多巴胺调节人类感觉寻求中的避免接近（2015）

研究Neuropsychopharmacol。 2015年四月9日。 pii：pyv041。 doi：10.1093 / ijnp / pyv041。

诺伯里A.1, Kurth-Nelson Z.2, 温斯顿JS2, Roiser JP2, Husain M.2.

抽象

背景： 寻求感觉是一种特征，它构成了具有高社会成本的各种精神病理学的重要脆弱性因素。 然而，对于强烈感觉经历的动机或其在人类中的神经药理学调节的潜在机制的了解很少。

方法： 在这里，我们首先评估一种新的范式来研究人类的感觉寻求。 该测试探讨了参与者在简单的经济决策任务中选择避免或自我管理与性能正交的强烈触觉刺激（轻度电刺激）的程度。 接下来，我们在一组不同的参与者中研究这种行为是否对使用受试者内，安慰剂对照的双盲设计操纵多巴胺D2受体敏感。

结果： 在两个样本中，具有较高自我报告感觉的个体选择较大比例的轻度电刺激相关刺激，即使这涉及牺牲金钱收益。 计算模型分析确定，在选择这些刺激时，为轻度电刺激相关刺激分配额外正经济价值的人表现出反应速度加快。 相反，那些指定负值的人表现出缓慢的反应。 这些发现与低水平，避免接近过程的参与是一致的。 此外，D2拮抗剂氟哌啶醇选择性地降低了在正常条件下（行为高感觉寻求者）表现出对这些刺激的接近反应的个体中赋予轻度电刺激相关刺激的额外经济价值。

结论： 这些研究结果提供了第一个直接证据，表明感觉寻求行为是由多巴胺调节的类似于避免的机制驱动的。 它们为精神病理学的研究提供了一个框架，其中极端的感觉寻求构成了一个脆弱性因素。

关键词：

  • 感觉寻求
  • 冲动
  • 多巴胺
  • D2拮抗剂
  • 瘾

介绍

寻求感觉是一种人格特质，关注“强烈，不寻常和不可预测”的感官体验的动机（Zuckerman，1994）构成一个重要的，概念化的个体差异（Roberti，2004）。 在成人和青少年中参与各种寻求感情的活动（例如，娱乐性药物消费，冒险驾驶和性行为）（Carmody等人，1985; King等人，2012）。 此外，基于问卷调查的感觉寻求人格测量具有较高的遗传力估计值（40-60％; Koopmans等，1995; Stoel等，2006）随着时间的推移，分数顺序差异保持高度稳定（Terracciano等，2011).

寻求极度的感觉与各种社会成本高昂的精神病理学有关，包括物质和赌博成瘾（Zuckerman，1994; Roberti，2004; Perry等人，2011）。 在患有物质使用障碍的个体中，较高的感觉寻求评分与较早的发病年龄，多用途增加，更严重的功能障碍和较差的总体治疗结果相关（Ball等人，1994; Staiger等，2007; Lackner等，2013）。 因此，识别人类感觉寻求的机制可能具有很高的临床相关性。

寻求感觉的动物模型的调查暗示了纹状体多巴胺功能的变化，特别是在D2类型（D2 / D3 / D4）多巴胺受体中，调节个体对新型或感觉刺激诱导选择选择的偏好（Bardo等人，1996; Blanchard等，2009; Shin等人，2010）。 由于纹状体多巴胺能传递的功效被认为与突然刺激响应的接近行为的活力有关（Ikemoto，2007; Robbins和Everitt，2007），一个理论报告提出，感觉寻求中个体差异的核心基础是多巴胺能接近 - 退缩机制对新颖和强烈刺激的反应的差异激活（Zuckerman，1990).

与此观点一致，遗传和PET证据表明D2型受体在人类感觉寻求的个体差异中的功能差异（例如， Hamidovic等，2009; Gjedde等，2010）。 然而，至关重要的是，缺乏与临床前文献中类似的行为范式意味着无法直接在人类中测试避免接近的假设。 事先证明这种方法在冲动的其他方面非常有成效（Winstanley，2011; Jupp和Dalley，2014).

在这里，我们首先测试了一种人类感觉寻求行为的新工具性任务，其涉及在执行经济决策任务期间自我管理温和（但无痛）电刺激（MES）的机会。 这项任务旨在类似于最近为啮齿动物开发的操作性感觉寻求范例（Olsen和Winder，2009）。 我们接下来使用受试者内部设计来研究D2多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇对不同健康志愿者样本中任务表现的影响。 我们预测:( 1）追求特质感觉的人会为体验这种“强烈而不寻常的”感官刺激的机会分配积极的经济价值; （2）这种偏好会反映在这些刺激的类似方法的加速相对响应时间上; 和（3）这种“行为感觉寻求”将被D2受体的拮抗作用破坏，这取决于基线寻求感觉的表现（Norbury等，2013).

