型是有限的; 尽管如此，我们和其他人已经发现，几种类型的自然奖励的高水平消耗导致伏隔核中ΔFosB的稳定35-37 kD同种型的积累。. 在高水平的车轮运转后已经看到这种情况 (Werme等人。 2002) 以及长期食用蔗糖，高脂肪食物或性生活后 (Teegarden＆Bale 2007; 华莱士等人。 2007; Teegarden等。 在新闻). 在某些情况下，这种诱导对中型多刺神经元的强啡肽+子集具有选择性 (Werme等人。 2002). 对诱导型，转基因小鼠和病毒介导的基因转移的研究已经证明，伏隔核中ΔFosB的过度表达增加了这些自然奖励的驱动和消耗，而显性阴性Jun蛋白的过表达发挥了相反的作用。t (表2; Werme等人。 2002; Olausson等。 2006; 华莱士等人。 2007). 这些研究结果表明，这个大脑区域的ΔFosB不仅使动物对药物奖励敏感，而且对自然奖励也敏感，并可能导致自然成瘾状态。
5。 慢性应激对伏隔核中ΔFosB的诱导作用
鉴于大量证据表明ΔFosB是通过慢性接触药物和自然奖励在伏隔核中诱导的，有趣的是观察到ΔFosB在几种形式的慢性应激之后也在该脑区高度诱导，包括束缚应激，慢性不可预测的应激和社交失败（Perrotti等。 2004; Vialou等。 2007). 然而，与药物和自然奖励不同，这种诱导在这个大脑区域更广泛地被看到，因为它在强啡肽+和脑啡肽+中等多刺神经元的子集中被突出显示。 早期证据表明，ΔFosB的这种诱导可能代表一种积极的应对反应，有助于个体适应压力。 这一假设得到初步调查的支持，即伏隔核中ΔFosB的过度表达，通过使用诱导型，转基因小鼠或病毒介导的基因转移，在几种行为测定（例如社交失败，强迫游泳测试）中发挥抗抑郁样反应，而ΔcJun表达导致类似抑郁症的效果（Vialou等。 2007）。 此外，标准抗抑郁药物的长期施用发挥类似于应激的作用并在该脑区域诱导ΔFosB。 虽然需要进一步的工作来验证这些发现，但这样的作用将与观察结果一致 ΔFosB增加了大脑奖励电路的敏感性，从而可以帮助动物应对压力时期。 有趣的是，ΔFosB在伏隔核中的这种假设作用类似于近期对于导水管周围灰质的作用，其中转录因子也是由慢性应激诱导的（Berton等人。 2007).
6。 伏隔核中ΔFosB的靶基因
由于ΔFosB是一种转录因子，它可能通过增强或抑制其他基因的表达在伏隔核中产生这种有趣的行为表型。. 如图所示 图1ΔFosB是fosB基因的截短产物，其缺少全长FosB中存在的大部分C-末端反式激活结构域，但保留二聚化和DNA结合结构域。 ΔFosB与Jun家族成员结合，得到的二聚体结合DNA中的AP-1位点。 一些体外研究表明，由于ΔFosB缺乏大部分的反式激活结构域，它可以作为AP-1活性的负调节因子，而其他几个研究表明ΔFosB可以在AP-1位点激活转录（Dobrazanski等人。 1991; 纳卡别普和纳特汉斯1991; Yen等人。 1991; 陈等人。 1997).
使用过量表达ΔFosB或其显性阴性ΔcJun的诱导型转基因小鼠，并分析Affymetrix芯片上的基因表达，我们证明，在体内伏隔核中， ΔFosB主要作为转录激活因子起作用，而它确实作为较小基因子集的阻遏物 (麦格伦和雀巢2003）。 一世有趣的是，ΔFosB的这种差异活性是ΔFosB表达的持续时间和程度的函数，短期，较低水平导致更多基因抑制和长期，更高水平导致更多基因激活。 这与短期和长期ΔFosB表达导致行为相反的发现一致：短期ΔFosB表达，如ΔcJun表达，降低可卡因偏好，而长期ΔFosB表达增加可卡因偏好 (麦格伦和雀巢2003）。 负责这种转变的机制目前正在调查中; 一种新的可能性，仍然是推测性的，ΔFosB，在更高的水平，可能形成激活AP-1转录的同型二聚体（Jorissen等。 2007).
