多巴胺在奖励相关行为中的信号（2013）

前神经回路。 2013 Oct 11; 7：152。

Baik JH.

来源

韩国首尔韩国大学生命科学系分子神经生物学实验室。

抽象

多巴胺（DA）通过中脑边缘多巴胺能途径调节情绪和动机行为。 已经发现DA中脑边缘神经传递的变化改变了与奖赏行为相关的各种环境刺激的行为反应。 精神兴奋剂，滥用药物和食物等自然奖励可引起中脑边缘DA系统的实质性突触修饰。 最近使用光遗传学和DREADDs以及神经元特异性或特定于电路的遗传操作的研究提高了我们对奖励回路中DA信号传导的理解，并提供了识别复杂行为（如药物成瘾和饮食失调）的神经基质的方法。 本综述重点介绍了DA系统在药物成瘾和食物动机中的作用，概述了D1和D2受体在控制奖赏相关行为中的作用。

关键词：

多巴胺，多巴胺受体，药物成瘾，食物奖励，奖励回路

引言

多巴胺（DA）是大脑中主要的儿茶酚胺神经递质，由黑质（SN）和腹侧被盖区（VTA）中的中脑神经元合成。 DA神经元起源于这些细胞核并投射到纹状体，皮质，边缘系统和下丘脑。 通过这些途径，DA影响许多生理功能，例如控制协调运动和激素分泌，以及动机和情绪行为（Hornykiewicz，1966; Beaulieu和Gainetdinov，2011; Tritsch和Sabatini，2012).

由于该循环中功能障碍的严重后果，例如药物成瘾和与肥胖有关的食物奖励，这些都是主要的公共卫生问题，因此对奖励相关行为的DA系统的监管受到了极大的关注。 现在人们普遍认为，在反复接触成瘾物质之后，DA中脑边缘通路的分子和细胞水平会发生适应性变化，这种通路负责调节动机行为以及情绪和情境行为的组织（Nestler和Carlezon，2006; Steketee和Kalivas，2011). 对中脑边缘通路的这些修改被认为导致药物依赖，这是一种慢性复发性疾病，其中尽管有严重的负面后果，但仍然存在强迫性的寻求药物和吸毒行为。S（Thomas等人，2008).

最近的研究结果表明，边缘系统中的谷氨酸能和GABA能突触网络也受到滥用药物的影响，这可能会改变成瘾药物的行为影响 (施密特和皮尔斯，2010; Lüscher和Malenka，2011）。 C现在不可靠的证据表明，中脑边缘DA系统的实质性突触修饰不仅与精神兴奋剂和其他滥用药物的奖赏效果有关，而且与食物等自然奖励的有益效果有关; 然而，滥用药物诱导该循环中突变强度的机制仍然是难以捉摸的。 事实上，DA奖励信号看起来非常复杂，并且还涉及学习和调节过程，例如，研究揭示了编码行为学习中的预测误差的DAergic响应（例如（明智的，2004; 舒尔茨，2007, 2012），因此 建议需要在电路层进行精细解剖，以正确理解这些与奖励相关的动机行为。 最近使用光遗传学和神经元特异性或电路特异性遗传操作的研究现在允许更好地理解奖励回路中的DA信号传导。

在这篇综述中，我将简要介绍奖励相关行为中的DA信号，概述最近关于可卡因成瘾行为的研究，以及D1和D2受体在调节中作用的食物奖励。这些行为。

多巴胺受体

多巴胺与属于七个跨膜结构域G蛋白偶联受体家族的膜受体相互作用，激活导致第二信使的形成，以及特定信号传导途径的激活或抑制。 迄今为止，已经从不同物种克隆了五种不同的DA受体亚型。 基于它们的结构和药理学特性，一般细分为两组：D1样受体，其刺激细胞内cAMP水平，包括D1（Dearry等人，1990; 周等人，1990）和D5（Grandy等人，1991; Sunahara等，1991）和D2样受体，抑制细胞内cAMP水平，包括D2（Bunzow等人，1988; Dal Toso等人，1989），D3（Sokoloff等，1990）和D4（Van Tol等人，1991）受体。

D1和D2受体是大脑中表达最丰富的DA受体。 D2受体具有两种通过同一基因的可变剪接产生的同种型（Dal Toso等人，1989; Montmayeur等，1991）。 这些名称为D2L和D2S的同种型是相同的，除了存在于D29L的推定的第三细胞内环中的2氨基酸的插入物，该细胞内结构域被认为在将这类受体与特定的第二信使偶联中起作用。

D2受体突触定位，D2受体免疫反应性，mRNA和整个中脑DA神经元中存在的结合位点揭示（Sesack等，1994），VTA中的D2受体表达水平低于SN（Haber等，1995). 这些D2型自身受体代表躯体树突自身受体，已知可抑制神经元兴奋性y（Lacey等，1987, 1988; Chiodo和Kapatos，1992），或终端自身受体，w这主要是减少DA的合成和包装 (Onali等人，1988; Pothos等人，1998), 但也抑制脉冲依赖性DA释放 (Cass和Zahniser，1991; Kennedy等人，1992; Congar等，2002). 因此，这些自身受体的主要作用是抑制和调节整体DA神经传递; 然而，有人提出，在胚胎阶段，D2型自身受体可能在DA神经元发育中具有不同的功能（Kim等人，2006, 2008; Yoon等人，2011; Yoon和Baik，2013）。 因此，需要进一步探索这些突触前D2受体的细胞和分子作用。 D3，D4和D5受体在脑中的表达受到比D1或D2受体更严格和更弱的表达。

