强迫行为中Kappa阿片类药物与多巴胺系统之间的串扰(2020)

面前。 Pharmacol。,18年2020月XNUMX日| https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00057
  • 1瓦尔帕莱索大学神经科学跨学科中心,智利瓦尔帕莱索大学
  • 2智利大学,神经外科学院,智利圣地亚哥大学
  • 3NúcleoMilenio NUMIND神经精神疾病生物学,瓦尔帕莱索大学,智利瓦尔帕莱索
  • 4智利天主教大学,生物科学学院细胞与分子生物学系,智利圣地亚哥
  • 5智利天主教大学,化学系,药学系和神经科学跨学科中心,智利圣地亚哥

目标行为的强度由中脑多巴胺神经元调节。 在药物成瘾和强迫症中观察到多巴胺能回路功能障碍。 强迫行为是两种疾病共有的特征,与多巴胺神经传递增强有关。 中脑多巴胺神经元的活性主要受多巴胺通过D2受体(D2R)的稳态作用所调节,D1988受体可降低神经元的放电以及多巴胺的合成和释放。 多巴胺的传递也受异源神经递质系统例如κ阿片系统的调节。 我们目前对κ阿片类药物系统及其对多巴胺传播的影响的许多知识来自脑疾病的临床前动物模型。 30年,使用脑微透析技术表明,κ阿片受体(KOR)的急性激活降低了纹状体中多巴胺的突触水平。 KOR的这种抑制作用与滥用药物对多巴胺释放的促进作用相反,导致提议使用KOR激动剂作为强制性药物摄入的药物治疗。 出人意料的是,2年后,人们提出了KOR拮抗剂来治疗药物成瘾。 在这些年里发生了什么事,从而产生了这种急剧的变化? 收集到的证据表明,KOR对突触多巴胺水平的影响是复杂的,这取决于KOR激活的频率和其他传入多巴胺神经元的刺激的时机以及性别和物种差异。 与它的急性作用相反,慢性KOR激活似乎促进多巴胺神经传递和多巴胺介导的行为。 在暴露于滥用药物期间,急性或慢性KOR激活所产生的相反作用与最初的厌恶和延迟的奖励作用有关。 重复激活D2R诱导的强迫行为也通过持续的KOR共同激活而增强,这与多巴胺和致敏的DXNUMXR的突触水平降低相关。 因此,KOR的时间依赖性激活直接影响多巴胺水平,从而影响动机行为的调节。 这篇综述分析了阿片类药物系统对强迫行为的多巴胺能相关性的贡献。

介绍

多巴胺能系统的强迫行为

强迫行为是指尽管有不利后果,也无法自我停止执行具有已知结果的习惯性行为(Robbins等,2012)。 强迫行为是强迫症(OCD)和药物成瘾以及其他精神疾病的标志。 在强迫症谱系障碍中,检查行为非常普遍,其特征是以刻板印象或礼节性方式不断重复特定的例程(Williams等人,2013)。 在强迫症患者中,各种各样的正常行为(例如检查,清洁,洗手等)会变成强迫性的,并且通常是由于强迫症引起的强迫和困扰想法而产生的。 同样,在吸毒者中寻找和消费滥用药物变得强迫性就像在强迫症中一样,焦虑在触发经验丰富的滥用药物者的强迫性消费中起着关键作用。 在两种情况下,奖惩处理都存在相同的损害(Figee等人,2016年),这使一些作者将强迫症作为一种行为成瘾进行了讨论(Holden,2001).

成瘾的激励-敏化理论构架了导致强迫行为的一种可能机制,即成瘾过程中会产生药物的放大动机(“想要”),而不产生放大的“愉悦”效果(Berridge等,1989; Berridge和Robinson,2016)。 奖励/激励电路的持久敏化涉及与寻求药物相关的激励敏化。 奖励/动机电路由大脑的中脑多巴胺神经元组成 黑质 (SN)和腹侧被盖区(VTA),分别针对纹状体的背侧和腹侧层。 传统上,投射至腹侧纹状体或伏隔核(NAc)的多巴胺神经元与目标行为相关,而投射至背侧纹状体的多巴胺神经元与习惯习性相关(Everitt和Robbins,2005; 明智的,2009; Yager等人,2015年; Volkow等人,2017).

