J Genet Syndr Gene Ther。 2013二月10; 4(121)：1000121。 DOI： 10.4172 / 2157 - 7412.1000121
抽象
进入基因组学时代后，对医学的未来充满信心，包括精神病学，识别DNA的作用以及与大脑奖励回路的多态关联，使人们对所有成瘾行为有了新的认识。 值得注意的是，这种策略可以为数百万作为“奖励缺陷综合症”（RDS）的受害者提供治疗，这是一种大脑奖赏回路的遗传性疾病。 本文将重点关注药物和食物的相互成瘾性，以及多巴胺遗传和功能在成瘾中的作用，包括多巴胺转运蛋白和钠食物的相互作用。 我们将简要回顾一下我们关于多重成瘾（RDS）遗传因素的概念。 研究还表明，评估一组已建立的奖励基因和多态性可以将遗传风险分层到RDS。 该小组被称为“遗传成瘾风险评分（GARS）”，是诊断RDS遗传易感性的工具。 正如其他人所指出的那样，使用这种测试将通过在很小的时候识别危险的个体而使医学界受益。 我们鼓励在动物和人类成瘾模型中深入开展工作。 我们鼓励进一步探索食物和药物成瘾之间共性的神经发生相关性，并支持像“盐腌食物成瘾假说”这样的前瞻性思维假设。
关键词： 食物成瘾，物质使用障碍（SUD），奖赏缺陷综合症（RDS），多巴胺能基因多态性，神经遗传学
介绍
多巴胺（DA）是大脑中的神经递质，控制着健康的感觉。 这种健康感来自DA和神经递质如血清素，阿片类药物和其他脑化学物质的相互作用。 低血清素水平与抑郁有关。 高水平的阿片类药物（大脑的鸦片）也与健康感有关[1]。 此外，DA受体，一类G蛋白偶联受体（GPCRs），已成为药物开发的目标，用于治疗神经，精神和眼部疾病[2]。 DA被称为“抗压力”和/或“快乐”分子，但最近由Salamone和Correa进行了辩论[3]和辛哈[4].
因此，我们争论[5–8]伏隔核（NAc）DA在动机过程中起作用，中脑边缘DA功能障碍可能导致抑郁症的动机症状，药物滥用和其他疾病的特征[3]。 尽管将DA神经元标记为奖励神经元已经成为传统，但这是过度概括，有必要考虑多巴胺能操作如何影响动机的不同方面。 例如，NAc DA涉及巴甫洛夫过程，工具学习的食欲 - 行为 - 行为，厌恶动机，行为激活过程持续的任务参与和努力的努力虽然它不调解最初的饥饿，吃东西的动机或食欲[3,5–7].
虽然NAc DA确实涉及食欲和厌恶的动机过程，但我们认为DA也是主要食物动机或类似于滥用药物的食欲的重要调解因素。 对文献的回顾提供了许多论文，这些论文表明了DA在食物渴望行为和食欲调解中的重要性[6,7]。 黄金开创了食物成瘾的概念[5–8]。 Avena等。 [9]正确地说，因为成瘾药物会激活相同的神经通路，这些通路是为了对自然回报做出反应，所以对食物成瘾似乎是合理的。 此外，糖本身作为一种释放阿片类药物和DA的物质值得注意，因此可能会产生成瘾性。 具体而言，神经适应包括NA和阿片受体结合，脑啡肽mRNA表达和DA中乙酰胆碱释放的变化。 证据支持这样的假设：在某些情况下，大鼠可能变得依赖糖。
Wang等人的工作。 [10涉及人类脑成像研究已经将DA调制电路与病理性饮食行为联系起来。 他们的研究表明纹状体细胞外空间的DA通过食物提示而增加，这证明DA可能参与食物的非享乐动机特性。 他们还发现，食物线索增加了眶额皮质代谢，表明该区域与调节食物消费的动机有关。 在肥胖受试者中观察到纹状体DA D2受体的可用性减少，类似于药物成瘾受试者的减少，因此肥胖受试者可能易于使用食物暂时补偿受刺激的奖励回路[11]。 从本质上讲，食物和药物的强大增强作用部分是由中脑边缘大脑奖励中心的DA增加所引起的。 Volkow等人。 [11]指出突然的DA增加可以超越弱势个体大脑的稳态控制机制。 脑成像研究已经消除了神经功能障碍，产生了食物和药物成瘾的共同特征。 共同性的基石，成瘾的根本原因是多巴胺能通路中的损伤，其调节与自我控制，调节，应激反应，奖励敏感性和激励动机相关的神经元系统[11]。 前额区域的代谢参与抑制性控制，在肥胖受试者中，无法限制食物摄入涉及生长素释放肽，可能是DA D2受体减少的结果，这与前额叶代谢减少有关[12]。 涉及动机，记忆和自我控制的边缘和皮质区域由肥胖受试者的胃刺激激活[10]和吸毒成瘾的受试者在吸毒期间。 通过肥胖受试者的体感皮层中的代谢增加，提示对食物的感官特性的增强的敏感性。 这种对食物适口性的敏感性增强加上DA D2受体的减少可能使食物成为强迫性进食和肥胖风险的显着增强剂[10]。 这些研究结果表明，肥胖和药物成瘾导致许多脑回路中断，肥胖的预防和治疗可能会受益于改善DA功能的策略。