DA对D1样受体和D2样受体的亲和力存在一些差异，大多数是基于在细胞系中使用异源表达的DA受体的受体 - 配体结合测定研究报道的。 例如，与D2样家族相比，D10样受体似乎对DA具有更高的100-至1倍的亲和力，据报道D1受体对DA的亲和力最低。 (Beaulieu和Gainetdinov，2011; Tritsch和Sabatini，2012). 这些差异表明两种受体的差异作用，因为DA神经元可以根据其发射特性具有两种不同的DA释放模式，“强直”或“相位”。 (Grace等人，2007). 有人提出，DA神经元的低频率，不规则放电有助于产生低基底水平的细胞外DA (Grace等人，2007), 爆发射击，或“阶段性”活动至关重要地依赖于传入输入，并且被认为是发送到突触后部位的功能相关信号，以指示奖励并调节目标导向行为 (Berridge和Robinson，1998; 舒尔茨，2007; Grace等人，2007). 因此，DA神经元的爆发活动，导致DA水平的瞬时增加，被认为是奖励电路的关键组成部分。 (Overton和Clark，1997; 舒尔茨，2007). 因此，被称为低亲和力DA受体的D1受体被认为优先被由DA神经元的阶段性爆发介导的瞬时高浓度DA激活。 (Goto和Grace，2005; Grace等人，2007). 相反，假设已知对DA具有高亲和力的D2样受体可以检测到较低水平的强直性DA释放。 (Goto等人，2007）。 然而，鉴于受体亲和力的测量依赖于来自异源表达的DA受体的配体结合测定，并且不反映受体对下游信号级联的偶联能力，因此难以推断D2样受体是否优先被基底细胞外水平激活。 DA 体内。 因此，仍有待阐明这两种不同受体如何参与DA神经元活动的不同模式 体内.

由D1和D2接收者介绍的信号通路

D1-和D2样受体类在它们调节的细胞内信号传导途径中功能上不同。 D1样受体，包括 D1和D5，与包含G蛋白Gα的异源三聚体G蛋白偶联s 和GαOLF, 激活导致腺苷酸环化酶（AC）活性增加，并且环磷酸腺苷（cAMP）产生增加ñ。 该途径诱导蛋白激酶A（PKA）的活化，导致可变底物的磷酸化和立即早期基因表达的诱导，以及许多离子通道的调节。 相反， D2级DA受体（D2，D3和D4）与Gα偶联i 和Gαo 蛋白质和n从而调节cAMP的产生，导致PKA活性降低，K活化+ 通道，以及许多其他离子通道的调制 (Kebabian和Greengard，1971; Kebabian和Calne，1979; Missale等人，1998; Beaulieu和Gainetdinov，2011).

最佳研究的PKA底物之一是DA-和cAMP-调节的磷蛋白，Mr~32,000（DARPP-32），它是蛋白磷酸酶的抑制剂，主要在纹状体的中型多刺神经元（MSNs）中表达（Hemmings等，1984a）。 似乎DARPP-32充当参与调节细胞信号传导的整合子，以响应纹状体神经元中的DA。 已经证明，通过PKA磷酸化DARPP-32在苏氨酸34上激活DARPP-32对蛋白磷酸酶的抑制功能（PP1; Hemmings等，1984a,b）。 在表达D1受体的纹状体神经元中，D1受体刺激导致DARPP-32对PKA激活的磷酸化增加，而D2受体表达神经元中D2受体的刺激降低了苏氨酸32中DARPP-34的磷酸化，可能是PKA活化减少的后果（Bateup等人，2008）。 然而，考虑到钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶2B（PP32B;也称钙调神经磷酸酶）对苏氨酸34的去磷酸化，似乎依赖于cAMP的途径也参与D2受体介导的DARPP-2调节。由增加的细胞内Ca激活2+D2受体激活后（Nishi等人，1997）。 这些发现表明DA对DARPP-32（一种以DA为中心的信号分子）的磷酸化状态进行双向控制。 因此，可以想象总的来说，在DA音调下，由两类受体介导的这些信号传导途径可以影响神经元的兴奋性，从而影响大脑中突触网络的突触可塑性，因为它们的精确信号依赖于它们。细胞类型和表达它们的大脑区域（Beaulieu和Gainetdinov，2011; Girault，2012).

在D2受体的情况下，情况进一步复杂化，因为D2受体可选择地剪接，产生具有不同生理特性和亚细胞定位的同种型。。 大的同种型似乎主要在所有大脑区域中表达，尽管两种同种型的确切比例可以变化（Montmayeur等，1991）。 事实上，发现D2受体总敲除（KO）小鼠的表型与D2L KO小鼠的表型完全不同（Baik等，1995; Usiello等，2000），表明这两种异构体可能具有不同的功能 体内。 最近的结果来自 莫耶等人。 （2011） 支持差异 体内 D2同种型在人脑中的功能，显示D2受体基因的两个变体与D2受体选择性剪接中的内含子单核苷酸多态性（SNP）的作用，以及这些SNP与高加索人中可卡因滥用之间的遗传关联（Moyer等人，2011; Gorwood等，2012).