已经使用候选基因方法建立了几种ΔFosB的靶基因（表3). 一个候选基因是GluR2, α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 （AMPA）谷氨酸受体亚基 (Kelz等人。 1999）。 ΔFosB在诱导型转基因小鼠中的过表达 选择性地增加伏隔核中GluR2的表达，对其他几种AMPA谷氨酸受体亚基没有影响，而ΔcJun表达阻断可卡因上调GluR2的能力（Peakman等人。 2003）。 包含ΔFosB（并且最可能是JunD）的AP-1复合物结合GluR1启动子中存在的共有AP-2位点。 此外，通过病毒介导的基因转移的GluR2过表达增加了可卡因的奖赏效果，就像延长ΔFosB过表达一样 (Kelz等人。 1999）。 由于含有GluR2的AMPA通道与不含该亚基的AMPA通道相比具有较低的总电导，因此可卡因和ΔFosB介导的伏隔核中GluR2的上调可能至少部分地解释了降低的谷氨酸能反应。慢性药物暴露后的这些神经元考尔与马林卡2007; 表3).
伏隔核中ΔFosB的有效靶标的实例a.
| 目标 | 大脑区域 |
| ↑GluR2 | 对谷氨酸的敏感性降低 |
| ↓强啡肽b | κ-阿片类反馈环的下调 |
| ↑Cdk5 | 扩大树枝状过程 |
| ↑NFκB | 扩大树枝状过程; 调节细胞存活途径 |
| ↓的c-fos | 短寿命Fos家族蛋白的分子转换急性诱导长期诱导ΔFosB |
· ↵a尽管ΔFosB调节大脑中众多基因的表达（例如McClung＆Nestler 2003），但该表仅列出了至少满足以下三个标准的那些基因：（i）ΔFosB时表达增加（↑）或减少（↓）过表达；（ii）ΔcJun（AP-1介导的转录的显性负抑制剂）的相互或同等调控，（iii）包含ΔFosB的AP-1复合物与基因启动子区域的AP-1位点结合，和（ iv）ΔFosB对体外基因启动子活性的影响与体内相似。
· ↵b尽管有证据表明ΔFosB在药物滥用模型中抑制强啡肽基因（Zachariou等人，2006），但还有其他证据表明它可能在不同情况下激活该基因（参见Cenci 2002）。
表3
伏隔核中ΔFosB的验证目标的实例。
伏隔核中ΔFosB的另一个候选靶基因是 阿片肽，强啡肽。 回想一下，ΔFosB似乎是由该脑区域中产生强啡肽的细胞中的滥用药物诱导的。 滥用药物对强啡肽表达具有复杂的影响，根据所用的治疗条件可以看到增加或减少。 强啡肽基因含有AP-1样位点，可以结合含ΔFosB的AP-1复合物。 此外，我们已经证明ΔFosB的诱导抑制伏隔核中的强啡肽基因表达（Zachariou等人。 2006). 强啡肽被认为激活VTA多巴胺神经元上的κ-阿片受体并抑制多巴胺能传递，从而下调奖赏机制 (希彭贝格＆Rea 1997). H因此，强啡肽表达的ΔFosB抑制可能有助于增强该转录因子介导的奖赏机制。 现在有直接证据支持强啡肽基因阻抑参与ΔFosB的行为表型 (Zachariou等人。 2006).