研究1

方法

参与者成员

45名健康参与者（28女性），平均年龄24.3（SD 3.55），通过互联网广告招募（有关进一步的人口统计信息，请参阅 表1）。 选择这个样本量是为了让我们能够根据先前的研究结果检测任务表现和自我报告的寻求感觉特征之间的中等强度关系，即行为和问卷测量其他方面的冲动行为之间的相关性是适度的（相关系数高达0.40;例如， Helmers等，1995; Mitchell，1999）。 先验功率计算确定44的样本大小对于以常规功率0.40％和80的α检测0.05的相关系数是必要的。 排除标准包括任何当前或过去的神经或精神疾病或头部损伤。 所有参与者都提供了书面知情同意书，该研究得到了伦敦大学伦理委员会的批准。

表1。 

参与者的人口统计信息

 研究1研究2
n（女）45（28）28（0）
年龄（岁）24.3（3.55）22.3（2.74）
多年的教育16.1（3.1） -
Raven的12-APM得分 -9.1（2.5）
SSS-VR总分（范围）261（46）（162-352） -
UPPS SS分数（范围） -23.2（5.8）（18-47）
酒精（每周饮料）3.7（4.5）5.9（8.7）
烟草（每周香烟）4.1（10.2）8.4（18.3）
其他药物使用（n）
 不包含3018
 大麻（曾经）85
 大麻（定期）51
 刺激性使用（曾经）24
赌博行为（n）
 从来没有3917
 每年几次53
 每月几次17
 每周或更长时间01

  • 缩写：Raven的12-APM = Raven的Advanced Progressive Matrices非语言智商测试（12项目版本）; SSS-VR，感觉寻求量表V版（修订版）; UPPS SS，UPPS冲动性量表感觉寻求子量表得分。

  • 其他人口统计分数是指上一个12月份的行为。 除非另有说明，否则数字代表每组的平均值（SD）。

感觉寻求任务

参与者完成了一项新颖的感官寻求任务，旨在探究他们为获得“强烈”感官刺激（MES）的机会所指定的精确经济价值（正面或负面）。 在任务的第一部分（获取阶段），他们只是学习了与各种不同抽象视觉刺激（条件刺激[CSs]）相关的点值。 八个不同的分形用作CS，其中2分配给每个4可能的点值（25，50，75或100点）。 在每个试验中，分形呈现为成对，限于由相邻或相等的点值刺激组成，产生10不同的试验类型（图1).

图1。 

感觉寻求任务。 在任务的第一部分（获取阶段），参与者被呈现在成对的抽象分形图像之间的一系列强制选择决策。 存在8不同的分形刺激（条件刺激[CSs]），其中2不同的CS分配给每个4可能的点值（25，50，75或100点;使用哪个选择选项，为每个参与者随机化表示特定分形）。 选择对被限制为由相邻或相等的点值刺激组成，产生10试验类型。 该任务的采集阶段持续至少80试验，直到参与者达到标准性能水平，≥最高80试验的点值选择≥10％，其中可能有更高的分值选择。 在此学习阶段完成后，参与者进入任务的第二部分（测试阶段）。 在测试阶段，参与者被告知所有刺激都与之前相同的点值相关，但是现在一些刺激与他们的非优势手接受温和电刺激（MES）的机会有关。在开始任务之前，MES被单独校准为“刺激但不痛苦”。 具体来说，一半的刺激被指定为CS + s（MES的机会）和另一半CS-s（没有MES的机会），使得试验落入1类型的3：那些CS +是较低点选项，CS +是较高点选项的那些选项，以及关键地，CS +和CS-刺激具有相等分值的那些选项。 为了增加触觉刺激的显着性，在发生和定时两者中接收电刺激都是概率性的。 在给定CS +刺激的选择的情况下接收MES的概率是0.75，其中MES的开始在2500-ms刺激间间隔（ISI）期间随机发生，在整个过程中参与者呈现空白屏幕。

采集阶段继续进行至少80试验，直到参与者达到标准性能水平（在过去十次试验中选择与80％或更高的试验相关的较高点值的分形）。 在此学习阶段完成后，参与者进入任务的第二部分（测试阶段）。

在测试阶段，一半的选择刺激变得另外与接受手上的非痛苦MES的机会相关联。 这些分形此后将被称为CS + s（有关详细信息，请参阅 图1）。 其他分形与电刺激无关，因此被称为CS-。 对于每个点值，一个相关的分形变为CS +（MES的机会），而另一个是CS-（没有MES的机会）。 这产生了3试验类型：CS +是较低点选项的那些，CS +是较高点选项的那些，以及关键地，CS +和CS-刺激具有相等点值的那些。

因此，参与者继续在分形对之间做出选择，唯一的区别是现在有一半的选择选项与接收MES的机会相关，重要的是，两个分形具有相同分值的试验。 关键的实验问题是一些参与者的选择是否会偏向于选择CS +刺激，因为它与CS-具有相等的点值，甚至更低。 因此，相对于CS +选项的相对点值，参与者选择朝向或远离CS +刺激的偏差程度允许精确计算每个参与者分配给接受额外机会的经济价值（正面或负面）。强烈的感官刺激（参见计算模型分析）。