在啮齿动物中观察到奖励/激励电路的敏化,这是由于反复服用固定剂量的潜在成瘾药物引起的运动活动逐渐增加(皮尔斯和卡利瓦斯,1997; Robinson和Berridge,2001)。 运动敏化是一种持久的现象,因为戒断后数周,数月甚至一年后都可以观察到(Robinson和Berridge,1993)。 早期有人提出,奖励/激励电路的敏感性有助于强迫性药物寻找(Robinson和Berridge,1993)。 因此,运动敏化可促进自我给药可卡因的恢复(De Vries等人,2002)。 此外,可卡因自我给药途径扩大的大鼠比可卡因自我限制的大鼠表现出更大的可卡因运动反应(Ferrario等,2005)。 此外,在强迫性药物搜寻中也观察到了运动刺激对精神兴奋剂的潜在神经化学变化(Steketee和Kalivas,2011; Giuliano等,2019)。 这些数据支持了在人体中观察到的早期提出的运动敏化和强迫性药物寻找之间的对应关系(Robinson和Berridge,1993; Vanderschuren和Kalivas,2000)。 从机理上讲,重复施用滥用药物会使中脑边缘多巴胺回路敏感,从而增加多巴胺能神经传递。 诸如可卡因或安非他明的精神兴奋剂会阻止质膜多巴胺转运蛋白(DAT),在纹状体和NAc的突触空间中引起多巴胺的大量增加,从而激活运动(Steketee和Kalivas,2011)。 如在吸毒成瘾中一样,对多巴胺奖赏/动机回路的敏化有助于强迫症中出现强迫行为。 实际上,多巴胺D2受体(D2Rs)的反复激活足以在大鼠和小鼠中引起运动性敏化并检查行为(Szechtman等人,1998; Szechtman等人,1999; Sun等人,2019)。 重复服用喹吡罗(一种D2R / D3R激动剂)是一种公认​​的OCD模型,因为它通过增加强制性检查和定型行为,预测有效性来概括面部有效性,这一点可以通过对XNUMX-羟色胺再摄取的慢性治疗后强迫行为的减少而看出。 (SRI)和构建有效性,因为该模型涉及的脑结构与病理学中的那些共享(Stuchlik等,2016; Szechtman等人,2017). 总之,通过突触前(多巴胺释放)或突触后(D2R激活)机制重复激活多巴胺传递会导致运动性敏化和强迫行为。

κ阿片样物质系统是控制奖励/激励电路中多巴胺传递的最主要系统之一。 有证据表明,阿片类药物的传递与多巴胺的作用相反。 κ阿片受体(KOR)的急性激活抵消了精神刺激药引起的自发活动 (Gray等,1999)。 相反,反复的KOR激活可维持并增强强迫性和惯常的寻味(Koob,2013)。 滥用滥用药物会导致体内稳态的kappa阿片类药物传播增强,可能导致烦躁不安的负面情绪状态(Koob,2013)触发强迫性吸毒(Chavkin和Koob,2016年)。 实际上,KOR的阻断可以预防压力,但不能阻止药物引起的尼古丁恢复(杰克逊等人,2013),可卡因(Beardsley等人,2005)和乙醇(Sperling等,2010)。 根据这一发现,KOR阻滞剂可恢复苯丙胺致敏大鼠的背外侧纹状体的多巴胺能变化,而不会改变其对药物的运动反应增强(Azocar等人,2019). 因此,KOR系统似乎增强了负增强作用,增加了药物价值。 在强迫症中,强迫症是由强迫症引起的,这种强迫症会增强一定的强迫性,从而避免这种强迫症。 尽管尚未进行直接测试,但负增强可能对喹吡罗敏化起作用。 确实,D2R参与了负加固的产生。 例如,在缺乏D2R的长同工型的小鼠中,并未形成对吗啡戒断配对区域的回避(Smith等人,2002)并在戒酒期间反复使用喹吡罗治疗,以自动给药方式恢复可卡因和海洛因的寻找,这种作用与敏锐的运动对喹吡罗有关(De Vries等人,2002),表明精神兴奋药和喹吡罗引起的致敏作用有共同的机制。 此外,向野外竞技场引入家用笼子,而不是新颖的笼子,可降低运动敏感性和强迫性检查行为(Szechtman等人,2001),表明安全/熟悉的线索可能会与有利于敏化的负面环境线索竞争。 与精神刺激药致敏类似,KOR的重复激活促进运动敏化(Escobar等人,2017年)和强制检查行为(Perreault等,2007)重复服用喹吡罗。 这种增强作用是否是增强的负增强作用的结果尚待阐明。

最近进行的彻底分析表明,κ阿片类药物系统对多巴胺能传递的影响是复杂的:它取决于所涉及的多巴胺途径(Margolis等,2006; Margolis等,2008),以及KOR受体激活和多巴胺受体激活之间的时间间隔(Chartoff等人,2016)。 与这种复杂性一致,已广泛讨论了KOR配体的潜在治疗用途。 有人提出KOR激动剂在药物使用阶段可能在临床上有用,可减轻药物引起的高多巴胺痛(Shippenberg等,2007)。 另一方面,KOR拮抗剂可用于治疗反复吸毒后强啡肽表达增加引起的戒断综合征(Wee和Koob,2010)。 因此,有人提出KOR部分激动剂(贝金(Béguin)等人,2012年)可能是治疗上瘾者的强迫性药物摄入和戒断症状的治疗选择(Chartoff等人,2016; Callaghan等人,2018)。 在这篇综述中,我们分析了行为敏化和强迫性的多巴胺能相关性的时间/上下文依赖性调制。

