药物成瘾的转录机制(2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci。 2012 Dec; 10(3):136-43。 doi:10.9758 / cpn.2012.10.3.136。 Epub 2012 Dec 20。

Nestler EJ.

来源

Fishberg神经科学系和弗里德曼脑研究所,美国纽约西奈山医学院。

抽象

鉴于定义成瘾状态的行为异常的稳定性,基因表达的调节被认为是药物成瘾的合理机制。 许多转录因子,即与特定基因的调节区域结合并由此控制其表达水平的蛋白质,在过去的十年或二十年中已经涉及成瘾过程。 在这里,我们回顾了几个主要转录因子所起作用的越来越多的证据,包括Fos家族蛋白(ΔFosB),cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和核因子κB(NFκB)等几种药物成瘾。 可以看出,每种因素在大脑的奖励电路中显示出不同的滥用药物调节作用,进而介导成瘾表型的不同方面。 目前的努力旨在了解靶基因的范围,通过这些基因,这些转录因子产生其功能效应和所涉及的潜在分子机制。 这项工作有望从根本上揭示成瘾的分子基础,这将有助于改善成瘾性疾病的诊断测试和治疗。

关键词: 转录因子,伏隔核,腹侧被盖区,眶额皮质,染色质重塑,表观遗传学

引言

对成瘾转录机制的研究基于这样的假设:基因表达的调节是一种重要的机制,通过这种机制,长期接触滥用药物会导致大脑的长期变化,这种变化构成了定义成瘾状态的行为异常的基础。1,2) 该假设的推论是,通过慢性药物施用在几种神经递质系统的功能和大脑中某些神经元细胞类型的形态中诱导的变化部分地通过基因表达的变化介导。

当然,并非所有药物诱导的神经和行为可塑性都是在基因表达水平上介导的,因为我们知道翻译和翻译后修饰以及蛋白质运输在成瘾相关现象中的重要贡献。 另一方面,基因表达的调节是一种中心机制,并且可能对成瘾特征的终身异常特别重要。 实际上,转录调节提供了一个模板,其上这些其他机制起作用。

过去约15年的工作为基因表达在药物成瘾中的作用提供了越来越多的证据,因为已经牵涉到几个转录因子(与靶基因启动子区域中的特定反应元件结合并调节那些基因表达的蛋白质)。在毒品行动中。 根据这个方案,如图 图。 1,滥用药物,通过它们在突触中的初始作用,产生神经元内的变化,这些变化向细胞核发出信号并调节许多转录因子和许多其他类型的转录调节蛋白的活性。3) A这些核变化逐渐地逐渐形成,并且反复接触药物并且特定靶基因表达的稳定变化,这反过来又促成维持成瘾状态的神经功能的持久变化。1,4)

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滥用药物的转录行为。 尽管滥用药物最初起作用于它们在突触中的直接蛋白质靶标,但它们的长期功能效应部分是通过调节转化细胞核的下游信号传导途径介导的。 在这里,反式因子的药物调节导致特定靶基因的稳定调节和表征成瘾的持久行为异常。

这篇综述着重于几个转录因子,已显示它们在成瘾中起重要作用。 我们将重点进一步放在大脑奖励电路中的药物调节转录因子上,这些转录因子通常调节个体对自然奖励(例如食物,性别,社交互动)的反应,但会因长期暴露于药物而导致成瘾而受到破坏。 这种大脑奖赏电路包括中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元,以及它们所支配的边缘前脑的几个区域,包括伏隔核(前额纹状体),前额叶皮层,杏仁核和海马体等。 可以看出,迄今为止,关于成瘾的转录机制的绝大多数研究都集中在伏伏核上。

ΔFosB

ΔFosB由。编码 FOSB 基因与其他Fos家族转录因子具有同源性,包括c-Fos,FosB,Fra1和Fra2。5) 这些Fos家族蛋白与Jun家族蛋白(c-Jun,JunB或JunD)异二聚化以形成活性激活蛋白-1(AP1)转录因子,其与存在于某些基因的启动子中的AP1位点结合以调节它们的转录。 在急性给予许多滥用药物后,这些Fos家族蛋白在特定脑区迅速和短暂诱导(图。 2).2) 这些反应在伏隔核和背侧纹状体中最为突出,但在其他几个脑区也可见。6) 然而,所有这些Fos家族蛋白都是高度不稳定的并且在给药后数小时内恢复到基础水平。