参与者完成了100测试阶段试验（每种试验类型10），并告知他们最终将获得现金奖励，这取决于累计积分总数。 为了增加触觉刺激的显着性，MES的接收在发生和定时都是概率性的。 在给定CS +刺激的选择的情况下接收MES的概率是0.75，其中MES的开始在2500-ms刺激间间隔期间随机发生。

在开始任务之前，参与者将他们对每个分形的偏好评定为在计算机化视觉模拟评分（VAS）范围内使用（范围从“喜欢到不喜欢”）。 在完成采集阶段之后（即，在学习与每个CS相关联的点值之后）重复该测量第二次，并且在实验结束时（即，在引入MES之后）第三次重复该测量。 有关用于传递MES的装置和刺激参数的详细信息，请参阅 补充信息.

设计

根据同意和任务说明，通过标准化的后处理程序为每个参与者单独校准电刺激的幅度。 具体而言，参与者接收到一系列单个刺激脉冲，从非常低的幅度开始（0.5 mA;通常由参与者报告为仅可检测）并且逐渐增加电流强度，直到刺激在VAS上被评定为6中的10范围从0（刚检测到）到10（痛苦或不愉快），参与者认可感觉描述为“刺激但不痛苦”。每个参与者重复此过程两次以确保一致性。

与会者还完成了几项自我报告措施：修订后的感觉寻求量表V（Zuckerman，1994; 格雷和威尔逊，2007）; 衡量快乐基调，Snaith-Hamilton Anhedonia Scale（Snaith等人，1995）; 和状态 - 特质焦虑量表的特质量表（Spielberger等，1970）。 包括后者的2测量值以测试MES偏好的个体差异可能与特质焦虑或当前状态（a）hedonia相关而不是由寻求感觉的个性本身驱动的可能性。 还收集了有关教育年限，吸烟和饮酒，娱乐性吸毒以及参与赌博相关活动的频率的人口统计信息。

计算模型分析

对于测试阶段数据，假设在2 CS，A和B（其中A是CS +刺激，B是CS-）之间的选择可以表示为：

VA= RA+ θ
VB= RB,

哪里R.X 是刺激X的点值，θ是分配给接收MES（正或负）机会的附加值（以点为单位），VX 表示每个选项的总价值。

然后通过S形选择（softmax）功能为每个参与者的所有测试阶段选择数据拟合该模型：

P(选择 A) = 1 / (1 + EXP( - β*(VA - VB)))

使用对数似然最大化将自由参数θ和β的值（softmax温度参数，选择随机性的度量）逐个主题地拟合到数据。

成果

对额外强烈感觉刺激的偏好的个体差异

总体而言，参与者在试验的20.4％（SD 17.6）上选择MES相关刺激（CS +），其中这些代表较低点选项，68.9％（24.8）是试验中较高点选项，45.2％（ 19.9）试验中CS +和CS-刺激在点值上相等。 试验类型对CS +刺激的比例选择有显着影响（F 2,88= 157.29， P<0.001）。 事后 t 测试显示，与等分试验相比，总体参与者在低点试验中选择CS +选项的频率明显低于等点试验，并且在高点试验中明显多于等点试验（t 44= -11.997， P<.001; t 44= -8.102， P<.001，分别）。

重要的是，对于CS +和CS-选项在点值上相等的试验，MES相关选项的偏好存在很大差异。 CS +刺激的平均比例选择范围从7.5％到92.5％（图2A; 0的相对CS +值）。 通过对二项分布进行抽样，可以估计这些试验中显着偏差的选择; 对于40试验和0.05的α，该阈值大约为26 / 40（0.65），用于显着高选择，13 / 40（0.35）用于显着低选择。 基于这些阈值，参与者的8 / 45（或18％）选择了相当高比例的CS +刺激，换句话说，显着寻求MES，并且参与者的13 / 45（29％）显着避免了CS +选项。

图2。 

任务绩效的个体差异。 （A）个体心理测量函数，用于选择温和电刺激（MES; CS +或MES相关）选项的概率作为其相对点（货币）值的函数，从所有试验类型的选择数据为每个参与者生成（黑圈表示实际每种试验类型的比例选择）。 每个函数的左/右平移表示MES值（或θ）对选择的影响，函数的梯度由softmax温度参数β（参与者选择的随机性的度量）确定。 功能的向左移动反映了强烈的触觉刺激对选择的机会的积极影响，即，与单独基于点的选择所预期的相比，MES相关选项的更多选择。 （B）个体分配给接受MES（θ）的机会的值强烈预测他们在选择反应时间（RT）与CS +与CS-刺激之间的差异（中位数RT）CS + - 中位数RTCS-; r = -0.690， P<.001）。 额外感官刺激的机会减慢了参与者对这些选项的选择，这些选择对他们来说是厌恶的（CS +的选择比例较低;右下象限），但加快了参与者的选择（对于CS +的选择很高;顶级）左象限，橙色阴影）。 黑色虚线表示95％置信区间。 N = 45。

