评论:成瘾的大脑不仅对多巴胺的敏感性降低,而且对刺激的反应释放的多巴胺也减少。
医学博士Nora D. Volkow; Joanna S. Fowler,博士; Gene-Jack Wang,MD; James M. Swanson,博士; Frank Telang,医学博士
Arch Neurol. 2007;64(11):1575-1579.
摘要
影像学研究为多巴胺(DA)在药物滥用和人脑成瘾中的作用提供了新的见解。 这些研究表明,滥用药物对人类的增强作用不仅取决于纹状体(包括伏隔核)中DA的增加,而且还取决于DA增加的速度。 增加越快,增强效果越强烈。 他们还表明,当成瘾的受试者暴露于与药物相关的刺激物(条件性刺激物)时,背侧纹状体中DA水平升高涉及获得药物的动机。 相反,长期吸毒似乎与DA功能降低有关,正如成瘾受试者中D2 DA受体减少和纹状体DA释放所证明的那样。 此外,纹状体中D2 DA受体的减少与眶额皮质(涉及显着性归因和动机以及强迫行为的区域)和扣带回(涉及抑制性控制和冲动性的区域)的活性降低有关,这意味着DA在失去控制和强迫性药物摄入方面对前额区域的放松管制是成瘾的特征。 因为DA细胞响应于显着的刺激并且促进条件学习而激发,所以它们通过药物的激活将被认为是非常显着的,驱动了服用药物的动机并且进一步加强条件学习并产生自动行为(强迫和习惯)。
本文中的数字
多巴胺(DA)是神经递质,其经典地与滥用药物的增强作用相关,并且可能在触发与成瘾相关的神经生物学变化中起关键作用。 这一概念反映了这样一个事实,即所有滥用药物都会增加伏隔核中DA的细胞外浓度。 DA水平的增加在编码奖励和奖励预测,获得奖励的动机驱动以及促进学习方面具有重要作用。1 还认为DA代码不仅仅用于奖励,还用于显着性,除了奖励之外,还包括厌恶,新颖和意外的刺激。 DA效应的多样性可能由它调节的特定大脑区域(边缘,皮质和纹状体)转化。
在这里,我们总结了使用正电子发射断层扫描(PET)的成像研究的结果,以研究DA在药物增强作用,药物成瘾受试者的长期脑变化以及成瘾易感性方面的作用。 虽然大多数关于成瘾的PET研究都集中在DA上,但很明显药物诱导的其他神经递质(即谷氨酸,γ-氨基丁酸,阿片类药物和大麻素)的适应性也有所涉及,但放射性配体的缺乏有限。他们的调查。
DA对人脑中药物增强作用的作用
使用对内源性DA竞争敏感的PET和D2 DA受体放射性配体,例如用碳11标记的raclopride,可以研究短期药物暴露对人脑中细胞外DA浓度的影响(11C)。 研究了药物对DA的影响及其在人脑中的增强特性(通过“高”和“兴奋”的自我报告评估)之间的关系,研究了兴奋剂药物哌甲酯和苯丙胺。 哌醋甲酯,如可卡因,通过阻断DA转运蛋白来增加DA,而安非他明,如甲基苯丙胺,通过DA转运蛋白从终端释放DA来增加DA。 静脉注射哌醋甲酯(0.5 mg / kg)和安非他明(0.3 mg / kg)增加了纹状体中DA的细胞外DA浓度,并且这些增加与高和自我兴奋的自我报告的增加相关。2 相反,当口服给药时,哌醋甲酯(0.75-1 mg / kg)也增加DA但不被认为是增强的。3 因为静脉内给药导致DA快速变化,而口服给药缓慢增加DA,用口服哌甲酯观察不高可能反映其药代动力学缓慢。 实际上,滥用药物进入大脑的速度被认为影响了它们的强化效果。4 这种关联也已在PET研究中得到证实,该研究评估了可卡因的药代动力学(使用[11C]可卡因)和MP(使用[11人类大脑中的C]哌甲酯),记录了药物快速摄入大脑,但不是大脑浓度与高水平有关。5 药物增强作用对大脑药代动力学特性的依赖性表明可能与阶段性DA细胞放电(频率> 30 Hz的快速爆发)有关,这也导致DA浓度快速变化,其功能是突出显着性刺激6 这与强直DA细胞发射(在5 Hz附近的频率下缓慢发射)形成对比,后者维持基线稳态DA水平,其功能是设定DA系统的总体响应性。 这导致我们推测滥用药物会引起DA浓度的变化,这种变化模仿但超过相位DA细胞发射产生的DA浓度。