最近的证据表明，ΔFosB还能抑制c-fos基因，这有助于创造分子转换 - 从急性药物暴露后几种短寿命Fos家族蛋白的诱导到慢性药物暴露后ΔFosB的主要积累- 早先（Renthal等。 在新闻）。 负责ΔFosB抑制c-fos表达的机制是复杂的，并在下面讨论。
用于鉴定ΔFosB的靶基因的另一种方法已经测量了使用DNA表达阵列在伏隔核中诱导的ΔFosB（或ΔcJun）过表达时发生的基因表达变化，如前所述。 这种方法已经导致许多基因的鉴定，这些基因在这个大脑区域被ΔFosB表达上调或下调（Chen et al。 2000, 2003; Ang等人。 2001; 麦格伦和雀巢2003）。 Ť似乎是通过ΔFosB作为转录激活剂而被诱导的wo基因是细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）及其辅因子P35 (Bibb等人。 2001; 麦格伦和雀巢2003）。 Cdk5也由伏隔核中的慢性可卡因诱导，ΔcJun表达受阻，ΔFosB通过其启动子中的AP-5位点结合并激活Cdk1基因（陈等人。 2000; Peakman等人。 2003). Cdk5是ΔFosB的重要靶标，因为其表达与许多突触蛋白（包括谷氨酸受体亚基）的磷酸化状态的变化直接相关。 (Bibb等人。 2001), 以及树突棘密度的增加 (Norrholm等。 2003; 李等人。 2006）伏隔核，与慢性可卡因给药有关（罗宾逊与科尔布2004）。 最近，伏隔核中Cdk5活性的调节与可卡因的行为影响的改变直接相关（泰勒等人。 2007).
通过使用微阵列鉴定的另一种ΔFosB靶标是NFκB。 这种转录因子在伏隔核中被ΔFosB过表达和慢性可卡因诱导，这种作用被ΔcJun表达阻断（Ang等人。 2001; Peakman等人。 2003）。 最近的证据表明，NFκB的诱导也可能有助于可卡因诱导伏伏核神经元中树突棘的能力（Russo等人。 2007）。 此外，NFκB与纹状体区甲基苯丙胺的一些神经毒性作用有关（1998年的Asanuma＆Cadet）。 NFκB是ΔFosB的靶基因的观察强调了ΔFosB介导可卡因对基因表达的影响的机制的复杂性。 因此，除了由ΔFosB直接通过基因启动子上的AP-1位点调节的基因外，ΔFosB还可以通过改变NFκB的表达来调节许多其他基因，并且可能是其他转录调节蛋白。s.
DNA表达阵列提供了许多可由ΔFosB直接或间接靶向的其他基因的丰富列表。 这些基因包括额外的神经递质受体，涉及突触前和突触后功能的蛋白质，许多类型的离子通道和细胞内信号蛋白，以及调节神经元细胞骨架和细胞生长的蛋白质（麦格伦和雀巢2003）。 需要进一步的工作来确认这些众多蛋白质中的每一种都是通过ΔFosB作用的可卡因的真正目标，并确定每种蛋白质在调节可卡因作用的复杂神经和行为方面所起的确切作用。 当然，最终，将个体目标基因的分析转移到基因组的调节至关重要，这些基因的协调调节可能需要调解成瘾状态。
7。 在其他大脑区域诱导ΔFosB
到目前为止的讨论仅关注伏隔核。 虽然这是一个关键的大脑奖励区域，对可卡因和其他滥用药物的成瘾行为很重要，但许多其他大脑区域对于成瘾状态的发展和维持也至关重要。 因此，一个重要的问题是ΔFosB是否作用于伏核之外的其他大脑区域也可能影响药物成瘾。 一世现在，越来越多的证据表明，兴奋剂和阿片类药物的滥用会诱发几个大脑区域的ΔFosB，这些区域涉及成瘾的各个方面。N（Nye等。 1995; Perrotti等。 2005, 2008; McDaid等人。 2006a,b; 刘等人。 2007).