DA介导的激活MITOGEN活化蛋白激酶的信号

神经元中特别感兴趣的一种信号传导途径是丝裂原活化蛋白激酶，细胞外信号调节激酶（ERK），其被D1和D2受体激活。 现在广泛接受的是，ERK活化有助于神经元中不同的生理反应，例如细胞死亡和发育，以及突触可塑性，并且调节CNS中的ERK活性可导致不同的神经生理反应（Chang和Karin，2001; Sweatt，2004; Thomas和Huganir，2004）。 另外，ERK活化可以通过各种神经递质系统调节，该过程可以是复杂的但是根据由各种神经递质介导的信号传导途径的差异调节而被精细调节。 因此，有趣的是看到通过这些受体的DA刺激后ERK信号传导的生理学输出是什么。

从异源细胞培养系统获得的结果表明，D1-和D2-类DA受体均可调节ERK1和2（Choi等人，1999; Beom等，2004; 陈等人，2004; Kim等人，2004; Wang等人，2005）。 D1受体介导的ERK单选涉及与NMDA谷氨酸受体的相互作用（Valjent等人，2000, 2005），主要在纹状体中描述。 D1受体刺激本身不能介导ERK磷酸化，而是需要内源性谷氨酸（Pascoli等，2011）。 如上所述，通过D1受体激活，活化的PKA可介导DARPP-32在其Thr-34处的磷酸化。 磷酸化的DARPP-32可以作为蛋白磷酸酶PP-1的有效抑制剂，其使另一种磷酸酶，即富含纹状体的酪氨酸磷酸酶（STEP）去磷酸化。 STEP的去磷酸化激活其磷酸酶活性，从而使STEP能够使ERK去磷酸化（Paul等人，2003）。 DARPP-32也可作用于ERK的上游，可能通过抑制PP-1，阻止PP-1使ERK的上游激酶MEK去磷酸化（Valjent等人，2005）。 因此，D1受体激活通过阻止STEP的去磷酸化作用来增加ERK磷酸化，还通过阻止ERK的上游激酶的去磷酸化而起作用。 此外，D1和NMDA受体之间的串扰有助于ERK活化。 例如，最近的一项研究表明D1受体的刺激通过NMDA受体增加钙流入，这一过程涉及Src家族酪氨酸激酶磷酸化NMDA受体NR2B亚基（Pascoli等，2011）。 这种增加的钙流入激活了许多信号通路，包括钙和钙调蛋白依赖性激酶II，它可以通过Ras-Raf-MEK级联激活ERK（Fasano等人，2009; Shiflett和Balleine，2011; Girault，2012）。 因此，D1受体介导的ERK激活除了与谷氨酸受体信号传导的串扰外，还使用磷酸酶和激酶的复杂调节（数字 Figure11).

图1   

D1受体介导的ERK激活信号通路。 D1受体介导的ERK单选涉及与NMDA谷氨酸受体的相互作用（参见文本），其主要在纹状体中表达。 D1受体的刺激是不能的 ...

在异种细胞培养系统中已经报道了D2受体介导的ERK活化（罗等人，1998; Welsh等人，1998; Choi等人，1999）。 发现D2受体介导的ERK活化依赖于Gαi 蛋白质偶联，似乎需要反式激活受体酪氨酸激酶，激活下游信号，最终激活ERK（Choi等人，1999; Kim等人，2004; Wang等人，2005; Yoon等人，2011; Yoon和Baik，2013）。 Arrestin也被认为有助于D2受体介导的ERK激活（Beom等，2004; Kim等人，2004），它可以通过以β-抑制蛋白/发动蛋白依赖性方式动员网格蛋白介导的内吞作用来激活MAPK信号传导（Kim等人，2004）。 不能排除D2受体与Gq蛋白偶联的另一种可能性; 在这种情况下，Gq蛋白介导的PKC激活也可以诱导ERK活化（Choi等人，1999; 数字 Figure22).

图2   

D2受体介导的ERK激活信号通路。 D2受体介导的ERK活化依赖于Gαi 蛋白质偶联。 似乎D2受体介导的ERK活化需要受体酪氨酸激酶的反式激活， ...