纹状体和中脑区Kappa阿片类药物与多巴胺能系统之间的解剖学和功能性串扰

纹状体区域

KOR是在中脑多巴胺系统中高表达的Gi / o蛋白偶联受体(Mansour等人,1996)。 这些受体属于由μ(MOR),δ(DOR)和κ(KOR)组成的阿片样物质受体家族。 这些受体的内源性激动剂分别是内啡肽,脑啡肽和强啡肽。 在纹状体中,强啡肽是由含有多巴胺D1受体(D1R)的中型神经元(MSN)合成的,该神经元具有复发性轴突激活同一核的KOR(Mansour等人,1995)。 大鼠NAc的电子显微镜图像显示,KOR主要在含有DAT的突触前结构中发现,而一小部分KOR位于与DAT并置的树突上(Svingos等,2001; Kivell等人,2014年)。 表征NAc突触前突触体制剂的免疫荧光研究表明,KOR和D2R优先共存于含有多巴胺合成酶酪氨酸羟化酶(TH)的突触小体中(Escobar等人,2017年)。 此外,KOR在NAc和纹状体的细胞体中丰富,并与D2Rs在细胞亚群中共定位(Escobar等人,2017年)。 根据遗传学和分子学的见解,有人建议在DA末端观察到纹状体中总KOR结合的20%(Van't Veer等,2013)。 此外, Tejeda等。 (2017) 结果表明D1R和D2R MSN均表达KOR,而D1R包含MSN的偏好更高(Tejeda等人,2017年)。 该解剖数据表明,突触前和突触后均存在KOR,从而调节奖励/动机回路中的多巴胺神经传递。

几种实验方法表明,KOR的激活抑制多巴胺释放e。 通过全身性注射或激动剂的局部输注,KOR的急性激活降低了NAc中多巴胺的细胞外水平(Di Chiara和Imperato,1988; Spanagel等,1992; Fuentealba等,2006)和背侧纹状体(Gehrke等,2008)。 支持KOR对多巴胺神经传递的强直抑制作用,可直接输注长期选择性KOR拮抗剂nor-binaltorphimine(nor-BNI)(Broadbear等,1994)增加NAc中多巴胺的基础水平(Spanagel等,1992)和多巴胺在背侧纹状体中的释放(Azocar等人,2019)。 在KOR基因敲除小鼠中显示了KOR强直抑制多巴胺的最终证据,这表明纹状体和NAc中多巴胺的细胞外水平增加(Chefer等,2005)。 尚未完全阐明造成KOR抑制多巴胺释放的机制。 然而,众所周知,KOR的激活导致K +的增加和Ca2 +电导的降低,从而引起细胞超极化和水泡神经递质释放的阻滞(Bruchas和Chavkin,2010年; Margolis和Karkhanis,2019年).

另外, 体外体内 功能数据表明,KOR通过调节DAT的活性来修饰多巴胺的细胞外水平。 例如,共表达KOR和DAT的EM4细胞中KOR的激活导致通过伏安法测量的多巴胺摄取增加(Kivell等人,2014年)。 一个 体外 还使用伏安法对分解的组织进行了分析,结果表明,全身性注射KOR激动剂U-69593可增加NAc中多巴胺的摄取(Thompson等人,2000)。 近期类似的文章显示,nor-BNI阻止了急性系统性注射MP1104(一种混合的Kappa / Delta阿片样物质受体激动剂,在腹侧和背侧纹状体中吸收多巴胺)(Atigari等人,2019)。 然而,尚未完全阐明KOR激活对多巴胺摄取的影响。 通过快速扫描循环伏安法(FSCV)对KOR部分激动剂纳美芬的全身给药依赖性地降低了纹状体多巴胺摄取剂量(Rose等人,2016)。 在成年雄性大鼠中使用无净通量微透析法,阻断KOR伴随着提取分数(Ed)的增加,这是多巴胺摄取的间接量度(Chefer等,2006; Azocar等人,2019),表明KOR的补品激活对DAT活性(多巴胺摄取)具有抑制作用。 这些结果突出了内源性KOR活性对控制多巴胺细胞外水平的多巴胺摄取的复杂作用。 较高的时间分辨率方法(例如FSCV)未能显示出KOR对多巴胺摄取的影响(艾伯纳(Ebner)等人,2010年; 埃里希(Ehrich)等人,2015年; 霍夫曼等人,2016),表明纹状体区域中KOR增强DAT活性需要一个潜伏期。如纹状体突触体和细胞中报道的那样,KOR介导的DAT活性增强可以通过KOR激活诱导的细胞膜上DAT数量增加来解释行(Kivell等,2014).