Lindblom等。 [13据报道，减肥作为一种降低体重的策略经常失败，因为它会导致食物渴望导致呕吐和体重恢复。 他们还同意，来自几个研究领域的证据表明，在食物和药物渴望的神经调节中存在共享元素。 Lindblom等。 [13]使用定量实时聚合酶链反应，对受到慢性食物限制的雄性大鼠中脑中线和黑质纹状体DA系统相关的脑区域中DA信号传导的8个基因的表达进行量化。 他们发现酪氨酸羟化酶的mRNA水平和腹侧被盖区域的多巴胺转运蛋白受到食物限制的强烈增加，并且通过定量放射自显影也观察到NAc壳中蛋白质水平的同时DAT上调。 在慢性而非急性食物限制后观察到这些效应表明可能已发生中脑边缘多巴胺途径的致敏。 因此，可能由于来自NAc壳的细胞外多巴胺的清除增加而致敏可能是妨碍饮食依从性的食物渴望的潜在原因之一。 这些发现与Patterson等人的早期研究结果一致。 [14]。 他们证明直接脑室内输注胰岛素导致DA再摄取转运蛋白DAT的mRNA水平增加。 在24至36小时的食物剥夺研究中，使用杂交 原位 评估食物剥夺（低胰岛素血症）大鼠中的DAT mRNA水平。 腹侧被盖区域/黑质致密部位的水平显着降低，表明纹状体DAT功能的缓和可受营养状态，禁食和胰岛素的影响。 Ifland等人。 [15]提出了这样的假设：加工含有高浓度糖和其他精制甜味剂的食品，精制碳水化合物，脂肪，盐和咖啡因都是成瘾物质。 其他研究评估盐是寻求食物行为的重要因素。 Roitman等。 [16]指出NAc中DA传播的增加与动机行为有关，包括Na食欲。 DA传播由DAT调制并且可以在动机行为中起作用。 在他们的研究中 体内， 通过DAT在大鼠NAc中DA摄取的强烈降低与Na耗竭诱导的Na食欲相关。 在观察到NAc后DAT活性降低 细胞/组织 醛固酮治疗。 因此，NAc中DAT活性的降低可能是醛固酮直接作用的结果，并且可能是Na耗竭诱导在Na食欲期间产生增加的NAc DA传递的机制。 增加的NAc DA可能是Na耗尽大鼠的激励特性。 进一步支持腌制食品作为可能的滥用物质（食物）的作用导致了Cocores和Gold提出的“腌制食品成瘾假说”[17]。 在一项初步研究中，为了确定腌制食品是否像温和的阿片类激动剂一样驱动暴饮暴食和体重增加，他们发现阿片类药依赖组在阿片戒断期间体重增加了6.6％，显示出对腌制食品的强烈偏好。 基于此和其他文献[18他们认为盐腌食物可能是一种成瘾物质，可刺激大脑奖赏和快乐中心的鸦片和DA受体。 或者，对“美味”腌制食品的偏好，饥饿，冲动和渴望可能是阿片类药物戒断症状和阿片类药物对咸味食物的影响。 咸味食物和阿片戒断都会刺激钠的食欲，导致热量摄入增加，暴饮暴食和与肥胖有关的疾病。
脑多巴胺能功能
多巴胺D2受体基因（DRD2）
当突触，DA刺激DA受体（D1-D5）时，个体会经历压力减轻和幸福感[19]。 如前所述，中脑皮质激素多巴胺能通路介导非自然奖励和自然奖励的强化。 自然驱动是强化生理驱动，如饥饿和繁殖，而不自然的奖励涉及获得的学习乐趣的满足，享乐主义的感觉，如药物，酒精，赌博和其他冒险行为[8,20,21].
一个值得注意的DA基因是DRD2基因，它负责合成DA D2受体[22]。 DRD2基因的等位基因形式（A1与A2）决定了连接后位点的受体数量和hypodopaminergic功能[23,24]。 缺乏DA受体会使个体倾向于寻找刺激多巴胺能系统的任何物质或行为[25–27].