在参与者的子集中观察到一致的MES相关刺激的高选择，即使在试验类型中，CS +是较低的点值选择，​​即涉及牺牲经济价值（图2A，25的相对CS +值）。

为了测试参与者对MES相关刺激的选择在任务过程中是否显着变化（即，偏好是否随着刺激新颖性的降低而改变），将测试阶段试验分类到4部分。 具有受试者内部时间因素（4水平）的重复测量方差分析未发现任何时间对所有受试者的CS +刺激的比例选择的主要影响的证据（p> .1）。 在获得阶段，CS +刺激的总体选择与达到标准性能的试验次数或正确反应比例（可能的情况下，在试验中可以选择更高的分值）的比例也不相关。P> .1），这表明在任务的第一部分中，与MES相关的刺激的偏好与学习点值无关。 MES偏好也与电流幅度无关（P> .1）。

描述参与者分配给接受MES（θ）的机会的值（以点为单位）的计算建模分析提供了对任务性能的良好描述（详情见 补充信息). 图2B 显示了选择MES相关选项（CS +）作为其相对点（货币）值的函数的个体心理测量曲线，通过将模型拟合到每个参与者的所有试验类型的选择数据而生成。

分配给接受强烈感官刺激的机会的经济价值与MES与非MES相关刺激的反应时间之间的关系

单个θ值与CS +与CS-刺激的选择反应时间（RT）的差异强烈负相关（r= -0.690， P<.001）（图2B）。 具体而言，选择更大比例的MES相关刺激的参与者更快地选择这些刺激（提示条件方法）。 相反，倾向于避免CS +刺激的参与者选择它们的速度较慢（暗示条件抑制）（皮尔斯，1997）。 这不是一个任务时间效应（例如，由于在任务过程中降低平均RT和CS +的选择的倾向），因为当仅考虑后半部分的试验时这种关系仍然非常显着。试验阶段（试验的前半部分 r= -0.692，下半年的试验 r= -0.625，两者 P<.001）。

任务绩效与自我报告措施的关系

个体θ值与自我报告的感觉寻求得分显着正相关，因此报告较高特质感觉的参与者为接受MES的机会分配了更大的价值（r= 0.325， P= .043）（图3A).

图3。 

任务绩效与自我报告措施之间的关系。 （A）总自我报告的感觉寻求分数与分配给接受轻度电刺激（MES）的机会的参与者显着正相关（r= 0.325， P<.05）。 （B）在接受强烈的感觉刺激（θ）的值与视觉模拟量表（VAS）的平均变化之间存在正相关关系“喜欢”引入额外电刺激后MES相关（CS +）刺激的评级（r= 0.368， P<.05）。 虚线表示95％置信区间。 n = 45。

Theta值与特质焦虑，自我报告的特征音调，当前幅度或教育年限无关（全部 P> .1）。 非参数测试用于将任务绩效与自我报告的烟酒使用相关联，因为这些数据基本上呈正偏态。 独立样本的中位数测试显示，为接受MES机会赋予正值的个人（即θ> 0，n = 17）每周吸烟量明显增加（Fisher's P= .006）并显示出每周消耗更多酒精饮料的不显着趋势（P= .098），而倾向于避免MES的个体（即θ<0，n = 28）（每周平均香烟6.7±10.4 vs 2.5±9.9；每周平均饮酒4.2±3.9 vs 3.4±4.9）。 在过去的15个月中，报告过使用和未进行过使用除酒精或烟草之外的任何娱乐性物质使用的个人与没有（n = 30 vs n = 12）的个体之间的平均θ值没有显着差异（独立样本 t 测试 P> .1）（表1）。 男性和女性参与者之间的平均θ值没有差异（独立样本 t 测试 P> .1）。

MES值（θ）也与引入MES后CS +刺激的VAS“喜欢”评级的平均变化显着正相关（即评级会话2和3之间; r= 0.368， P=.013）（图3B）。 分配正MES值的参与者倾向于增加他们对MES相关刺激的喜好等级，而具有负值的参与者倾向于降低他们的等级。

模型参数索引选择随机性的值（β;参与者选择受2选项之间的差异影响的程度的度量）与自我报告的感觉寻求特征和θ值无关（P> .1），这表明寻求较高情感或寻求MES的人的选择行为与其在较低情感寻求的同伴中的价值驱动力一样。

研究2

方法

参与者成员

参与者为30健康男性，平均年龄22.3（SD 2.74）（表1）。 氟哌啶醇在可能怀孕的女性志愿者中的潜在影响阻止了本研究中女性使用该药物。 样本量（n = 30）基于我们在研究1中观察到的MES值/ RT效应关系的强度。 据计算，29参与者的样本应该允许我们复制（并检测氟哌啶醇的任何影响）真实的效果大小 r= 0.50，功率为80％，alpha为0.05。 排除标准包括任何当前的重大疾病，精神疾病的当前或历史事件，和/或头部受伤史。 所有受试者均获得知情书面同意，该研究经伦敦大学伦理委员会批准。