中脑地区

在大鼠中脑进行的放射自显影分析显示,SN和VTA的后尾轴上的KOR具有显着结合(Speciale等,1993)。 另一方面,电子显微镜数据显示,含有强啡肽的末端直接在SN和VTA中的TH阳性树突上突触(Sesack和Pickel,1992),表明KOR位于多巴胺神经元的躯体树突状区室中。 含有纹状体D1R的MSN是中脑多巴胺神经元的强啡肽输入之一。 有趣的是,阻断KOR不会改变D1R-MSN对VTA多巴胺神经元的抑制作用,表明这种抑制作用是由GABA介导的(爱德华兹等人,2017年)。 KOR调节多巴胺中脑神经元的树突状反应。 电生理研究表明,VTA中KOR的激活使多巴胺神经元的自发放电率超极化并降低(Margolis等,2003)。 因此,输注KOR激动剂会降低体树突状多巴胺流出(Smith等人,1992; 达曼和奥马利,1999年)。 但是,KOR对多巴胺神经元的这种抑制作用似乎与电路有关。 在VTA中注入κ阿片类激动剂可减少内侧前额叶皮层(mPFC)中的多巴胺释放(Margolis等,2006),但不在NAc(Devine等,1993; Margolis等人,2006年)。 此外, Margolis等。 (2006年) 发现KOR抑制了投射至mPFC和基底外侧杏仁核的VTA多巴胺神经元,但不抑制投射至NAc的VTA多巴胺神经元。 同年 福特等。 (2006年) 结果表明,在小鼠VTA切片中进行KOR激动剂的沐浴后,与投射到基底外侧杏仁核的多巴胺神经元相比,在投射到NAc的多巴胺神经元中诱导了更高的外向电流,表明KOR对投射到NAc的多巴胺神经元的抑制作用更大。到杏仁核。 此外,KOR的激活降低了兴奋性(Margolis等,2005)和抑制性(福特等人,2007突触后电流进入中脑多巴胺神经元。 VTA对mPFC和NAc的物种和复杂传出产物之间的差异(Van Bockstaele和Pickel,1995; Carr和Sesack,2000)很难确定KOR是否会选择性抑制VTA中的某些神经元多巴胺群体。 尽管如此,这里总结的数据表明,KOR位于多巴胺神经元的体细胞和末梢,以及调节它们的输入中,因此位于控制中脑多巴胺神经元突触活性的位置。

控制多巴胺神经传递的KOR在精神兴奋剂诱导的敏化和强迫行为中的作用

吸毒成瘾是一个过程,最初涉及与其积极强化作用相关的冲动性药物寻找。 另一方面,强迫性是吸毒者中可以观察到的一种人格特质。 有人提出了多巴胺能途径中的几种神经适应,以解释反复接触滥用药物后的强迫性药物寻找和摄入(Everitt和Robbins,2005; Koob和Volkow,2016)。 推动强迫性药物摄入的建议假说之一是其负面强化作用的敏感性(Koob,2013)。 抑制阿片系统对多巴胺释放的抑制作用可能有助于滥用药物的负强化作用。 然而,KOR激活对多巴胺神经传递和强制性药物寻找的后果似乎是复杂的,并且显然是自相矛盾的。 实际上,苯丙胺和可卡因诱导的多巴胺释放可通过同时给予KOR激动剂来减弱(海德布雷德和希彭贝格,1994年; Maisonneuve等,1994; Thompson等人,2000),甚至减少可卡因的自我管理(Negus等,1997)。 此外,KOR会对突触后D1R的持续激活产生响应,从而抑制中脑边缘途径的多巴胺释放,就像反复暴露于精神兴奋剂时一样(Cole等,1995; Nestler,2001)。 矛盾的是,KOR的激活还可以促进多巴胺在奖励/动机途径中的释放(Fuentealba等,2006; Fuentealba等,2007)和精神兴奋剂的消费(Wee等人,2009). Fuentealba等。 (2007年) 结果显示,服用KOR激动剂U69593四天后,苯丙胺诱导的NAc中多巴胺释放增加。 最近发现,阻断KOR可以逆转由苯丙胺引起的运动敏化过程中发生的多巴胺释放和背侧纹状体吸收的变化。Azocar等人,2019)。 总体而言,这些数据表明,KOR的激活也可能有助于滥用药物的正强化特性(Chartoff等人,2016).