鉴于这种DA受体介导的ERK信号传导的生理作用，已经表明，在中脑神经元中，DA通过中脑D2受体激活ERK信号传导，后者反过来激活转录因子，如Nurr1，一种关键的转录因子。 DA神经元的发育（Kim等人，2006）。 此外，我们最近的工作证明，通过与D5受体相互作用，STEP或Wnt2a可以参与该调节（Kim等人，2008; Yoon等人，2011）。 鉴于这些发现，这种信号传导是否可以在成人大脑的DA神经传递中发挥作用是有趣的。

然而，在背侧纹状体中，典型的抗精神病性D2类受体拮抗剂氟哌啶醇的给药刺激了ERK1 / 2的磷酸化，而非典型的抗精神病药氯氮平（也是D2类拮抗剂）减少了ERK1 / 2磷酸化。 ，表明氟哌啶醇和氯氮平在背侧纹状体中诱导不同的磷酸化模式（Pozzi等，2003）。 因此，这种D2受体介导的ERK信号传导的生理相关性仍然是一个悬而未决的问题。

总之，显然D1和D2受体通过不同的机制诱导ERK活化，并且可以想象这些受体的激活可以具有不同的后果，这取决于表达它们的神经元的位置和生理状态。

D1和D2受体在药物诱发行为中的作用

已经使用亚型特异性激动剂和拮抗剂以及通过受体基因KO小鼠的分析在药理学上研究了D1和D2受体在奖赏相关行为中的作用。 光遗传学的最新进展以及使用具有不同遗传操作的病毒载体现在允许对这些受体的功能重要性进行精确检查 体内 (表 Table11).

表1   

多巴胺D1和D2受体在可卡因诱导的行为中的作用。

可卡因诱发的行为敏化

暴露于可卡因等精神兴奋剂会诱导后续给药的运动刺激作用逐渐持久地增强，这种现象称为致敏（Robinson和Berridge，1993; Vanderschuren和Kalivas，2000; Kalivas和Volkow，2005; Steketee和Kalivas，2011）。 行为敏感化的过程包括两个不同的阶段; 启蒙和表达。 起始阶段是指每日可卡因给药后增加的行为反应与细胞外DA浓度增加相关的时期。 停止使用可卡因后行为敏感性继续增加，这一过程产生持久的致敏作用，称为致敏表达（Vanderschuren和Kalivas，2000; Thomas等人，2001; Steketee和Kalivas，2011）。 表达阶段的特征是药物停止后持续的药物过度反应，这与神经适应的级联有关（Kalivas和Duffy，1990; Robinson和Berridge，1993）。 虽然这种现象主要在实验动物中进行了研究，但认为行为致敏的神经元可塑性反映了导致人类强迫性药物渴望的神经适应性（Robinson和Berridge，1993; Kalivas等，1998）。 有人提出，从VTA到伏隔核（NAc）和前额皮质的中脑边缘DA系统是这些塑性变化的重要介质，与谷氨酸能电路相关（Robinson和Berridge，1993; Kalivas等，1998; Vanderschuren和Kalivas，2000).

动物对可卡因，苯丙胺，尼古丁或吗啡的行为敏感（Kalivas和Duffy，1990; 帕森斯和司法，1993）显示NAc中针对药物暴露的增强的DA释放。 除了神经递质释放的变化，DA与其受体的结合在行为致敏中起关键作用（Steketee和Kalivas，2011）。 例如，重复可卡因暴露后VTA DA神经元的兴奋性增强与D2自身受体敏感性降低有关（怀特和王，1984; 亨利等人，1989）。 此外，重复的VTA内注射低剂量的D2拮抗剂依替必利（可能是自身受体选择性的），增强了对安非他明的后续反应（Tanabe等，2004).

许多研究表明D1和D2 DA受体差异参与可卡因诱导的运动活动变化。 例如，采用药理学方法的初步研究表明，用D1受体拮抗剂SCH 23390预处理的小鼠或大鼠显示出对急性可卡因攻击的减弱的运动反应，而D2受体拮抗剂氟哌啶醇和raclopride没有这样的效果（Cabib等，1991; Ushijima等，1995; Hummel和Unterwald，2002）。 这些结果表明DA受体亚型在调节可卡因对运动的刺激作用方面的不同作用。 然而，关于通过重复注射可卡因诱导的行为致敏，据报道D1受体拮抗剂SCH23390或D2受体拮抗剂舒必利，YM-09151-2或依托利定的全身给药不影响诱导。可卡因致敏（Kuribara和Uchihashi，1993; Mattingly等人，1994; Steketee，1998; White等人，1998; Vanderschuren和Kalivas，2000).

在大鼠中研究了直接伏隔内施用SCH23390对可卡因诱导的运动，嗅闻和条件性位置偏爱（CPP）的影响，并且这些研究表明NAc中D1样受体的刺激对于可卡因是必需的。 CPP，但不是可卡因诱导的运动（Baker等，1998; Neisewander等，1998）。 直接伏隔内输注D2 / D3受体拮抗剂舒必利的大鼠表明，阻断D2受体可逆转急性可卡因诱导的运动（Neisewander等，1995; Baker等，1996），但这些研究没有检查对可卡因诱导的行为致敏的影响。 有趣的是，据报道，将D2受体激动剂喹吡罗注射到内侧前额叶皮层阻断了起始并减弱了可卡因诱导的行为致敏的表达（Beyer和Steketee，2002).