设计

该研究根据受试者内，双盲，安慰剂对照设计进行。 在第一次会议上，参与者给出了知情同意并完成了感官寻求任务，以减少任何实践影响对随后的2会议（安慰剂或药物下）的表现的影响。 然后他们完成了UPPS冲动性问卷调查（Whiteside和Lynam，2001），具有感觉寻求的分量表，以及3其他因子分析衍生的冲动性方面。 选择该度量来评估任务性能和感觉寻求之间的关系与其他类型的冲动性的选择性。 UPPS的感觉寻求子量表主要来自SSS-V的项目，因此2测量的得分高度相互关联（Whiteside和Lynam，2001）。 还管理了标准化，非语言的心理能力测量（Raven的12项目高级进展矩阵; Pearson教育，2010）。

在第二和第三次会议上，参与者在早上到达，并给予2.5mg氟哌啶醇或安慰剂（药物和安慰剂无法区分）。 选择一剂2.5mg氟哌啶醇，以大于先前研究中给出的药物效果不一致的情况（2mg; Frank和O'Reilly，2006），但低于其他行为研究中使用的，其中检测到氟哌啶醇对情绪或情感的显着负面影响（3mg; Zack和Poulos，2007; Liem-Moolenaar等，2010）。 摄入片剂后2.5开始测试，以使药物血浆水平达到最大浓度（Midha等人，1989; Nordström等人，1992).

在此摄取期后，参与者完成VAS测量的情绪，影响，潜在的身体副作用以及药物/安慰剂操作的知识。 成瘾研究中心精神药物效应清单（ARCI; Martin等人，1971）也被给予，因为此前已被证明对氟哌啶醇敏感（Ramaekers等，1999）。 与会者进一步完成了1 2等效形式的字母数字替换测试（LDST; van der Elst等，2006），一般的精神运动和认知表现的简单的铅笔和纸测试。 在给药前和给药后监测动脉心率和血压。

感觉寻求任务如研究1所述。 在本研究中，参与者在任务结束时完成了一组额外的VAS评级，以测试CS + / CS-（MES相关与非MES相关）突发事件的学习情况。 对于每个CS，参与者评估他们认为选择刺激与接受电刺激的机会（“没有休克机会”与“休克机会”）相关的强烈程度。 在每个阶段重复个性化的后处理程序，以确保在各个阶段之间匹配主观强度（与实际电流幅度相反）。 药物/安慰剂顺序在受试者之间是平衡的，在1测试期间之间的最小2周清除期（平均访问时间是18天）。

分析

感觉寻求任务的计算建模分析如研究1所述。 使用具有药物内受试者因子（氟哌啶醇与安慰剂）的重复测量ANOVA和药物顺序之间的受试者因素（第一次与第二次测试期）来分析来自测试会话数据的关键因变量。 具体来说，这些是参与者确定的当前幅度，描述MES值（θ）和选择随机性（β）的模型参数，平均选择RT和个体RT效应（中值RT）CS + - 中位数RTCS-）。 所有报告的简单效应分析都是通过与Bonferroni调整的成对比较进行多重比较。

通过配对样本比较测试期间的一般和主观药物效应（VAS，ARCI，LDST评分和心血管测量）的测量 t 试验。 一名参与者无法参加最后的测试，因此他的数据被排除在分析之外。 另一位参与者未能在两个测试会话的任务的获取阶段达到标准级别的表现，因此他的数据也被排除，产生28的最终n。

所有统计分析均在SPSS 19.0（IBM Corp.，Armonk，NY）中进行，除了计算建模分析，其在Matlab R2011b（Mathworks，Inc.，Sherborn，MA）中实施。

成果

氟哌啶醇对行为感觉寻求的基线依赖效应

研究1的主要发现被复制到我们的第二个参与者样本的基线会话数据中（θ值与个体RT效应和自我报告的感觉寻求之间的预期方向上的显着关系）（补充图1）。 来自基线和安慰剂会话的数据之间的一致性分析也表明跨会话的θ值估计的公平可靠性（参见 补充信息），支持我们使用重复测量设计的有效性。

当考虑来自2测试（药物/安慰剂）会话的数据时，总体而言，参与者再次选择与休克相关的刺激（CS +）在高于等分试验的更高点上，并且与较低点试验相比，在两种安慰剂上均相同和药物会议（试验类型的主要影响; F 2,54= 138.54， ƞ p 2 = 0.837， P < .001; 所有类型之间的差异 P<.001; 对于这些试验类型，安慰剂的平均值（±SD）选择分别为0.806±0.19，0.398±0.17和0.126±0.13，而对于氟哌啶醇，其为0.744±0.19，0.399±0.15和0.158±0.15。