此外,KOR的激活似乎也有助于强迫性药物寻找。 KOR封锁减少了可卡因(Wee等人,2009),海洛因(Schlosburg等人,2013年)和甲基苯丙胺(惠特菲尔德(Whitfield)等人,2015年)在无限量使用该药物的大鼠中的摄入量(Wee等,2009)。 在压力诱导的药物寻找中也证明了这种作用。 例如,KOR基因敲除小鼠在强迫游泳后没有表现出可卡因位置偏爱(McLaughlin等,2006a)。 KOR的阻滞减弱了因强迫游泳应激暴露而引起的尼古丁位置偏爱(Smith等人,2012)。 有趣的是,KOR的阻断减弱了由压力诱导的可卡因和尼古丁的寻找,但并未影响药物激发所引起的寻找Beardsley等人,2005; 杰克逊等人,2013)。 压力诱导的这种促进子KOR效应似乎是由奖励/动机电路介导的(Shippenberg等,2007; Wee和Koob,2010)。 Kauer博士及其小组进行的一项优雅的研究表明,在急性应激之前或之后,阻断VTA中的KOR可以抑制寻找可卡因的重新形成,这与长期救助可卡因有关。多巴胺神经元抑制突触的增强作用(Graziane等人,2013年; Polter等人,2014年).

KOR促进精神兴奋剂摄入似乎依赖于有关药物暴露的时间窗口。 可卡因暴露前50488小时施用KOR激动剂U1可增强可卡因位置偏好和可卡因在NAc中引起的相对多巴胺释放,而在15分钟前给予相反的效果(McLaughlin等,2006a; 埃里希(Ehrich)等人,2014年)。 使用颅内自我刺激 Chartoff等。 (2016年) 观察到,KOR激动剂Salvinorin A具有最初的厌恶和延迟的奖励作用,并分别伴随着NAc中多巴胺释放的减少和增加。 所有这些数据共同表明,KOR激活对可卡因的奖励特性具有时间依赖性,并指出应激介导的KOR激活是强迫性寻求药物的关键因素。

喹吡罗诱导的运动敏化和强迫行为

在用D2R激动剂喹吡罗处理的啮齿动物中观察到的行为加强了多巴胺系统参与敏化和强制性产生的事实。 简而言之,D2R是在奖励/动机电路中广泛表达的Gi偶联受体。 它们在多巴胺神经元的轴突末端和体表上表达(Sesack等,1994),其激活作用会降低多巴胺的细胞外水平(Imperato和Di Chiara,1988)。 在纹状体中,D2R也在突触后位于中棘神经元上(Sesack等,1994)及其激活抑制间接途径,从而允许运动活动。

Henry Szechtman博士开始研究喹吡罗对1980年代末大鼠的行为的影响。他们的初步发现表明,喹吡罗的急性给药对运动活动具有剂量依赖性作用。 在低剂量(0.03 mg / kg)下,它会降低运动活性,而在高剂量(> 0.5 mg / kg)下,它会增加。 (埃伊拉姆和塞奇曼(1989))。 这些效应分别与高亲和力突触前D2R和低亲和力突触后D2R的激活相关(Usiello等,2000)。 出乎意料的是,反复(隔天一次)服用喹吡罗会引起运动的持续性持续增加,类似于精神刺激药引起的运动敏化(Szechtman等人,1993; Szechtman等人,1994)。 由于对这种受体缺乏的小鼠不会产生对喹吡罗的运动致敏作用,因此显示出运动致敏作用取决于D2Rs。Escobar等人,2015年).

在90年代初,Szechtman和Eilam报告说,随着运动致敏作用,大鼠也出现了刻板印象的行为,每次服用喹吡罗都会增强这种行为(埃伊拉姆和塞奇曼(1989); Szechtman等人,1993)。 如今,喹吡罗重复给药已成为OCD(Szechtman等人,1999; Szechtman等人,2001; 埃伊拉姆和塞奇曼(2005); Stuchlik等,2016; Szechtman等人,2017),这是基于以下观察结果:老鼠的行为变得越来越结构化和僵化,让人联想到强迫检查行为的仪式行为特征(Szechtman等人,1998; Szechtman等人,2017)。 最近的研究表明,重复的喹吡罗还可以诱发小鼠的强迫行为,例如强迫检查(Sun等人,2019),行为僵硬和强迫性咀嚼(朝冈等人,2019),后者被纹状体中的D2Rs阻滞所逆转,进一步支持需要重复激活D2Rs才能诱发强迫行为。 数据共同表明,D2R在中脑多巴胺途径中诱导运动敏化和强迫性起关键作用。 重复服用喹吡罗可引发可卡因诱发的定型行为(Thompson等人,2010)和苯丙胺(Cope等人,2010),加强了D2Rs激活是精神兴奋剂诱发的敏化作用的基础的观点,并提出了喹吡罗和精神兴奋剂诱发的敏化作用之间的共享机制。 有趣的是,重复的D2Rs激活的敏化作用似乎比精神兴奋剂诱导的要强,因为每只接受喹吡罗治疗的大鼠都会产生运动性敏化作用(Escobar等人,2015年),而大约XNUMX%的大鼠对苯丙胺(Escobar等人,2012年; Casanova等,2013).