DRD2基因和DA长期以来一直与奖励有关[28尽管存在争议[3,4]。 尽管DRD1基因的Taq1 A2等位基因与许多神经精神疾病有关并且最初伴有严重的酒精中毒，但它也与其他物质和过程成瘾有关，以及图雷特综合症，高新奇寻求行为，注意力缺陷多动障碍（ADHD），在儿童和成人中，伴有共病的反社会人格障碍症状[28].
虽然本文将重点关注药物和食物是相互成瘾的，以及DA遗传学和功能在成瘾中的作用，但为了完整性，我们将简要回顾我们关于多重成瘾的遗传因素的概念。 “奖励缺陷综合症”（RDS）最初在1996中被描述为强迫性，成瘾性和冲动性行为的理论遗传预测因子，认识到DRD2 A1遗传变异与这些行为有关[29–32]。 RDS涉及依赖DA的愉悦或奖励机制。 DA阻力或耗竭导致的行为或条件是RDS的表现[30]。 个体的生化奖励缺乏可能是轻微的，过度放纵或压力的结果或更严重的，基于遗传构成的DA缺乏的结果。 RDS或反奖励途径有助于解释某些遗传异常如何导致复杂的异常行为。 对于许多精神疾病和多种成瘾，可能存在共同的神经生物学，神经电路和神经解剖学。 众所周知，滥用，酒精，性，食物，赌博和激进刺激的药物，实际上，大多数阳性强化剂，会引起大脑DA的激活和神经元释放，并可减少负面情绪。 异常的渴望与低DA功能有关[33]。 以下是特定遗传因素如何产生复杂行为的一个例子。 例如，D2受体的缺陷是DRD1基因的A2变体的结果[34]可能使个体易于因多种上瘾，冲动和强迫行为而满足的渴望。 如果个体在例如导致从突触中过量去除DA的DAT基因中具有另一种多态性，则这种缺陷可能是复杂的。 此外，物质的使用和消耗行为也会耗尽DA。 因此，RDS可以表现为严重或轻微的形式，其结果是生化不能从普通的日常活动中获得奖励。 尽管许多基因和多态性使个体易于发生DA功能异常，但DRD1基因的Taq1 A2等位基因携带者缺乏足够的DA受体位点以获得足够的DA敏感性。 大脑奖励部位的这种DA缺乏会导致不健康的食欲和渴望。 从本质上讲，他们寻求的物质包括酒精，阿片类药物，可卡因，尼古丁，葡萄糖和行为; 甚至是已知的激活多巴胺能通路并在NAc引起DA优先释放的异常攻击性行为。 现在有证据表明，前扣带皮层可能不参与NAc，而是参与基于努力的操作决策[35–37]和一个复发的网站。
DRD2基因或其他DA受体基因（例如参与体内平衡的DRD1和所谓的正常脑功能）的损伤可能最终导致神经精神疾病，包括异常的药物和寻求食物的行为。 已证明怀孕女性的产前药物滥用对后代的神经化学状态具有深远的影响。 这些包括乙醇[38]。 大麻[39]。 海洛因[40]。 可卡因[41]。 和药物滥用一般[42]。 最近的Novak等人。 [43]提供了强有力的证据表明纹状体神经元的异常发育是主要精神疾病的病理学的一部分。 作者在大鼠中发现了一个缺乏重要纹状体受体通路（信号传导）的不发达基因网络（早期）。 在出生后两周，网络被下调并被表达纹状体特异性基因的成熟基因网络所取代，包括DA D1和D2受体，并为这些神经元提供其功能特性和表型特征。 因此，大鼠和人类的这种发育转变有可能成为环境因素易受破坏生长的一个因素，例如食物过度放纵，如盐和药物滥用。
多巴胺转运蛋白（DAT）
DA转运蛋白（也是DA活性转运蛋白，DAT，SLC6A3）是一种跨膜蛋白，可将神经递质DA从突触中泵回细胞质，其他已知的转运蛋白将DA和去甲肾上腺素分离成神经元囊泡，供以后储存和随后释放[44].
DAT蛋白由位于人染色体5上的基因编码，其长度约为64 kbp，由15编码外显子组成。 具体地，DAT基因（SLC6A3或DAT1）定位于染色体5p15.3。 此外，在DAT3的1'非编码区内存在VNTR多态性。 DAT基因中的遗传多态性影响表达的蛋白质量，这与DA相关疾病和DAT之间存在关联的证据[45]。 已经确定DAT是从突触中清除DA的主要机制，除了前额皮质，其中DA再摄取涉及去甲肾上腺素[46,47]。 DAT通过从突触间隙移除DA并将其沉积到周围细胞中来终止DA信号。 重要的是，奖励和认知的几个方面是DA和DAT的功能促进DA信号的调节[48].