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ΔFosB与CREB的药物调节的不同时间特性。 (A)ΔFosB。 上图显示了通过滥用滥用药物在伏隔核中诱导的几波Fos家族蛋白(由c-Fos,FosB,ΔFosB[33 kD亚型],Fra1,Fra2组成)。 还诱导了ΔFosB(35-37 kD)的生物化学修饰同工型; 它们通过急性药物给药被低水平诱导,但是由于其稳定性而在脑中长期存在。 下图显示了重复(例如每天两次)给药后,每种急性刺激均诱导产生低水平的稳定ΔFosB亚型。 这由下部重叠线组指示,其指示了每种急性刺激诱导的ΔFosB。 结果是在长期治疗过程中,反复刺激,ΔFosB的总水平逐渐增加。 这由图中递增的阶梯线表示。 (B)CREB。 CRE转录活性的激活是通过磷酸化和CREB的激活介导的,可能还通过某些ATF的诱导,在伏隔核中迅速而短暂地发生,响应于急性药物的给予。 这种“高峰和低谷”激活方式通过长期暴露于药物而持续存在,在停药后的1-2天内CRE转录水平恢复正常。

长期服用滥用药物后可见非常不同的反应(图。 2)。 生物化学修饰的ΔFosB同种型(Mr 35-37 kD)在重复药物暴露后在相同脑区积聚,而所有Fos家族成员显示耐受性(即,与初始药物暴露相比诱导减少)。79) 已经观察到几乎所有滥用药物的ΔFosB的这种积累,尽管不同的药物在伏隔核与壳,背纹状体和其他脑区域中的相对诱导程度上有所不同。2,6) 至少对于某些滥用药物而言,ΔFosB的诱导似乎对纹状体区域内含强啡肽的中等棘突神经元子集(即主要表达D1多巴胺受体的那些)有选择性。 ΔFosB的35-37 kD亚型主要与JunD二聚,从而在这些大脑区域内形成活性持久的AP-1复合物,7,10) 虽然有一些证据来自 细胞/组织 研究ΔFosB可能形成同型二聚体。11) 伏隔核中ΔFosB的药物诱导似乎是对药物的药理学性质的响应 本身 并且与意志药物摄入无关,因为自我施用可卡因或接受药物注射的动物在该脑区域中显示出相同的转录因子诱导。6) 相反,在某些其他区域(例如,眶额皮质)中的ΔFosB诱导需要有意义的药物施用。12)

35-37kDΔFosB异构体由于其极长的半衰期而累积与慢性药物暴露。713) 由于其稳定性,ΔFosB蛋白在停止药物暴露后在神经元中持续至少数周。 我们现在知道这种稳定性是由于两个因素:1)在两个degron结构域的ΔFosB中缺失,这两个结构域存在于全长FosB和所有其他Fos家族蛋白的C末端并且靶向那些蛋白质以快速降解,并且2)酪蛋白激酶2和其他蛋白激酶在其N-末端磷酸化ΔFosB。1416) ΔFosB亚型的稳定性提供了一种新的分子机制,通过该机制,尽管药物撤药时间相对较长,但药物诱导的基因表达变化仍可持续。 因此,我们提出了ΔFosB充当持续的“分子开关”,有助于启动并维持上瘾状态。1,2)

成瘾中的角色

了解ΔFosB在药物成瘾中的作用主要来自对转基因小鼠的研究,其中ΔFosB可以选择性地在成年动物的伏隔核和背侧纹状体内诱导。17) 重要的是,这些小鼠选择性地在含有强啡肽的中型多刺神经元中过度表达ΔFosB,其中药物被认为诱导蛋白质。 ΔFosB过表达小鼠在急性和慢性给药后显示出对可卡因的增强的运动反应。17) 他们还表现出对可卡因和吗啡在调理试验中的有益效果的增强敏感性,1719) 与没有过度表达ΔFosB的同窝仔相比,自我施用较低剂量的可卡因,并且比可卡因更加努力。20) 此外,伏隔核中ΔFosB的过度表达夸大了阿片类物理依赖的发展并促进阿片类镇痛耐受。19) 相反,表达ΔFosB的小鼠在若干其他行为域中是正常的,包括在Morris水迷宫中评估的空间学习。17) 通过使用病毒介导的基因转移,特异性靶向ΔFosB过度表达伏隔核已产生等效数据。19)