D2R重复激活引起的行为敏化伴随着奖励/动机电路的适应。 喹吡罗致敏的大鼠NAc中的多巴胺能基调较低,观察到基础减少(Koeltzow等,2003)并刺激补品和阶段性多巴胺释放(Escobar等人,2015年),表明多巴胺中脑回路的多巴胺释放能力降低。 NAc中的突触多巴胺水平受DAT和多巴胺神经元活性的控制(Goto和Grace,2008), 哪一个 体内 包括进补和爆破(Wilson等人,1977; Grace和Bunney,1980)。 先前的报道表明,喹吡罗敏化的大鼠在VTA的补品和爆发放电中显示出较少的多巴胺神经元(Sesia等,2013)。 这些数据加在一起表明,喹吡罗敏化后多巴胺释放减少是多巴胺神经元总体活性降低的结果。 由于NAc中多巴胺能的降低,喹吡罗反复治疗引起的强迫行为和敏化运动活性可能是D2Rs敏化的结果。 实际上,喹吡罗敏化的大鼠显示多巴胺D2R的结合增加(Culver等,2008),并增加这些受体的亲和力状态(Perreault等,2007),支持这一假设。

喹吡罗诱发的强迫行为中的KOR-多巴胺相互作用

关于KOR在D2R诱导的强迫行为中的作用的初步研究也来自Szechtman的实验室。 该小组研究了KOR激动剂U69593与喹吡罗同时给药对运动活性的影响。 具体来说,作者给大鼠皮下注射了U69593和喹吡罗的混合物,直到注射完成8至10次。 与单独的U69593的运动减退作用相反,当同时服用低剂量(突触前)和高剂量(突触后)的喹吡罗时,观察到运动过度。 U69593将突触前剂量的quinpirole的运动减退作用更改为运动过度,并增强了突触后剂量的quinpirole的运动减退作用(Perreault等,2006)。 KOR的共激活还加速了对运动敏化的诱导并增强了D2Rs的激活作用,因为通过双重治疗获得的最大运动与单独使用喹吡罗所诱导的运动作用相同(Perreault等,2006; Escobar等人,2017年)。 共同激活KOR还可以加速获得强制检查行为(Perreault等,2007)。 KOR对喹吡罗诱导的行为的这些增强作用需要KOR重复激活。 实际上,急性注射KOR激动剂U69593不会进一步改变对喹吡罗(Escobar等人,2017年)。 KOR增强D2R致敏的机制尚不清楚。 一种可能性是内源性κ阿片样物质系统本身正在介导D2R依赖性敏化。 但是,通过表明预给药norBNI不会改变对喹吡罗的运动敏感性,从而消除了这种可能性,这表明强啡肽没有在下游D2R激活中释放(Escobar等人,2017年)。 该数据不排除强啡肽可能在增强强迫行为的作用中发挥作用,例如,压力会诱导强啡肽的释放和激活强迫行为的KOR激活(McLaughlin等人,2003; McLaughlin等,2006a; McLaughlin等人,2006b).

D2R和KOR之间的串扰很复杂,似乎取决于两个受体的激活是同时发生还是暂时分开。 解剖数​​据表明,D2R和KOR之间的串扰可以先后突触发生在多巴胺神经元的轴突和体中,也可以突触后发生在纹状体的MSN中。 尽管不排除位于其他神经化学系统轴突上的KOR的作用,但解剖学数据强烈指出KOR调节D2R的直接作用。 无论是急性的还是反复的,KOR的激活都会降低对多巴胺神经元的抑制性D2Rs功能。 电生理研究表明,VTA和SN的多巴胺神经元中KOR的急性激活抑制D2R介导的抑制突触后电流,这种作用由突触前和突触后机制介导,因为KOR降低了多巴胺的释放,强啡肽阻断了浴应用多巴胺的抑制作用(福特等人,2007)。 神经化学研究表明,KOR的反复激活可阻断D2R诱导的NAc中多巴胺释放的抑制(Fuentealba等,2006)。 此外,与单独使用每种受体的效果相比,同时发生的D2R和KOR急性激活会降低NAc中多巴胺释放的抑制作用(Escobar等人,2017年)。 因此,突触前KOR不与突触前D2R相加或协同作用,相反,KOR抑制或阻断D2R抑制作用。 这种机制可以解释急性剂量的KOR激动剂与低剂量的喹吡罗(Perreault等,2006).