氟哌啶醇治疗对电流幅度没有显着的总体影响，分配给MES的点值（θ），选择随机性（β），平均RT或MES与非MES相关刺激的相对RT（均为 P> .1）。 对于任何因变量，用药顺序（在第一个测试和第二个测试阶段进行积极准备）的受试者之间因素都不显着（P> .1），并且没有整体的药物*药物顺序相互作用（P> .1）。 因此，将药物订单从模型中删除，以进行后续分析以最大程度地提高灵敏度。

在研究1中观察到的指定接受MES的点值参与者与MES相关和非MES相关刺激的相对选择RT之间的强关系在安慰剂条件下在第二个样本中被复制（r= -0.602， P=.001），但有趣的是，不在氟哌啶醇下（r= -0.199， P> .1）（图4A).

图4。 

氟哌啶醇对强烈感觉刺激的影响。 （A在健康志愿者的第二个样本中，强烈感觉刺激（轻度电刺激[MES]）的值与MES的相对选择反应时间（RT）与安慰剂上的非MES相关刺激显着相关（r= -0.602， P=.001），但不在氟哌啶醇下（P> .1; 回归系数显着降低， P<.05）。 虚线表示95％置信区间。 （B）如果受试者被分为接近的人（显示加速的相对RT，n = 8）和那些避免（显示相对RT减慢，n = 20）在安慰剂下强烈感觉刺激的机会，则存在显着的相互作用感觉寻求组与药物效应之间（P<.01）。 氟哌啶醇仅在那些在正常条件下对MES相关刺激表现出接近反应的参与者中降低了分配给MES的经济价值（高感觉寻求者[HSS]; cf 低感觉寻求者[LSS]）。 误差棒表示SEM。 **P=.01，ns P> .10，药物vs安慰剂。 n = 28。

一项posthoc分析显示，在氟哌啶醇（Fisher）下，这种关系确实显着减弱 r到Z 转换Pearson-Filon检验相关系数降低; Z= -1.735， P=.041，1尾; Raghunathan等，1996）。 因此，氟哌啶醇治疗似乎消除了对强烈感觉刺激的相对偏好的接近 - 避免效应。 同样，虽然自我报告的感觉寻求分数与安慰剂的MES值（θ）显着且选择性正相关（r= 0.391， P=.040; 所有其他UPPS冲动性子量表得分与MES偏好无关， P> .1），而在氟哌啶醇中则不是这种情况（r= -0.127， P> .1; 施泰格 Z 药物相关系数的显着差异= 2.25， P=.024; Steiger，1980).

基于上述发现，结合我们之前的观察结果，D2-ergic药物的作用可能取决于基线感觉寻求（Norbury等，2013），进行了进一步的分析，以检查可能在组水平分析中掩盖的基线依赖性药物作用。 为了发现在药物作用下导致RT效应减弱的驱动因素，根据参与者是否表现出有条件的方法（将RT加速至CS + vs. CS-刺激，即个体RT效应<0，N = 8）或有条件的抑制（与安慰剂相比，CS +刺激相对于CS-刺激的RT减慢，即个体RT响应强烈感觉刺激的反应> 0，n = 20。

当这种方法或避免分组作为受试者间因素被添加到模型中时，药物治疗与分配给MES的组值之间存在显着的相互作用（显着药物*组对θ值的相互作用; F 1,26= 10.64， ƞ p 2= 0.290， P=.003; β值的相互作用 P> .1）。 简单效果分析显示，氟哌啶醇与安慰剂相比，治疗组的MES值显着降低（F 1,26= 7.97， ƞ p 2 = 0.235， P=.009）。 相比之下，避孕组中药物对MES值没有影响（P> .1）（图4B）。 因此，氟哌啶醇似乎选择性地减弱在基线条件下表现出对强烈感觉刺激的接近行为的个体中的MES值。

接近和避免群体在年龄，体重，估计的智商或自我确定的电流强度方面没有差异（独立样本 t 测试，所有 P> .1），但在UPPS寻求感觉得分方面有所不同（t 26= 2.261， P=.032，进近组的平均得分显着提高; 40.9±8.1对比32.9±8.5）。 与研究1相似，独立样本中位数测试显示，接近组中的个体每周吸烟量明显高于避孕组（Fisher's） P=.022）并显示出每周饮酒量增加的无显着趋势（P=.096; 平均每周卷烟20±25对比3.9±13; 每周平均饮酒量12±13对比3.5±3.9）。

氟哌啶醇对θ值的影响（药物和安慰剂疗程之间的差异）与年龄，体重，估计的智商，药物对总体情绪或警觉性VAS评级，药物对ARCI镇静或烦躁不安的影响无关，或与药物对一般精神运动功能的影响（LDST评分;全部 P> .1）。 药物对θ值的影响与平均一周内饮用的酒精饮料或吸烟的数量之间也没有显着相关性（Spearman的ρ<0.25， P> .1）。 没有/没有的受试者（n = 10 vs n = 18）（表1）在最近的12月份从事除酒精或烟草以外的任何娱乐性药物使用，氟哌啶醇对θ值的影响没有差异（独立样本） t 测试 P> .1）。