最近的一项研究系统地比较了四种不同滥用药物中这些不同脑区的ΔFosB诱导：可卡因; 吗啡; 大麻素; 和乙醇（表4; Perrotti等。 2008). 所有四种药物均能在伏隔核和背侧纹状体以及前额叶皮层，杏仁核，海马，纹状体末端的床核和前连接后肢的间质核中不同程度地诱导转录因子。。 单独使用可卡因和乙醇诱导侧隔膜中的ΔFosB，除大麻素外的所有药物均在导水管周围灰质中诱导ΔFosB，可卡因在诱导后腹侧被盖区γ-氨基丁酸（GABA）能细胞中的ΔFosB方面是独特的（Perrotti et人。 2005, 2008). 此外，已显示吗啡在腹侧苍白球中诱导ΔFosB (McDaid等人。 2006a）。 在这些区域的每一个中，ΔFosB的35-37 kD同种型在慢性药物暴露下累积并且在戒断期间持续相对长的时期。
表4
显示长期暴露于代表性滥用药物后ΔFosB诱导的大脑区域的比较a.
| 可卡因 | 吗啡 | 乙醇 | 大麻素 | |
| 伏隔核 | ||||
| 核心 | + | + | + | + |
| 壳 | + | + | + | + |
| 背侧纹状体 | + | + | + | + |
| 腹侧苍白球b | 呐 | + | 呐 | 呐 |
| 前额叶皮层c | + | + | + | + |
| 侧隔 | + | - | + | - |
| 内侧隔膜 | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| 海马 | ||||
| 齿状回 | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| 杏仁核 | ||||
| 基底 | + | + | + | + |
| 中央 | + | + | + | + |
| 内侧 | + | + | + | + |
| 导水管周围灰质 | + | + | + | - |
| 腹侧被盖区 | + | - | - | - |
| 黑质 | - | - | - | - |
· ↵a该表未显示各种药物诱导ΔFosB的相对水平。 见Perrotti等。 （2008）获取此信息。
· ↵b尚未研究可卡因，乙醇和大麻素对腹侧苍白球中ΔFosB诱导的影响，但已观察到对甲基苯丙胺的这种诱导（McDaid等人，2006b）。
· ↵cΔFosB诱导可见于前额叶皮质的几个亚区域，包括下边缘（内侧前额叶）和眶额皮质。
未来研究的一个主要目标是进行类似于上述伏隔核的研究，以描绘由ΔFosB介导的每个脑区域的神经和行为表型。 这是一项艰巨的任务，但对于了解ΔFosB对成瘾过程的全球影响至关重要。
我们最近在这方面迈出了重要的一步，通过使用病毒介导的基因转移来表征ΔFosB在前额叶皮层的子区域，即眶额皮质中的作用。 这个地区一直与成瘾密切相关，特别是在促成成瘾状态特征的冲动性和强迫性方面（Kalivas和Volkow 2005）。 有趣的是，与伏隔核不同，自闭症和可卡因诱导可比较水平的ΔFosB，如前所述， 我们观察到可卡因自我管理导致眶额皮质中ΔFosB的诱导数倍几倍，这表明这种反应可能与药物治疗的意志方面有关。 (Winstanley等人。 2007）。 然后我们使用注意力和决策的啮齿动物测试（例如五选择连续反应时间和延迟折扣测试）来确定眶额皮质内的ΔFosB是否有助于药物诱导的认知改变。 我们发现慢性可卡因治疗可以对急性可卡因引起的认知障碍产生耐受性。 在该区域内病毒介导的ΔFosB过表达模拟了慢性可卡因的作用，而显性负性拮抗剂ΔJunD的过表达阻止了这种行为适应。 DNA表达微阵列分析确定了这种行为改变背后的几种潜在分子机制，包括可卡因和ΔFosB介导的代谢营养谷氨酸受体mGluR5和GABA转录的增加A 受体以及P物质（Winstanley等人。 2007）。 这些和许多其他推定的ΔFosB目标的影响需要进一步研究。