最近的一项研究表明,VTA中的KOR激活介导了强迫行为,可以通过行为抑制和大理石掩埋来测量(亚伯拉罕等人,2017),增强了KOR的激活确实是强制性的触发的想法。 数据发布者 Margolis等。 (2006年; 2008) 指出KOR和D2R相互作用应发生在靶向mPFC的多巴胺神经元上(Margolis等,2006; Margolis等,2008)。 虽然, 福特等。 (2006年; 2007) 发现KOR抑制D2R介导的IPSC发生在靶向NAc的多巴胺神经元上(福特等人,2006; 福特等人,2007)。 这些数据一起表明,多巴胺神经元的树突状区室中与D2R的KOR相互作用可能是同一多巴胺神经元中发生串扰的结果。 这是否发生在中脑边缘或中脑皮层的投射中仍是有争议的。

值得注意的是,在NAc的MSN中发现了KOR(Escobar等人,2017年; Tejeda等人,2017年),因此表明D2R诱导的强迫行为的增强也可以通过对多巴胺神经元靶细胞的直接作用而产生。 在这方面,值得一提的是,重复施用U69593会增加处于高亲和力状态的D2R的数量(Perreault等,2007)。 神经化学数据表明,降低的多巴胺细胞外水平与D2Rs致敏有关。 KORs共激活不会进一步降低NAc中多巴胺的细胞外水平,而D2R的重复激活已经降低了该水平。Escobar等人,2017年),排除了突触前KOR通过这种机制加速或增强NAc中D2R致敏的作用。 因此,KOR触发缓慢的分子机制,进一步使D2R的神经化学和行为效应敏感,这表明运动敏化增强可能是由于自适应的突触后作用而不是突触前作用。 在这方面,KOR的反复激活可以触发D2R间接纹状体途径的抑制,从而将D1R / D2R平衡转换为D1R诱导强迫性(图1).

图1

www.frontiersin.org图1 直接(D1R)和间接(D2R)纹状体通道的Kappa阿片受体(KOR)控制的集成方案。 (A) KOR先天性地定位在多巴胺末端上,而后鼻中性定位在中型神经元(MSN)中。 它的激活控制多巴胺的细胞外水平,其定位促进与多巴胺转运蛋白(DAT)和多巴胺D2受体的相互作用。 (B) 反复接触精神兴奋药会导致多巴胺细胞外水平和强啡肽水平升高。 D1和D2受体的激活将平衡转移到D1R直接途径,从而促进运动敏化。 (C) 喹吡罗和U69593的共同给药伴随多巴胺细胞外水平的降低。 KOR和D2受体的伴随激活会削弱D2间接途径诱导的强迫行为。

强迫行为中KOR-多巴胺相互作用的性别差异

临床研究表明,包括强迫性药物搜寻在内的强迫行为中存在性别差异。 与女性相比,男性的强迫症症状更早发作(Mathis等人,2011年),妇女的污染和清洁症状患病率更高(Labad等,2008)。 关于吸毒成瘾的性别差异,临床证据表明,尽管在男性中吸毒更为普遍,但女性比男性在强迫性寻求药物方面的进展更快(Hernandez-Avila等,2004; 《 Fattore and Melis》,2016年).

最近,临床前证据强烈强调了在临床研究中观察到的支持药物滥用性别差异的神经生物学基础(贝克尔和沙特夫,2019)。 早期使用无净通量微透析的观察结果显示,在发情周期中,纹状体背侧纹状体中的多巴胺细胞外浓度发生变化,发情和发情水平高于发情。 此外,尽管卵巢切除术降低了雌性大鼠的纹状体多巴胺细胞外浓度,但雄性大鼠去势并没有改变多巴胺的纹状体细胞外浓度(Xiao和Becker,1994年),提示卵巢激素对多巴胺活性具有重要作用。 此外,女性荷尔蒙调节对精神兴奋剂的反应。 早 细胞/组织 实验表明,雌二醇和孕酮可从经卵巢切除的雌性大鼠获得的纹状体组织中恢复苯丙胺诱导的多巴胺释放(Becker和Ramirez,1981)。 最近,快速扫描循环伏安法研究表明,与男性相比,女性表现出更多的电刺激的多巴胺释放和摄取(Walker等,2000)。 这些多巴胺神经传递的性别差异可以解释女性中可卡因和苯丙胺寻求量的增加。 (Roberts等,1989; Cox等,2013).