已经在成瘾行为的背景下检查了D1受体无效小鼠，并且初步研究显示D1受体突变小鼠与其野生型同窝小鼠相比未能表现出可卡因对运动和刻板行为的精神运动兴奋作用（Xu等人，1994; Drago等人，1996）。 然而，似乎D1受体KO消除了对可卡因的急性运动反应，但并未完全阻止所有剂量对可卡因的运动致敏（Karlsson等人，2008），证明D1受体的遗传KO不足以在所有条件下完全阻断可卡因致敏。

在具有降低的一般运动活性的D2受体KO小鼠中，与WT小鼠相比，可卡因诱导的运动活性水平低，但这些动物在诱导可卡因介导的行为致敏或可卡因寻求行为的能力方面相似。灵敏度略有下降（Chausmer等，2002; Welter等，2007; Sim等，2013）。 通过输入具有针对D2受体的shRNA的慢病毒载体来消耗NAc中的D2受体不影响基础运动活性，也不影响可卡因诱导的行为致敏，但赋予应激诱导的可卡因诱导的行为致敏表达的抑制（Sim等，2013）。 这些发现以及之前的报道强烈表明，NAc中D2受体的阻断并不能阻止可卡因介导的行为致敏，并且NAc中的D2受体在压力和药物成瘾引发的突触修饰调节中发挥独特作用。 。

最近使用以细胞类型特异性方式表达Cre重组酶的基因工程小鼠的研究揭示了D1或表达D2受体的MSN在可卡因成瘾行为中的一些作用。 例如，D32受体表达细胞中DARPP-2的缺失导致对可卡因的急性运动反应增强（Bateup，2010）。 Hikida及其同事使用AAV载体表达四环素抑制转录因子（tTa），使用物质P（表达D1的MSN）或脑啡肽（表达D2的MSNs）启动子（Hikida等，2010）。 将这些载体注射到小鼠的NAc中，其中破伤风毒素轻链（TN）由四环素响应元件控制，以选择性地消除每个MSN亚型中的突触传递。 表达D1 / D2受体的MSN与破伤风毒素的可逆灭活（Hikida等，2010）揭示了表达D1受体的细胞在奖赏学习和可卡因致敏中的主要作用，但是由表达D2受体的细胞失活引起的致敏作用没有变化。 使用DREADD（由设计师药物专门激活的设计者受体）策略，使用病毒介导的工程化GPCR表达（GI / O- 人类毒蕈碱4DREADD受体，hM4D）由其他药理学惰性配体激活， 弗格森等人。 （2011） 表明纹状体D2受体表达神经元的激活促进了苯丙胺诱导的致敏作用的发展。 然而，NAc中表达D2受体的细胞的光遗传激活诱导了可卡因诱导的行为致敏的无变化（Lobo，2010).

使用光活化氯化物泵，halorhodopsin eNpHR1（增强的）表达D3.0受体的MSN的光遗传失活 Natronobacterium halorhodopsin 3.0），在可卡因暴露期间导致可卡因诱导的运动致敏作用减弱（Chandra等人，2013）。 此外，在D1受体KO小鼠的NAc的亚区域中功能性D1受体信号传导的条件性重建导致在NAc的核心区域中的D1受体表达，而不是壳，介导D1受体依赖性可卡因致敏（Gore和Zweifel，2013）。 这些发现表明DA机制批判性地介导可卡因诱导的行为致敏，对D1和D2受体具有不同的作用，尽管D1和D2受体及其下游信号通路的确切贡献仍有待确定。

有条件的地方偏好

CPP范例是一种常用的临床前行为测试，具有经典（Pavlovian）条件模型。 在CPP的训练阶段，一个不同的背景与药物注射配对，而另一个背景与车辆注射配对（Thomas等人，2008）。 在随后的无药物CPP测试期间，动物在药物和载体配对的环境中进行选择。 对药物环境的偏好增加可以作为药物巴甫洛夫强化效应的衡量指标（Thomas等人，2008).

虽然之前已报道D1受体拮抗剂SCH23390的全身和伏隔内给药均可预防可卡因CPP（Cervo和Samanin，1995; Baker等，1998据报道，D1受体突变小鼠在CPP范例中表现出对可卡因奖赏效应的正常反应（Miner等，1995; Karasinska等，2005）。 关于D2受体在CPP中的作用，文献中有相当多的共识，即D2样拮抗剂不能影响可卡因诱发的位置偏爱（Spyraki等，1982; Shippenberg和Heidbreder，1995; Cervo和Samanin，1995; Nazarian等，2004）。 与这些药理学研究一致，D2受体KO小鼠显示出与WT小鼠相当的CPP评分（Welter等，2007; Sim等，2013）。 此外，D2L - / - 小鼠与WT小鼠一样开发了可卡因CPP（Smith等人，2002).

最近，已经报道了D2受体的条件突触前KO对成瘾行为的影响，并且该研究表明缺乏D2自身受体的小鼠显示可卡因超敏感性，表现出对可卡因的地方偏好增加，以及增加的食物奖励动机，可能是由于自身受体没有突触前抑制，进一步提高细胞外DA和最大化突触后DA受体的刺激（Bello等，2011).