DA对人类大脑中滥用药物长期作用的影响:成瘾的参与
在成瘾和非成瘾受试者的药物中毒期间发生DA浓度的突触增加。 然而,在所有受试者中都没有触发在暴露于药物时继续服用药物的强制性驱动。 由于失去控制和强迫吸毒成瘾的特征,短期药物诱导的DA水平单独增加无法解释这种情况。 因为药物成瘾需要长期给药,我们建议在易受伤害的个体中(由于遗传,发育或环境因素),成瘾与DA调节的脑回路的反复扰动有关,涉及奖励/显着,动机/驱动,抑制控制/执行功能,以及记忆/调节。 在这里,我们讨论了关于这些变化的性质的成像研究的发现。
许多放射性示踪剂已被用于评估DA神经传递中涉及的靶标的变化(表1)。 使用18-N- 甲基螺哌啶醇或[11C] raclopride,我们和其他人已经表明,患有各种各样的吸毒成瘾(可卡因,海洛因,酒精和甲基苯丙胺)的受试者在纹状体(包括腹侧纹状体)中的D2 DA受体可用性显着降低,持续数月后持续解毒(Volkow等人综述2)。 我们还揭示了可卡因滥用者中DA细胞活性降低的证据。 具体来说,我们发现静脉注射哌醋甲酯引起的DA水平纹状体增加(用[评估]11与对照组中DA水平增加相比,可卡因滥用者中的C] raclopride)显着减弱(50%更低)。7 由于哌醋甲酯引起的DA浓度增加依赖于DA释放(DA细胞发放的功能),我们推测这种差异可能反映了可卡因滥用者中DA细胞活性的降低。 据报道,酒精滥用者也有类似的发现。8
这些脑成像研究表明成瘾受试者的2异常会导致DA回路的输出减少与奖励相关; 也就是说,D2 DA受体的减少和纹状体(包括伏隔核)中DA释放的减少。 每种都会导致成瘾受试者对天然增强剂的敏感性降低。 因为药物在刺激DA调节的奖励回路方面比天然增强剂更有效,我们推测药物仍然能够激活这些下调的奖励回路。 奖励回路的敏感性降低将导致对日常环境刺激的兴趣减少,可能使受试者倾向于寻求药物刺激,作为临时激活这些奖励回路的手段,从服用药物到感觉高到让他们感受到正常。
临床前研究已经证明DA在动机中的突出作用似乎是通过涉及眶额皮质(OFC)和前扣带回(CG)的DA调节电路介导的。9 在使用放射性示踪剂fludeoxyglucose F 18的人类受试者的成像研究中,我们和其他人已经显示在不同类别的成瘾受试者中OFC和CG的活性降低(在Volkow等人中综述)2)。 此外,在可卡因和甲基苯丙胺成瘾的受试者中,我们已经表明,OFC和CG中活性降低与纹状体中D2 DA受体的可用性降低相关(Volkow等人综述)7)(数字)。 因为OFC和CG参与赋予强化物的价值作为背景的函数,它们对施虐者的破坏可能会干扰他们根据替代强化物改变药物的显着性价值的能力,成为激励行为的主要驱动力。 与无药物时降低的OFC和CG活性的模式相反,成瘾的受试者在呈现药物或药物相关刺激时在这些区域中显示出增加的活化,这与这些受试者中药物或药物增强剂的增强的显着性值一致。 此外,OFC和CG的增强活化与药物需求强度有关。 这使我们推测,由药物或药物提示引发的OFC和CG中的代谢亢进是强迫性药物摄入的基础,正如它强迫强迫症患者的强迫行为一样。10 这种OFC-CG脑回路破坏的双重效应与吸毒成瘾者的行为一致,吸毒成瘾者的强制行为超越了基于认知的竞争倾向而不吸毒; 就像强迫症患者一样,尽管认知试图阻止这种行为,强迫仍然存在。