相比之下,在不同系的转基因小鼠中,在伏核和背侧纹状体(主要表达D2多巴胺受体的那些)中含有enkepahlin的培养基多刺神经元的ΔFosB表达不能显示大多数这些行为表型。19) 与ΔFosB的过表达相反,突变型Jun蛋白(ΔcJun或ΔJunD)的过表达(通过使用双转基因小鼠或病毒介导的基因转移作为AP1介导的转录的显性负拮抗剂)产生了相反的行为效果。18,19,21) 这些数据表明,在含有强啡肽的伏伏核的中棘神经元中诱导ΔFosB会增加动物对可卡因和其他滥用药物的敏感性,并且可能代表了相对较长时间对药物致敏的机制。

ΔFosB诱导在其他大脑区域中所起的作用还不太清楚。 最近的研究表明,眶额皮质中的ΔFosB诱导介导了对急性可卡因暴露的一些认知破坏作用的耐受性,这可能有助于进一步促进药物摄入。12,22)

ΔFosB目标基因

由于ΔFosB是转录因子,因此推测它可以通过增强或抑制其他基因的表达在伏伏核中产生这种有趣的行为表型。 使用我们的过表达ΔFosB或其显性负ΔcJun的可诱导双转基因小鼠,并分析Affymetrix芯片上的基因表达,我们证明了–在伏隔核中 体内 -ΔFosB主要作为转录激活因子起作用,而它作为较小基因子集的阻遏物。18) 该研究还证明了ΔFosB在介导可卡因基因组效应中的主导作用:ΔFosB与慢性可卡因对伏隔核影响的所有基因的近四分之一有关。

这种全基因组方法,以及几个平行的候选基因的研究,已经建立了几个有助于其行为表型的ΔFosB靶基因。 一个候选基因是GluA2,一种AMPA谷氨酸受体亚基,它通过ΔFosB在伏隔核中诱导。17) 由于含有GluA2的AMPA通道与不含该亚基的AMPA通道相比具有较低的总电导,因此可卡因和ΔFosB介导的伏核中GluA2的上调可能至少部分地解释了降低的谷氨酸能反应。慢性药物暴露后这些神经元。23)

伏隔核中ΔFosB的另一个候选靶基因是阿片肽,强啡肽。 回想一下,ΔFosB似乎是由该脑区域中产生强啡肽的细胞中的滥用药物诱导的。 滥用药物对强啡肽表达具有复杂的影响,根据所用的治疗条件可以看到增加或减少。 我们已经证明,ΔFosB的诱导抑制伏隔核中的强啡肽基因表达。19) 强啡肽被认为激活腹侧细胞区域(VTA)多巴胺神经元上的κ阿片受体并抑制多巴胺能传递,从而下调奖赏机制。24,25) 因此,强啡肽表达的ΔFosB抑制可能有助于增强该转录因子介导的奖赏机制。 现在有直接的证据支持强啡肽基因抑制参与ΔFosB的行为表型。19)

还鉴定了另外的靶基因。 ΔFosB压制了 c-fos 该基因有助于产生分子转换-从急性药物暴露后几种短寿命的Fos家族蛋白的诱导到慢性药物暴露后ΔFosB的主要积累-先前已引用。9) 相反,细胞周期蛋白依赖性激酶-5(Cdk5)在伏隔核中被慢性可卡因诱导,我们已经显示的效果是通过ΔFosB介导的。18,21,26) Cdk5是ΔFosB的重要靶标,因为其表达与伏隔核中等多刺神经元的树突棘密度增加直接相关,27,28) 伏隔核中与慢性可卡因给药有关的伏隔核。29,30) 实际上,最近已经显示ΔFosB诱导对于可卡因诱导的树突棘生长是必要的和充分的。31)

最近,我们使用染色质免疫沉淀(ChIP),然后使用启动子芯片(ChIP-chip)或通过深度测序(ChIP-seq)进一步鉴定ΔFosB靶基因。32) 这些研究以及前面引用的DNA表达阵列,提供了许多其他基因的丰富列表,这些基因可能直接或间接被ΔFosB靶向。 在这些基因中,还有其他的神经递质受体,与突触前和突触后功能有关的蛋白质,多种类型的离子通道和细胞内信号传导蛋白质,调节神经元细胞骨架和细胞生长的蛋白质以及许多调节染色质结构的蛋白质。18,32) 需要进一步的工作来确认这些众多蛋白质中的每一种 善意 通过ΔFosB作用的可卡因靶标,并确定每种蛋白质在调节可卡因作用的复杂神经和行为方面所起的确切作用。