从不同的研究结果获得的结果显示，当表达D1的MSN被光遗传学选择性激活时，在NAc中表达DIO-AAV-ChR1-EYFP的D2-Cre小鼠显示出可卡因/蓝光偏好的显着增加。控制组 （Lobo，2010）。 相反，表达DIO-AAV-ChR2-EYFP的D2-Cre小鼠相对于对照显示出可卡因/蓝光偏好的显着减弱（Lobo，2010），暗示激活表达D1的MSN在增强可卡因的奖赏效应中的作用，激活表达D2的MSN拮抗可卡因奖赏效应。 用破伤风毒素抑制表达D1的MSNs（Hikida等，2010）导致可卡因CPP减少，而在表达D2的MSNs中消除突触传递后，可卡因CPP没有变化（Hikida等，2010）。 因此，使用光遗传学和细胞类型特异性灭活神经元的这些数据暗示了表达D1和D2的MSN在CPP中的相反作用，表达D1受体的MSN涉及促进对精神兴奋剂的奖赏反应和表达D2受体的MSNs抑制这些行为（Lobo和Nestler，2011).

可卡因自我管理和寻求行动的行为

可卡因自我管理是一种操作模式，其中实验室动物用杠杆按压（或鼻子戳）进行药物注射。 “自我管理”行为范式作为人类成瘾病理学的动物行为模型（Thomas等人，2008）。 据报道，使用6-羟基DA（6-OHDA）或NAc中的神经毒素红藻氨酸选择性损伤DA末端显着减弱可卡因自我给药，支持了可卡因的增强作用依赖于中脑边缘的假设。 DA（Pettit等，1984; Zito等人，1985; Caine和Koob，1994）。 与这些发现一致， 体内 微透析研究表明，在大鼠的cocaineself给药期间，累积的突触外DA水平增强（Hurd等人，1989; 佩蒂特与正义，1989）和猴子（Czoty等人，2000）。 总的来说，这些研究结果表明，NAc中增强的DA传播在可卡因自我管理行为中起着至关重要的作用。

DA受体拮抗剂和激动剂调节可卡因自我给药，显示出剂量依赖性双相效应。 例如，D1的选择性拮抗剂（Woolverton，1986; Britton等人，1991; Hubner和Moreton，1991; Vanover等人，1991; Caine和Koob，1994）和D2（Woolverton，1986; Britton等人，1991; Hubner和Moreton，1991; Caine和Koob，1994）受体增加可卡因自我给药以响应较低剂量的拮抗剂，但响应较高剂量而减少自我给药。 当注射到NAc而不是尾状核时，这种调节似乎是特异性的，表明NAc DA受体在可卡因自我给药行为中的独特作用。

后来，使用D1和D2受体无效小鼠，检查了这些受体参与可卡因自我给药的情况。 有趣的是，尽管在D1受体KO小鼠中观察到正常的可卡因CPP，但在这些小鼠中消除了可卡因自我给药（Caine等人，2007）。 然而，在D2受体KO小鼠中，低至中等剂量可卡因的自我给药未受影响，而中度至高剂量可卡因的自我给药实际上增加了（Caine等人，2002）。 最近，Alvarez及其同事报道，NAc中表达D2的MSN的突触强化发生在有静脉注射可卡因自我管理史的小鼠身上（Bock等，2013）。 使用化学方法抑制D2-MSNs增强了获得可卡因的动机，而D2-MSN的光遗传激活抑制了可卡因自我给药，这表明在NAc中募集D2-MSN可抑制可卡因自我给药（Bock等，2013).

研究恢复可卡因寻求行为的研究表明，D2受体激动剂的使用恢复了可卡因寻求行为（Self等人，1996; De Vries等人，1999, 2002; Spealman等人，1999; Khroyan等人，2000; Fuchs等，2002）。 与这些发现一致，D2受体拮抗剂减弱可卡因引发诱导的寻药行为（Spealman等人，1999; Khroyan等人，2000），在注射可卡因之前用D2样激动剂进行预处理可以加强这种行为（Self等人，1996; Fuchs等，2002）。 然而，似乎D1样受体激动剂不能恢复可卡因寻求行为（Self等人，1996; De Vries等人，1999; Spealman等人，1999; Khroyan等人，2000）。 事实上，全身使用的D1样激动剂和拮抗剂都能减弱引发可卡因注射诱发的寻药行为（Self等人，1996; Norman等，1999; Spealman等人，1999; Khroyan等人，2000, 2003），显示D1和D2受体参与引发诱导的可卡因寻求恢复的差异。

我们实验室的结果表明，在没有D2受体的情况下，可卡因诱导的复原不受影响（Sim等，2013）。 有人建议，通过再次接触可卡因相关的刺激物或压力源，也可以恢复寻求药物的行为（Shaham等，2003）。 当测试这种可能性时，我们实验室的结果发现，虽然应激加强了WT小鼠中可卡因诱导的恢复，但压力抑制了D2受体突变动物中可卡因诱导的恢复，表明D2受体在突触调节中的未开发作用。压力和吸毒成瘾引发的改变（Sim等，2013).