这些发现表明ΔFosB有助于介导对可卡因的认知破坏作用的耐受性。 对可卡因的有害影响具有耐受性的用户更可能依赖可卡因，而那些在工作或学校中发现该药更具破坏性的人不太可能成瘾 (Shaffer和Eber 2002）。 因此，对可卡因经历过的个体中由急性可卡因引起的认知破坏的耐受性可能有助于维持成瘾。 以这种方式，眶额皮质中的ΔFosB诱导可以促进成瘾状态，类似于其在伏隔核中的作用，其中ΔFosB通过增强药物的奖赏和激励动机效应来促进成瘾。
8。 ΔFosB作用的表观遗传机制
直到最近，脑中转录调控的所有研究都依赖于稳态mRNA水平的测量。 例如，如前所述，寻找ΔFosB靶基因涉及鉴定在ΔFosB或ΔcJun过表达时上调或下调的mRNA。 这种分析水平对于确定ΔFosB的推定目标非常有用。 但是，从本质上讲，它不能深入了解所涉及的潜在机制。 相反，所有对机制的研究都依赖于体外测量，例如在凝胶移位试验中ΔFosB与基因的启动子序列结合或在细胞培养中对基因启动子活性的ΔFosB调节。 这是不令人满意的，因为转录调节机制在细胞类型之间显着变化，实际上几乎完全不知道滥用药物或ΔFosB如何在体内调节其特定基因。
对表观遗传机制的研究使得第一次有可能将信封推进一步并直接检查行为动物大脑中的转录调控（Tsankova等。 2007）。 历史上，术语表观遗传学描述了在不改变DNA序列的情况下遗传细胞性状的机制。 我们更广泛地使用该术语来涵盖“染色体区域的结构适应性，以便记录，发出信号或使已改变的活动状态永久化”（Bird 2007）。 因此，我们现在知道基因的活性受基因附近组蛋白的共价修饰（例如乙酰化，甲基化）和转录的多种类型的共激活因子或共表达因子的募集控制。 染色质免疫沉淀（ChIP）分析使利用染色质生物学不断增长的知识来确定用滥用药物治疗的动物特定大脑区域中基因的激活状态成为可能。
染色质调控研究如何帮助我们理解可卡因和ΔFosB作用的详细分子机制的例子在 图3。 如上所述，ΔFosB可以作为转录激活因子或抑制因子起作用，这取决于所涉及的靶基因。 为了深入了解这些行为，我们分析了由ΔFosB和伏隔核中抑制的c-fos诱导的ΔFosB，cdk5的两个代表性基因靶标的染色质状态。 染色质免疫沉淀研究表明，可卡因通过以下级联激活该脑区的cdk5基因：ΔFosB与cdk5基因结合，然后募集组蛋白乙酰转移酶（HAT;附近组蛋白乙酰化）和SWI-SNF因子; 这两种行为促进基因转录（库马尔等人。 2005; 莱文等人。 2005）。 慢性可卡因通过磷酸化和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC;通常去乙酰化和抑制基因; Renthal等。 2007）。 相比之下，可卡因抑制c-fos基因：当ΔFosB与该基因结合时，它会募集HDAC和可能的组蛋白甲基转移酶（HMT;甲基化附近的组蛋白），从而抑制c-fos转录（图3; Renthal等。 在新闻）。 一个中心问题是：什么决定了ΔFosB与基因的启动子结合时是激活还是抑制该基因？
图3
ΔFosB作用的表观遗传机制。 该图说明了当ΔFosB与其激活的基因（例如cdk5）相比与抑制（例如c-fos）结合时的非常不同的后果。 （a）在cdk5启动子，ΔFosB募集HAT和SWI-SNF因子，促进基因激活。 还有证据表明HDAC被排除在外（见文本）。 （b）相反，在c-fos启动子处，ΔFosB募集HDAC1以及可能抑制基因表达的HMT。 A，P和M分别描绘组蛋白乙酰化，磷酸化和甲基化。