KOR对多巴胺细胞外水平的调节也显示出性别差异(Chartoff和Mavrikaki,2015年)。 使用颅内自刺激和循环伏安法, 康威等。 (2019) 结果表明,与雄性大鼠相比,雌性大鼠对KOR激动剂对急性麻醉作用的敏感性较低,同时伴随着NAc中多巴胺释放的抑制作用减弱(Conway等人,2019)。 有人提出雌二醇可导致KOR激活后雌性大鼠体内多巴胺释放的钝化抑制(亚伯拉罕等人,2018)。 尽管已经在男性中研究了KOR和多巴胺信号传导之间的串扰(Tejeda和Bonci,2019年),尚缺乏对这种相互作用及其对女性成瘾过程影响的研究(Chartoff和Mavrikaki,2015年)。 在雌性大鼠中,KOR激动剂U69593的急性给药可减弱可卡因诱导的运动过度,无论是对照大鼠还是去卵巢大鼠。 有趣的是,U69593重复给药以雌二醇依赖性方式减弱了可卡因诱导的运动过度(Puig-Ramos等,2008)。 这些数据表明雌二醇可激发雌性大鼠的KOR作用,这种作用可能与压力反应中的性别差异有关(Puig-Ramos等,2008)。 如在雄性大鼠中观察到的那样,在雌性大鼠中,KOR的重复激活是否促进纹状体多巴胺的释放尚无定论。

尽管与雄性大鼠相比,雌性会促进精神兴奋剂诱导的多巴胺释放,但尚未完全阐明苯丙胺运动敏化的多巴胺机制中的性别差异(Becker,1999)。 反复接触苯丙胺会导致两个青少年的运动能力增强(Mathews和McCormick,2007)和成年雌性大鼠(Milesi-Hallé等,2007),雌性青春期大鼠在反复接触苯丙胺后显示出更强的运动敏化作用。 D2受体的新生激活仅在雌性大鼠中增强了苯丙胺诱导的行为敏化作用(Brown等人,2011)。 如前所述,已经观察到雄性大鼠反复接触D2激动剂会引起运动性敏化和强迫性行为(Dvorkin等,2006)。 此外,KOR的共激活可增强由反复暴露于喹吡罗引起的运动敏化作用,从而促进Dc受体对NAc中DA释放的抑制性控制(Escobar等人,2017年)。 性别差异,例如观察到的对KOR抑制女性多巴胺释放的敏感性较低(Conway等人,2019)可能会解释KOR对强迫性药物寻求的不同贡献。

结论

KOR如何调节多巴胺信号传导以阐明动机行为,何时会导致敏感的强迫行为? 解剖数​​据表明,KOR的位置非常精确,可以控制中脑多巴胺神经元的突触活动。 功能数据表明,KOR控制DAT和D2R的功能以及多巴胺神经元的放电速率。 最初的证据表明,KOR的急性激活减少了滥用药物引起的多巴胺释放,并且补充了表明KOR的重复激活有助于多巴胺释放和强迫性药物寻找的数据。 多巴胺信号传导平衡来自纹状体区域的直接和间接输出途径(图1A)。 长期使用精神刺激药刺激多巴胺释放,从而激活D1R和D2R(图1B)或仅激活D2R(图1C)通过虚弱的D2R间接途径导致运动致敏和强迫行为,从而将平衡转移到D1R直接途径。 在慢性精神兴奋剂摄入期间,纹状体D1神经元中强啡肽的增加会增强KOR传递(图1B)。 通过使用U69593,可以在OCD的药理模型中模拟增强的KOR传递。 这种伴随的KOR激活进一步削弱了D2间接途径(图1C)。 应进行进一步的研究,以充分阐明KOR激活对DAT活性的影响,了解内源性KOR系统在喹吡罗诱发的强迫性中的作用,并确定KOR系统对强迫行为中所观察到的性别差异的影响。

作者贡献

AE,MA和JF对手稿的概念做出了贡献。 AE和JF在MA的帮助下撰写了这份手稿的初稿。 MA和JC为稿件的严格审查和编辑做出了贡献。 所有作者都批准将其出版。

资金

该评论引用的作者的工作得到了FONDECYT的资助:MA的1110352和1150200。 1141088为JF; DIPOG向JF授予391340281; FONDECYT JC的博士后研究员3170497,AE的博士后研究员3190843。

利益冲突

作者声明,研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

处理编辑目前正在与一位作者JF组织一个研究主题,并确认不存在任何其他合作。

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关键词:κ阿片受体,多巴胺,强迫性,苯丙胺,喹吡罗,运动敏化

引文:Escobar AdP,Casanova JP,AndrésME和Fuentealba JA(2020)强迫行为中阿片类药物和多巴胺系统之间的串扰。 面前。 药理学。 11:57。 doi:10.3389 / fphar.2020.00057

收到:16年2019月22日; 接受:2020年XNUMX月XNUMX日;
发布时间:18二月2020。

编辑:

贡萨洛·耶芬斯智利康塞普西翁大学

点评人:

路易斯·杰拉尔多·阿瓜约智利康塞普西翁大学
雨果·泰耶达(Hugo Tejeda)美国国家药物滥用研究所(NIDA)
塞西莉亚·斯科扎(Cecilia Scorza)乌拉圭生物技术研究研究所(IIBCE)

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*通讯:JoséAntonio Fuentealba, [电子邮件保护]

ORCID:JoséAntonio Fuentealba, orcid.org/0000-0003-0775-0675