多巴胺在食品奖励中的信号传递

食物和食物相关的线索可激活参与奖励的不同脑回路，包括NAc，海马，杏仁核和/或前额叶皮层和中脑（Palmiter，2007; 肯尼，2011）。 据信，中脑边缘DA系统促进了自然奖励与其发现环境之间关联的学习; 因此，食物和水，或预测它们的线索，促进DA神经元的快速发射，并促进获得奖励的行为（Palmiter，2007）。 事实上，缺乏DA的小鼠表现出丧失动力（周和Palmiter，1995虽然D1受体无效小鼠在断奶后表现出生长迟缓和低存活率; 这种表型可以通过为KO小鼠提供方便获取可口食物来拯救，这表明D1受体的缺乏与运动缺陷更相关（Drago等人，1994; Xu等人，1994）。 相比之下，与野生型同窝仔相比，D2受体KO小鼠的食物摄入量和体重减少，基础能量消耗水平增加（Kim等人，2010）。 因此，很难描述DA系统和受体亚型在食物奖励中的确切作用。 然而，大多数人类研究表明D2受体在调节与肥胖相关的食物奖励中的重要性。

D2受体在食品奖励中的表达

越来越多的证据表明DA受体和DA释放的变化在暴饮暴食和肥胖中发挥作用，特别是与纹状体D2受体功能和表达有关（Stice等，2011; Salamone和Correa，2013）。 在动物研究中，已经表明摄食会增加NAc中的细胞外DA浓度（Bassareo和Di Chiara，1997），以类似于滥用药物的方式。 然而，与其对与药物成瘾相关的行为的影响相反，单独的NAc DA消耗不会改变摄食行为（Salamone等，1993）。 看来，NAc中D1和D2受体的药理学阻断会影响运动行为，摄食量和持续时间，但不会减少食物摄入量（Baldo等人，2002）。 有趣的是，最近的数据显示，单侧NAc壳深部脑刺激的急性给药改善了暴饮暴食，这种作用部分是由D2受体的激活介导的，而深部脑刺激背侧纹状体对这种行为没有影响。 （Halpern等，2013）在老鼠。 然而，据报道，当暴露于相同的高脂肪饮食时，壳核中具有较低密度的D2受体的小鼠比在相同区域具有较高密度的D2受体的小鼠表现出更多的体重增加（Huang等，2006）。 本研究比较了慢性，高脂肪饮食诱导的肥胖，肥胖抵抗和低脂肪喂养对照小鼠的DAT和D2受体密度，发现D2受体密度显着低于尾状壳核的慢性高位。与肥胖抗性和低脂肪喂养的对照小鼠相比，脂肪饮食诱导的肥胖小鼠（Huang等，2006）。 这种低水平的D2受体可能与DA释放的改变有关，并且据报道，高脂肪，高糖饮食的消耗导致D2受体的下调（Small等，2003）和减少DA周转率（戴维斯等人，2008).

在人类研究中，肥胖人群和吸毒成瘾者都倾向于在纹状体区域显示出D2受体的表达减少，并且成像研究表明，类似的脑区域被食物和药物相关的线索激活（Wang等人，2009）。 正电子发射断层扫描（PET）研究表明，肥胖个体中D2受体的可用性与其体重指数成比例降低（Wang等人，2001因此，表明肥胖个体的DA缺乏可能使病理性进食永久化，作为补偿DA介导的奖赏回路激活减少的手段。 Volkow及其同事还报告说，肥胖与瘦的成人显示较少的纹状体D2受体结合，并且这与背外侧前额叶，内侧眶额，前扣带回和体感皮质的代谢正相关（Volkow等人，2008）。 这一观察结果讨论了纹状体D2受体的减少是否会通过调节参与抑制性控制和突显性归因的纹状体前额叶通路，以及纹状体D2受体与体感皮质中的代谢之间的关系是否有助于暴饮暴食。过程适口性）可以成为DA调节食品增强特性的机制之一（Volkow等人，2008).

Stice和同事使用功能性磁共振成像（fMRI）来证明个体可能过度补偿背部纹状体功能减退，特别是那些具有D1受体中TaqIA的A2等位基因遗传多态性的背侧纹状体（DRD2 / ANKK1） 基因，与较低的纹状体D2受体密度和减弱的纹状体DA信号相关（Stice等人，2008a,b）。 这些观察结果表明，在食物摄入过程中表现出纹状体激活迟钝的个体存在肥胖风险，尤其是那些与食物奖励有关的大脑区域DA信号受损的遗传风险的个体（Stice等人，2008a, 2011）。 然而，最近的数据显示，有或没有暴食症的肥胖成人具有明显的TaqIA D2受体的遗传多态性（DRD2 / ANKK1）基因（戴维斯等人，2012）; 因此，类似的大脑DA系统在食物动机和药物成瘾中都被打乱是合理的，尽管尚不清楚这些DA受体数据从大脑DA神经传递的功能角度代表什么。

与肥胖人群一样，低D2受体可用性与人类慢性可卡因滥用有关（Volkow等人，1993; Martinez等人，2004）。 相比之下，D2受体的过度表达减少了大鼠酒精的自我给药（Thanos等，2001）。 在人类中，据报道，在酒精家庭的非酒精成员中，D2受体的可用性高于正常水平（Volkow等人，2006; Gorwood等，2012），支持这样的假设，即低水平的D2受体可能与成瘾性疾病的风险增加有关。 因此，在肥胖个体和慢性药物滥用者的大脑中，可能存在低的基础DA浓度，以及与食物或药物摄入相关的周期性夸大的DA释放，以及低表达或功能失调的D2受体。

多巴胺受体在大脑其他区域的表达水平也很重要。 例如， Fetissov等。 （2002） 观察到显示由大餐尺寸和小餐数组成的喂养模式的肥胖Zucker大鼠在腹内侧下丘脑（VMH）中具有相对低水平的D2受体表达。 有趣的是，在他们的研究中，当选择性D2受体拮抗剂舒必利注射到肥胖和瘦大鼠的VMH中时，仅在肥胖大鼠中引发过度反应，表明通过加重已经低水平的D2受体，它是可能增加食物摄入量。 这种低D2受体表达可能导致食物摄入过程中肥胖大鼠的DA释放过度，DA的饱腹感反馈效果降低，这将促使DA释放到大脑区域“渴望”DA（Fetissov等，2002).