记忆和学习的电路,包括条件激励学习,习惯学习和陈述性记忆(在Vanderschuren和Everitt评论)11),已被提议参与吸毒成瘾。 药物对记忆系统的影响表明,中性刺激可以通过条件激励学习获得增强特性和动机显着性。 在关于复发的研究中,重要的是要理解为什么吸毒成瘾的受试者在接触药物的地方,以及曾经吸毒的人,以及用于管理药物的用具时,都会对药物产生强烈的欲望。药物。 这在临床上是相关的,因为暴露于条件线索(与药物相关的刺激)是复发的关键因素。 因为DA涉及到奖励的预测(在Schultz中进行了评论)9),我们假设DA可能成为引发渴望的条件反应的基础。 对实验动物的研究支持这一假设:当中性刺激与药物配对时,它们会反复关联,获得增加伏核和背侧纹状体DA的能力,成为条件线索。 此外,这些神经化学反应与药物寻求行为有关(Vanderschuren和Everitt评论)11)。 在人类中,PET研究[11C] raclopride最近证实了这一假设,表明在可卡因滥用者中,药物提示(服用可卡因的受试者场景的可卡因提示视频)显着增加了背侧纹状体中的DA,并且这些增加与可卡因渴望有关。12– 13 由于背侧纹状体与习惯学习有关,因此这种关联可能反映了随着成瘾的慢性进展而习惯的加强。 这表明成瘾的基本神经生物学破坏可能是DA触发的条件反应,导致习惯导致强迫性药物消耗。 这些条件反应可能反映了调节DA释放的皮质纹状体谷氨酸能通路的适应性(在Vanderschuren和Everitt中综述)11).
药物滥用的神经生物学中一个具有挑战性的问题是,为什么有些人比其他人更容易上瘾而对药物上瘾。 影像学研究表明,DA回路中预先存在的差异可能是滥用药物反应性变异性的一个机制。 具体而言,已显示非替代受试者中纹状体D2 DA受体的基线测量值可预测对静脉内哌甲酯治疗的增强作用的主观反应; 与描述哌醋甲酯令人不愉快的人相比,描述体验令人愉快的个体的D2 DA受体水平显着降低(Volkow等人综述)7)。 这表明DA水平和强化反应之间的关系遵循倒U形曲线:太少不是最佳的加强,但太多是厌恶。 因此,高D2 DA受体水平可以防止药物自我给药。 临床前研究表明,伏隔核中D2 DA受体的上调显着降低了之前接受过自我饮酒的动物的酒精摄入量。14 并且通过临床研究表明,尽管具有严重的酗酒家族史的受试者不是酗酒者,但与没有这种家族史的个体相比,纹状体中的D2 DA受体显着更高。15 在这些受试者中,D2 DA受体越高,OFC和CG中的新陈代谢越高。 因此,我们假设高水平的D2 DA受体可通过调节与突出归因和抑制性控制有关的额叶回路来预防酒精中毒。
影像学研究证实了DA在人类滥用药物的强化作用中的作用,并扩大了DA对吸毒成瘾的传统观点。 这些研究结果表明,治疗药物成瘾的多组分策略包括(1)降低所选药物的奖励价值和增加非药物强化剂的奖励价值的策略,(2)削弱条件性药物行为,(3)削弱动机开车服用该药,(4)强化额叶抑制和执行控制(表2).
对应: Nora D. Volkow,医学博士,国家药物滥用研究所,6001执行大道,5274-MSC 9581室,Bethesda,MD 20892([电子邮件保护]).
接受出版: 1月17,2007。
作者贡献:研究概念和设计:Volkow。 获取数据:Volkow,Wang,Swanson和Telang。 数据分析和解释:Volkow,Fowler,Wang和Telang。 起草手稿:Volkow和Swanson。 对重要知识内容的手稿进行重要修订:Volkow,Fowler,Wang,Swanson和Telang。 统计分析:Volkow。 获得资金:Volkow,Fowler和Wang。 行政,技术和物质支持:Volkow,Fowler,Wang和Telang。 学习监督:Volkow,Wang和Telang。
财务公开: 没有报道。
资金/技术支持: 这项研究部分得到了国家酒精滥用和酒精中毒研究所的校内计划的支持; 授予国立卫生研究院的DA 06891,DA 09490,DA 06278和AA 09481; 和美国能源部,生物和环境研究办公室。
参考文献:
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