主观和一般精神运动药物效应

上述发现无法用药物治疗的一般效果来解释。 总体而言，氟哌啶醇对情绪，影响或潜在物理副作用的VAS评分没有显着影响（16量表，所有 P> .1）（有关详细信息，请参阅 补充表1）。 氟哌啶醇对任何ARCI亚量表评分也没有影响（MBG欣快，PCAG镇静，LSD烦躁和精神模拟作用，BG和A兴奋剂样作用量表，所有 P> .1）或心血管测量（血压和心率， P> .1）。 药物治疗对参与者是否认为自己参加了药物治疗或安慰剂治疗的评分没有影响（P> .1）。 最后，根据LDST表现，氟哌啶醇对一般的精神运动功能没有影响（P> .1）。

药物对学习的影响

最后，我们检验了氟哌啶醇的观察效果可能是由于药物和安慰剂治疗之间的学习差异所致。 我们发现氟哌啶醇对在任务的第一阶段达到标准性能所需的试验次数没有影响（P> .1）。 将参与者对CS +和CS-刺激的平均“震惊知识”评级（对VAS的评级范围从电击几率[+300]到无电击[-300]范围）输入到重复测量模型中，其中-药物（氟哌啶醇vs安慰剂）和CS类型（CS + vs CS-）的受试因素，揭示出CS类型（F1,27= 74.56， ƞ p 2= 0.734， P<.001; CS +刺激146±18.2的平均[±SEM]评分，CS-刺激的平均评分-150±19.1），但没有药物治疗的影响（P> .1）或毒品* CS类型的互动（P> .1）关于MES关联的明确知识。 当将方法与避免组作为对象间因素添加到模型中时，各组之间药物对休克知识等级的影响没有差异（药物*组， P> .1），或根据CS类型（药物* CS类型*组， P=.09）。

讨论

我们研究了在简单的经济决策任务中体验强烈感觉刺激（MES）的机会是如何影响行为的，以及随后，D2多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇如何影响这种感觉寻求的行为指数。 在一些参与者中，可靠地发生与强烈触觉刺激相关的刺激的机会选择，即使这种选择涉及牺牲货币收益。 这一发现与强烈的感觉刺激在这些个体中被认为是食欲的一致。 为了支持这种解释，选择更大比例的MES相关刺激的参与者具有更高的自我报告的感觉寻求分数，在引入MES后增加了对这些刺激的“喜欢”评级，并赋予了积极的经济价值。有机会在一个合适的任务绩效计算模型中接受额外的感官刺激。

重要的是，强烈感觉刺激的偏好与选择性RT之间存在非常显着的关系，这与MES对参与者具有动机意义的观点一致。 在两个样本中，选择较大比例的MES相关刺激的参与者在选择这些刺激时表现出相对快速的反应，而在倾向于避免它们的人中观察到相反的效果。 结合以前的观察结果，个体通常表现出对食欲刺激的加速反应时间，但接近厌恶刺激的速度较慢（Crockett等，2009; Wright等人，2012），这表明强烈的感官刺激的机会通过类似避免的机制影响了参与者的选择。

关键的是，在D2受体拮抗剂的影响下，这种作用并不明显。 这是由于在安慰剂条件下（行为高感觉寻求者）表现出对MES降低相对RT（或显示接近反应）的参与者接受强烈感觉刺激所指定的经济价值的选择性降低。

这里给出的结果符合更广泛的人类和动物证据背景，这些证据将特征感觉与多巴胺能神经传递的变异联系起来，特别是在纹状体区域（Hamidovic等，2009; Olsen和Winder，2009; Shin等人，2010; Gjedde等，2010; Norbury等，2013）。 来自遗传和PET放射性配体置换研究的证据组合表明，寻求感觉性格较高的个体可能同时具有较高的内源性多巴胺水平和对纹状体即将到来的奖赏线索的更多多巴胺能反应（Riccardi等，2006; Gjedde等，2010; O'Sullivan等人，2011）。 根据多巴胺在纹状体功能中的作用的一个有影响的模型（弗兰克，2005），在正常状态下，这可能通过增加刺激抑制性突触后D2受体而增加对“NoGo”（作用抑制）途径神经元的抑制。 这反过来会导致在高感觉寻求者中更大的整体丘脑去抑制或“去”偏见（有利于动作表达），特别是在存在奖励提示的情况下。

氟哌啶醇是一种沉默的D2受体拮抗剂（通过D2受体阻断内源性多巴胺信号传导; Cosi等，2006）和D2拮抗剂先前已被证明优先影响纹状体功能（Kuroki等人，1999; Honey等，2003）。 因此，有可能在氟哌啶醇下，通过允许增加的NoGo途径输出，可以使较高感觉寻求者的反应正常化（与较低感觉寻求者的相似性增加）。 这可以解释我们发现在较高感觉寻求（接近组）个体中对强烈感觉刺激的食欲反应的选择性降低。