这些关于药物成瘾的表观遗传机制的早期研究令人兴奋，因为它们有望揭示有关滥用药物调节伏隔核和其他大脑区域基因表达的分子机制的基本新信息。 将DNA表达阵列与所谓的ChIP片上分析（其中染色质结构的改变或转录因子结合可在全基因组范围内分析）相结合，将导致药物和ΔFosB靶基因的鉴定具有更高的置信度和完整性。 此外，表观遗传机制是调节成瘾状态中心的长寿现象的特别有吸引力的候选者。 通过这种方式，药物和ΔFosB诱导的组蛋白修饰变化和相关的表观遗传改变提供了潜在的机制，通过这种机制，转录变化可以在药物暴露停止后很长时间内持续，甚至可能在ΔFosB降解至正常水平之后。
9。 结论
长期暴露于自然奖励，压力或滥用药物中伏伏核中ΔFosB的诱导方式引起了一个有趣的假设，即该蛋白质在该大脑区域的正常功能。 如图所示 图2，在正常条件下伏伏核中有相当数量的ΔFosB。 这是纹状体区域特有的，因为在基线的整个大脑其他地方实际上都检测不到ΔFosB。 我们假设伏隔核中ΔFosB的水平代表了个体在给定蛋白质的时间特性的情况下，在相对较长的时间内积分到的积极和消极情绪刺激的暴露。 奖励与厌恶刺激对ΔFosB诱导的细胞特异性的部分差异知之甚少，需要进一步的工作来阐明这些区别的功能后果。 我们进一步假设，随着更高水平的情绪刺激在伏伏核神经元中诱导出更多的ΔFosB，神经元的功能发生改变，从而使它们对奖励性刺激变得更加敏感。 这样，ΔFosB的诱导将通过伏伏核的传入项目促进奖励相关（即情感）记忆。 在正常情况下，通过奖励或厌恶刺激来诱导中等水平的ΔFosB可以通过增强动物对环境挑战的适应性来适应。 但是，在病理条件下（例如长期暴露于滥用药物）过度诱导ΔFosB会导致伏隔核电路过度敏感，并最终导致与药物成瘾相关的病理行为（例如强迫性药物寻找和服用）。 正如最近在眶额皮质中发现ΔFosB作用所表明的那样，其他大脑区域的ΔFosB诱导可能会导致成瘾状态的不同方面。
如果这个假设是正确的，它将引起有趣的可能性，即伏伏核或其他大脑区域中的ΔFosB水平可以用作生物标记，以评估个人奖励电路的激活状态以及个人的程度。无论是在成瘾的发展过程中，还是在长期戒断或治疗过程中逐渐减弱的过程中，“上瘾”。 在动物模型中已证明使用ΔFosB作为成瘾状态的标志物。 与老年动物相比，青少年动物对ΔFosB的诱导显着更强，这与其对成瘾的更大脆弱性一致 (Ehrlich等。 2002）。 此外，减少尼古丁与GABA的奖赏效果B 受体正变构调节剂与阻断伏隔核中ΔFosB的尼古丁诱导有关（Mombereau等。 2007). 尽管具有高度推测性，但可以想象，对ΔFosB具有高亲和力的小分子PET配体可用于帮助诊断成瘾性疾病以及监测治疗期间的进展。
最后，ΔFosB本身或它所调控的众多基因中的任何一个（通过DNA表达阵列或芯片上的ChIP分析鉴定）代表了开发根本上瘾的新型药物疗法的潜在目标。 我们认为，有必要超越传统的药物靶标（例如神经递质受体和转运蛋白）寻找成瘾的潜在治疗剂。 能够使用当今先进技术的全基因组转录图谱为我们更好地治疗和最终治愈成瘾性疾病的努力提供了此类新颖靶标的有希望的来源。
致谢
披露。 作者报告说，在编写本次审核时没有任何利益冲突。
脚注
·17个讨论会议议题“成瘾的神经生物学：新的前景”的贡献之一。
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