CREB

环AMP反应元件结合蛋白(CREB)是神经科学中研究最多的转录因子之一,并且涉及神经可塑性的各个方面。33) 它形成可与环AMP响应元件(CREs)上的基因结合的同源二聚体,但主要在Ser133(通过几种蛋白激酶中的任何一种)磷酸化后激活转录,这允许募集CREB结合蛋白(CBP)然后促进转录。 CREB激活抑制某些基因表达的机制尚不清楚。

精神兴奋剂(可卡因和苯丙胺)和鸦片制剂均在多个大脑区域(包括伏隔核和背侧纹状体)急性和慢性增加CREB活性,这通过CRE-LacZ转基因小鼠中的磷酸CREB(pCREB)或报告基因活性的增加来衡量。 。3436) 这种活化的时间过程与ΔFosB表现出的非常不同。 如图所示 图。 2,CREB激活对于急性药物给药是高度短暂的,并且在停药后一两天内恢复到正常水平。 此外,CREB激活发生在中型多刺神经元的强啡肽和脑啡肽亚型中。34) 与可卡因和阿片类药物相比,CREB对其他滥用药物的反应更为复杂多样。4)

涉及在双转基因小鼠或病毒载体中诱导诱导的CREB过度表达或显性负突变的实验表明,伏伏核中CREB的激活(与ΔFosB形成鲜明对比)降低了可卡因和鸦片的奖励作用分析。37,38) 然而,CREB活化,如ΔFosB诱导,促进药物自我给药。39) 重要的是,已经通过内源性CREB活性的诱导性敲低验证了显性阴性CREB的作用。3941) 有趣的是,这两种转录因子都会增加药物的摄入量; 大概ΔFosB通过正强化来实现,而CREB通过负强化诱导这种表型。 后一种可能性与大量证据表明CREB活动在这个大脑区域导致负面情绪状态。34,42)

CREB活性与伏核伏中神经元的功能活动直接相关。 CREB过表达增加,而显性阴性CREB减少,中等多刺神经元的电兴奋性。43) 强啡肽和脑啡肽神经元之间的可能差异尚未被探索。 观察到病毒介导的K过度表达+ 伏隔核中的通道亚单位,其降低中等多刺神经元的兴奋性,增强对可卡因的运动反应,表明CREB通过上调神经元兴奋性作为对可卡因的行为致敏的中断。43)

滥用药物激活伏隔核以外的几个大脑区域的CREB。 一个例子是腹侧被盖区,其中可卡因或鸦片制剂的长期施用激活多巴胺能和非多巴胺能神经元内的CREB。 根据受影响的腹侧被盖区的次区域,这种效应似乎促进或削弱了滥用药物的有益回应。

已经通过开放式和候选基因方法鉴定了CREB的许多靶基因,其介导这些和其他对伏隔核中等刺状神经元的影响以及由此产生的CREB行为表型。18,32,36) 突出的例子包括阿片肽强啡肽,37) 如前所述,它反馈并抑制伏隔核的多巴胺能信号传导。24,25) 还涉及某些谷氨酸受体亚基,例如GluA1 AMPA亚基和GluN2B NMDA亚基,以及K+ 和娜+ 离子通道亚基,它们一起可以控制伏隔核细胞的兴奋性。43,44) BDNF仍然是伏隔核中CREB的另一个靶基因,它也与介导CREB行为表型有关。35) CREB诱导也已显示可卡因对伏伏核中棘神经元上树突棘的诱导。45)

CREB只是结合CRE并调节靶基因转录的几种相关蛋白质之一。 环状AMP反应元件调节剂(CREM)基因的几种产物调节CRE介导的转录。 一些产品(例如CREM)是转录激活因子,而其他产品(例如ICER或可诱导的环AMP阻遏物)则充当内源性显性负拮抗剂。 另外,一些活化转录因子(ATF)可以部分地通过结合CRE位点来影响基因表达。 最近的研究已经将这些各种转录因子牵涉到药物反应中。 苯丙胺在伏隔核中诱导ICER表达,并通过使用病毒介导的基因转移在该区域过度表达ICER,从而增加了动物对药物行为影响的敏感性。46) 这与上文引用的发现一致,即显性负性CREB突变体的局部过表达或CREB的局部敲除发挥类似的作用。 安非他明还在伏隔核中诱导ATF2,ATF3和ATF4,而对ATF1或CREM没有影响。47) 该区域的ATF2过表达与ICER相似,会增加对苯丙胺的行为反应,而ATF3或ATF4过表达则具有相反的效果。 关于这些不同CREB家族蛋白的靶基因知之甚少,这是未来研究的重要方向。