我们发现氟哌啶醇对选择的显着影响，在对学习没有任何影响的情况下，与最近的工作一致，这表明D2拮抗剂可能对选择奖励预测刺激具有强烈影响，同时保持学习完整（Eisenegger等，2014）。 然而，重要的是要注意上面提出的推定机制假定氟哌啶醇主要是突触后效应（Frank和O'Reilly，2006）。 尽管我们试图通过使用比先前引用的研究更大的剂量来确保显着的突触后受体结合（其中认为观察到混合的突触前和突触后D2能效应），但我们不能提供这方面的直接证据。 此外，关于我们的研究结果中涉及的大脑区域的推论是推测性的，并且需要在进一步的工作中进行测试，例如涉及功能成像。

这里提出的研究有一些局限性。 首先，由于现实世界中的感觉寻求行为可以采取许多不同的形式，因此使用单一的触觉感知刺激（MES）能够充分捕捉所有个体的感觉寻求行为似乎令人惊讶。 然而，我们的研究结果与先前的研究报告一致，该研究报告了低和高自我报告的感觉寻求者的电击的不同生理反应特征（De Pascalis等人，2007）。 我们不会试图声称在我们的任务上的表现捕获了所有寻求感觉的人格，因为这是一个复杂的多维特征，但它可能至少在寻求高感觉的个体中挖掘操作性的寻求感觉的行为从而允许我们探索实验室中潜在的神经机制（例如，用药理学操作）。 以类似的方式，有一些证据表明感觉寻求行为的明显不同的动物操作可能至少部分地重叠神经回路（例如， Parkitna等，2013).

至关重要的是，在我们的两项研究中，发现MES相关刺激的选择与总体自我报告的感觉寻求分数有选择地相关，这些分数探测了多类感觉寻求型行为。 虽然这些关系只是中等强度，但应该指出的是，这些发现处于冲动行为的行为和问卷测量之间普遍存在的范围的较高端（Helmers等，1995; Mitchell，1999）。 我们还发现了一些证据表明，在为体验MES的机会赋予正面价值的个体中，娱乐性物质的消费量更大，这表明任务表现可能与寻求感觉行为的现实生活有关。

其次，由于我们的药物发现是基于一个（先前较高的平均值）亚组的价值显着下降，我们对研究2的研究结果的另一种解释是，这仅仅代表了对平均效应的回归。 然而，根据这种解释，我们发现了在我们的新范式的多个会话中从相同参与者生成的θ值的公平到良好可靠性的证据（补充信息).

此外，研究2的子分组基于相对选择RT的个体差异而不是θ值本身（尽管2显着相关）。 我们还使用了第二次或第三次测试阶段（安慰剂会话）对组参与者的RT效应估计，这种策略之前曾被认为有助于防止对平均效应的回归（Barnett等，2005）。 总之，我们认为这些因素反对氟哌啶醇对方法中的MES值或寻求高感觉的个体的纯粹微不足道的影响。

第三，尽管氟哌啶醇被认为是一种选择性的D2受体拮抗剂（在大鼠和人类克隆细胞中，它与D15的结合强度是D2受体的1倍以上； Arnt和Skarsfeldt，1998），它也被证明具有适度的亲和力 α-1肾上腺素受体和死后人脑中的5-羟色胺2A受体（Richelson和Souder，2000）。 因此，我们不能完全确定药物作用的潜在机制。 由于氟哌啶醇先前已被报道在相对较低的口服剂量下诱导高水平的脑D2受体占有率（60mg的70-3％和53mg的74-2％; Nordström等人，1992; Kapur等，1997），我们相信我们研究中使用的剂量（2.5mg）足以拮抗我们参与者的中枢D2受体。 另一个潜在的限制是我们观察到的行为影响可能是由于氟哌啶醇治疗的一些一般效应，例如，某些参与者的负面影响增加。 然而，药物对MES值的影响与情绪，情感，镇静或烦躁等级的差异无关，或者我们对药物和安慰剂疗程之间的一般精神运动功能的测量无关。

总之，这里介绍的新范式似乎挖掘了自我管理强烈和不寻常的感官刺激的意愿的维度，以及相关的行为激励。 对于选择接近而不是避免这种刺激的参与者，我们认为它本质上是有益的，并且类似于动物文献的类似发现，这种食欲反应涉及D2受体多巴胺系统。 这些发现可能有助于调查各种精神病理学，其中更极端的感觉寻求分数构成一个脆弱性因素。

利益声明

JPR是Cambridge Cognition的顾问，并作为付费发言人参加了Lundbeck的媒体顾问委员会。 所有其他作者都没有经济利益需要披露。

致谢

这项工作得到了Wellcome Trust（098282授予MH）和英国医学研究委员会的支持。

这是根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/），允许在任何媒介中不受限制地重复使用，分发和复制，只要正确引用原始作品。

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