值得注意的是，DAT是一种完整的膜蛋白，被认为是一种同向转运体和共转运蛋白，通过将其运动与Na离子的运动耦合到电化学梯度（促进扩散），将DA从突触间隙移动穿过磷脂细胞膜。进入牢房。
此外，DAT功能需要两个Na离子和一个氯离子与DA基底的顺序结合和共同转移。 DAT介导的DA再摄取的驱动力是由质膜Na + / K + ATP酶产生的离子浓度梯度[49].
Sonders等人。 [50]评估了广泛接受的单胺转运蛋白功能模型的作用。 他们发现正常的单胺转运蛋白功能需要设定规则。 例如，在DA可以结合之前，Na离子必须与转运蛋白的细胞外结构域结合。 一旦DA结合，蛋白质经历构象变化，这允许Na和DA在膜的细胞内侧解开。 许多电生理学研究证实，DAT通过膜传输一分子神经递质，其中一个或两个Na离子与其他单胺转运蛋白一样。 需要带负电荷的氯离子以防止积聚正电荷。 这些研究使用放射性标记的DA，并且还表明运输速率和方向完全取决于Na梯度[51].
众所周知，许多滥用药物会引起神经元DA的释放[52]，DAT可能在这种效果中起作用。 由于膜电位与Na梯度的紧密耦合，活性诱导的膜极性变化可显着影响转运速率。 此外，当神经元去极化时，转运蛋白可能有助于DA的释放[53]。 实质上，正如Vandenbergh等人所指出的那样。 [54DAT蛋白通过快速积累已释放到突触中的DA来调节DA介导的神经传递。
DAT膜拓扑结构最初是理论上的，基于疏水序列分析和与GABA转运蛋白的相似性确定。 Kilty等人的初步预测。 [55Vaughan和Kuhar证实了12个跨膜结构域中第3个和第4个之间的大细胞外环[56当他们使用蛋白酶时，将蛋白质消化成较小的片段，以及仅在细胞外环上发生的糖基化，以验证DAT结构的大多数方面。
DAT已在大脑中存在多巴胺能电路的区域中发现，这些区域包括中皮质，中脑边缘和黑质纹状体通路[57]。 构成这些途径的细胞核具有不同的表达模式。 在任何突触间隙中未检测到DAT，这表明在DA从突触间隙扩散后，纹状体DA再摄取发生在突触活动区域之外。
两个等位基因，9重复序列（9R）和10重复序列（10R）VNTR可增加RDS行为的风险。 9R VNTR的存在与酒精中毒和物质使用障碍有关。 已经证明它可以增强DAT蛋白的转录，从而增强突触DA的清除，导致DA的减少和突触后神经元的DA激活[58]。 DAT的串联重复与儿童和成人的注意力缺陷多动障碍（ADHD）的奖励敏感性和高风险相关[59,60]。 10重复等位基因与多动冲动（HI）症状有轻微但显着相关[61].
映射奖励基因和RDS
支持具有多巴胺能基因变异体和其他神经递质的个体的冲动性质（例如DRD2，DRD3，DRD4，DAT1，COMT，MOA-A，SLC6A4，Mu，GABAB）来自一些重要的研究，这些研究基于关联和连锁研究，说明寻找药物的遗传风险，这些研究表明这些等位基因是在中脑皮质系统中有影响的风险因素（）。 我们的实验室与LifeGen，Inc。和Dominion Diagnostics，Inc。合作，正在开展涉及美国12个选定中心的研究，以验证首次获得专利的基因检测，以确定患者的RDS遗传风险，称为遗传成瘾风险评分™（ GARS）。
致谢
作者欣赏Margaret A. Madigan和Paula J. Edge的专家编辑意见。 我们感谢Eric R. Braverman，Raquel Lohmann，Joan Borsten，BW Downs，Roger L. Waite，Mary Hauser，John Femino，David E Smith和Thomas Simpatico的评论。 Marlene Oscar-Berman获得美国国立卫生研究院，NIAAA RO1-AA07112和K05-AA00219以及美国退伍军人事务部医学研究服务机构的资助。 我们也承认案例报告输入了佛罗里达州北迈阿密海滩国家整体成瘾研究所执行主任Karen Hurley。 在这篇文章的部分内容得到了Life Extension Foundation的Path Foundation NY的大奖。
脚注
这是一份根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷方。
利益冲突 肯尼思·布鲁姆（Kenneth Blum）博士拥有与RDS诊断和治疗相关的许多美国和国外专利，这些专利已独家授权给宾夕法尼亚州Lederach的LifeGen，Inc.。 位于罗德岛北金斯敦的Dominion Diagnostics，LLC与LifeGen，Inc.一起积极参与GARS的商业开发。 John Giordano还是LifeGen，Inc.的合伙人。没有其他利益冲突，所有作者均阅读并认可该手稿。
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