NFκB

核因子-κB(NFκB)是一种由不同刺激物迅速激活的转录因子,因其在炎症和免疫反应中的作用而受到最佳研究。 它最近被证明在突触可塑性和记忆中很重要。48) 通过重复的可卡因给药在伏隔核中诱导NFκB,49,50) 可卡因诱导伏伏核中突棘神经元的树突棘所需的地方。 NFκB的这种诱导有助于敏化药物的有益作用。50) 目前研究的一个主要目标是确定NFκB通过其导致这种细胞和行为可塑性的靶基因。

有趣的是,NFκB的可卡因诱导是通过ΔFosB介导的:伏隔核中的ΔFosB过表达诱导NFκB,而ΔcJun显性阴性的过表达阻断转录因子的可卡因诱导。21,49) ΔFosB对NFκB的调节说明了涉及药物作用的复杂转录级联反应。 同样,NFκB也与甲基苯丙胺在纹状体区域的一些神经毒性作用有关。51) NFκB在中型多刺神经元发生中的作用最近已扩展到压力和抑郁模型,52) 考虑到抑郁症和成瘾的共病,以及应激诱导的药物滥用复发的充分研究现象,这一发现特别重要。

MEF2

发现肌细胞增强因子-2(MEF2)在控制心肌生成中的作用。 更为重要的是,MEF2与大脑功能有关。53) 多种MEF2同种型在脑中表达,包括伏隔核中等多刺神经元,在那里它们形成同源二聚体和异二聚体,其可以根据它们募集的蛋白质的性质激活或抑制基因转录。 最近的工作概述了慢性可卡因通过D2受体-cAMP依赖性抑制钙调神经磷酸酶(Ca1)抑制伏隔核中MEF2活性的可能机制。+依赖性蛋白磷酸酶。28) 也可能涉及Cdk5的可卡因调节,Cdk2也是如前所述的可卡因和ΔFosB的目标。 MEF2活性的降低是中等刺状神经元上树突棘的可卡因诱导所必需的。 目前工作的一个重点是通过MEFXNUMX识别目标基因产生这种效应。

未来发展方向

上面讨论的转录因子只是多年来在成瘾模型中研究过的许多因素中的一小部分。 涉及成瘾的其他人包括糖皮质激素受体,伏隔核1转录因子(NAC1),早期生长反应因子(EGR),以及信号转导和转录激活因子(STAT)。1,2) 仅作为一个例子,糖皮质激素受体在多巴胺能神经元中需要用于寻找可卡因。54) 未来研究的目标是获得更完整的视图,记录伏隔核和其他脑奖励区域中的转录因子,以响应慢性暴露于滥用药物,并确定它们影响的靶基因范围,以促进行为表型成瘾。

未来研究的另一个主要目标是描绘这些不同转录因子调节其靶基因的精确分子步骤。 因此,我们现在知道转录因子通过向其靶基因募集一系列共激活蛋白或共抑制蛋白来控制基因表达,这些蛋白共同调节基因周围的染色质结构并随后募集催化的RNA聚合酶II复合物。转录。4) 例如,最近的研究已经证明ΔFosB诱导cdk5基因的能力与组蛋白乙酰转移酶和相关染色质重塑蛋白向基因的募集一致。55) 相反,ΔFosB抑制c-Fos基因的能力与组蛋白去乙酰化酶的募集一致,并且可能是其他几种抑制蛋白,如抑制性组蛋白甲基转移酶(图。 3).2,9,31) 鉴于数百种染色质调节蛋白可能与其激活或抑制一起被募集到基因中,这项工作只是未来几年需要发现的大量信息的冰山一角。

图。 3    

ΔFosB作用的表观遗传机制。 该图说明了ΔFosB与其激活的基因结合时的非常不同的后果(例如, Cdk5)与压抑(例如, c-fos)。 在 Cdk5 启动子(A),ΔFosB募集组蛋白 ...

随着在鉴定药物调节的转录因子的靶基因方面取得进展,该信息将提供越来越完整的模板,其可用于指导药物发现工作。 希望基于我们对成瘾基础的转录机制的理解的这些显着进步,开发出新的药物治疗方法。

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