新闻和观点
19. 2018
一项针对小鼠的研究确定了一种大脑适应性，这种适应性构成了与药物成瘾相关的强迫行为的基础，这可能解释了为什么一些吸毒者会表现出强迫行为，而其他吸毒者却没有。
滥用药物具有复杂的药理作用，可引发大脑功能的许多变化。 这些效应之一，即释放神经递质多巴胺的神经元的直接或间接激活，对于所有滥用药物是常见的，并且长期以来被认为有助于成瘾的发展。 写入 自然，帕斯科利 et al.1 报告由多巴胺神经元反复激活引起的神经生物学机制，这可能解释了为什么一些吸毒者尽管面临消极后果而寻求奖励 - 一种强迫行为，这是人类成瘾的一个决定性特征2.
作者采用光遗传学方法模拟滥用药物对大脑多巴胺系统的激活：他们使用通过光纤传递的激光激活基因工程小鼠大脑腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺神经元。 小鼠可以通过按压杠杆直接刺激这些神经元，并且在每天40分钟的测试期间狂热地执行该动作，持续几乎2周。
在随后的几天里，老鼠在三分之一的杠杆按压时间内随机接受了短暂的电击。 他们在这种情况下的行为显示出一种有趣的变异性：40％的小鼠（称为放弃者）在给予足部休克时大大降低了杠杆按压的频率（图1a），而剩余的60％（持续者）愿意接受痛苦惩罚自我刺激多巴胺神经元的机会（图1b）。 正如其中一些作者之前所表明的那样3尽管有负面影响，坚持不懈的老鼠仍然提供持久药物使用的模型，并与药物使用变得强迫的人类吸毒者子集相似。
图1 | 强迫激活大脑中的多巴胺神经元。 在Pascoli的研究中 等.1小鼠按下杠杆，通过光纤传导的激光传递激活释放多巴胺的神经元。 这些神经元从腹侧被盖区（VTA）突出到大脑腹侧纹状体，与奖赏有关。 a一些老鼠，称为放弃者，当它与脚的疼痛电击相关时，减少了杠杆按压行为。 在这些小鼠中，投射到背侧纹状体的眶额皮质（OFC）神经元之间的连接强度很低。 b其他老鼠，被称为持之以恒，尽管受到惩罚仍继续按下杠杆 - 这是强迫行为的标志。 OFC和背侧纹状体之间的神经连接在这些小鼠中比在放弃者中更强。 当作者在坚持不懈的小鼠中削弱了这些联系时，动物的强迫行为减少了（未显示）。
作者接下来试图确定坚持者和放弃者的大脑之间有什么不同。 他们实时测量连接不同脑区的神经元的活动，以确定当小鼠按下杠杆时哪些网络是活跃的。 眶额皮质（OFC）（参与决策的区域）和背侧纹状体（参与自愿行动）之间的交流在对于愿意与多巴胺自我刺激一起获得休克的小鼠中进行杠杆按压之前增加。 这种神经通路的光遗传学抑制使坚持不懈的小鼠变成了放弃小鼠。 该发现表明，从OFC突出到背侧纹状体的神经元的活性增加对于这种形式的多巴胺神经元的强迫激活是必需的。
然而，这种行为转换只是暂时的：当关闭光遗传学抑制时，强迫行为在坚持不懈的小鼠中重新开始。 作者推断，连接OFC和背侧纹状体神经元的突触的长期变化可能是多巴胺神经元自我刺激多天的结果。 如果这些变化只发生在坚持不懈的老鼠身上，这就可以解释他们持续存在的强迫行为。
如果这个假设是正确的，OFC和背侧纹状体神经元之间的突触连接的强度应该在持有者中比在放弃者中更大，从而能够通过OFC神经元更好地激活背侧纹状体神经元。 的确，帕斯科利 et al. 继续表明OFC神经元和背侧纹状体神经元之间的突触强度在持续小鼠中增加（图1）。 Renouncers，以及从未接触过实验装置的小鼠和接受电击但不允许使用杠杆的小鼠，都表现出OFC和背侧纹状体神经元之间的低突触强度。
值得注意的是，作者发现，通过分别降低或增加这种神经连接的强度，可以抑制或诱发强迫行为。 在持续性小鼠中OFC和背侧纹状体之间的突触连接的减弱降低了他们在可能的足部休克时自我刺激的意愿。 相反，通过增加这些突触连接的强度，放弃者可以变成持之以恒。 与投射到背侧纹状体的OFC神经元的光遗传抑制后观察到的暂时逆转相反，这些突触强度的变化诱导了持续6天的行为转换。
帕斯科利 et al. 我们发现了一种神经适应症，它允许小鼠超越痛苦的刺激来继续激活他们的多巴胺神经元。 人类滥用药物的长期消耗导致同一多巴胺强化循环的反复激活，因此类似的神经适应可能导致它们继续服用药物，尽管有负面后果。 为了测试这个命题，我们应该确定OFC和背侧纹状体神经元之间的连接强度的变化是否会在小鼠按压杠杆接受可卡因，安非他明或阿片类药物面对可能的足部休克时的强迫行为。
多巴胺神经元的光遗传学刺激是否准确地模仿了滥用药物对多巴胺神经元的激活？ 在光遗传学刺激期间快速开启和关闭激光与药物作用起效较慢和持续时间较长之间存在明显差异。 然而，作者此前表明4 可卡因摄入和光遗传激活诱导多巴胺神经元及其直接下游靶标的几乎相同的适应性，为当前研究中使用的实验方法提供了强有力的理论依据。
为什么多巴胺神经元的自我刺激会导致只有一部分个体的强迫行为？ 坚持和放弃小鼠大约在同一时间自我刺激，并且在足部冲击惩罚开始前有相似数量的事件，但两组的大脑似乎以不同的方式发生了变化。 由小鼠刺激的VTA多巴胺神经元不直接连接到OFC或背侧纹状体，因此这些区域之间的连接必须涉及多个突触连接。 先前已经描述了多突触途径，其中VTA多巴胺神经元的激活可能引起背侧纹状体的变化5，并已被提议成为从非强迫性到强制性吸毒的过渡的基础6,7。 这种多突触电路的预先存在的差异可以解释为什么强迫行为和突触连接的相关变化仅在一些小鼠中发生。
突触变化可持续数天，数年甚至终生。 可能是帕斯科利发现的变化 等。 形成持久的行为改变的基础，这是吸毒成瘾的标志？ 解决这个问题将需要实验证据表明药物自我管理，尽管通过加强OFC和背侧纹状体之间的联系而发生负面后果，并且确实是多巴胺系统的激活启动了一系列神经事件的最终结果。在强迫吸毒。
自然 564，349-350（2018）
doi：10.1038 / d41586-018-07716-z
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