最近，在一个优雅的研究中进行 约翰逊和肯尼（2010），观察到动物提供了“自助餐饮食”，由选择的高度可口的能量密集食物增加体重，表明强迫性饮食行为。 除了过度的肥胖和强迫性饮食外，自助餐饮大鼠的纹状体中D2受体的表达也有所降低。 令人惊讶的是，慢病毒介导的纹状体D2受体的敲低迅速加速了类似成瘾的奖励缺陷的发展，以及大鼠的强迫性食物寻求行为的开始，可以延长获取可口的高脂肪食物（约翰逊和肯尼，2010），再次表明共同的享乐机制可能因此成为肥胖和吸毒成瘾的基础。 然而，我们自己的实验室发现了一些意想不到的结果，显示与WT小鼠相比，D2 KO小鼠具有增强的下丘脑瘦素信号传导的瘦表型（Kim等人，2010）。 因此，我们不能排除D2受体除了其在食物动机行为中的作用外，还在与瘦素等能量稳态调节剂相关的代谢的稳态调节中起作用。 例如，在瘦素受体表达细胞中对D2受体进行遗传操作条件限制的动物模型，或其他与奖赏相关的神经元细胞，以及神经整合工具，可能通过D2受体在食物中阐明DA系统的作用。奖励和食物摄入的稳态调节。

与宿主馈电电路相连的多巴胺能奖励信号

越来越多的证据表明食物摄入的稳态调节剂，如瘦素，胰岛素和生长素释放肽，控制并与食物摄入的奖励回路相互作用，从而调节食物摄入和调节食物刺激行为的行为方面（Abizaid等，2006; Fulton等人，2006; Hommel等，2006; Baicy等，2007; Farooqi等，2007; Palmiter，2007; Konner等人，2011; Volkow等人，2011）。 最近的研究结果表明，调节能量稳态的激素也直接影响DA神经元; 例如，瘦素和胰岛素直接抑制DA神经元，而ghrelin激活它们（Palmiter，2007; 肯尼，2011).

Hommel及其同事证明VTA DA神经元表达瘦素受体mRNA，并通过激活细胞内JAK-STAT（Janus激酶信号转导和转录激活因子）途径响应瘦素，这是瘦素受体的主要途径。下游信号传导，以及DA神经元放电率的降低（Hommel等，2006）。 该研究表明，将瘦素直接给予VTA导致食物摄入量减少，而长期RNAi介导的VTA中瘦素受体的敲低导致食物摄入量增加，运动活动增加，以及对高度可口食物的敏感性。 这些数据支持VTA瘦素受体在调节摄食行为中的关键作用，并为外周代谢信号对VTA DA神经元的直接作用提供功能证据。 这些结果与VTA中的瘦蛋白信号通常抑制DA信号传导，并因此降低食物摄入和运动活性的观点一致。 这表明了VTA中瘦素信号传导的生理作用，尽管作者没有证明病毒注射对摄食的影响与DA信号传导的增加直接相关（Hommel等，2006).

Fulton及其同事还研究了瘦素作用在VTA DA神经元中的功能意义，以扩展对DA奖励回路中瘦素的多种作用的理解（Fulton等人，2006）。 使用双标记免疫组织化学，他们观察到外周瘦素给药后VTA中STAT3磷酸化增加。 这些pSTAT3阳性神经元与DA神经元共定位，并且在较小程度上与GABA神经元的标记共定位。 来自NAc的逆行神经元追踪揭示了示踪剂与pSTAT3的共定位，表明表达瘦蛋白受体的VTA DA神经元的子集向NAc投射。 当他们评估VTA中的瘦素功能时，他们发现了这一点 的ob / ob 小鼠对苯丙胺的运动反应减弱，对重复的安非他明注射缺乏运动致敏，两种缺陷都被瘦素输注逆转，因此表明mesoaccumbens DA通路对整合动机行为至关重要，也对这种脂肪衍生信号有反应（Fulton等人，2006）。 这些证据重要地表明瘦素在DA奖励系统中的作用。 然而，鉴于中脑中瘦素受体表达的生理水平似乎非常低，正常的循环瘦素水平似乎对VTA内的瘦素受体信号传导几乎没有影响。 因此，是否 体内 瘦素可以通过VTA中的受体发挥显着的抑制DA神经元活性的作用仍然存在疑问（Palmiter，2007).

还有一些人体研究表明，瘦素确实可以控制有益的反应。 Farooqi及其同事报告称先天性瘦素缺乏症患者表现出DA中脑边缘目标的激活（Farooqi等，2007）。 在瘦素缺乏的状态下，好的食物的图像产生了更大的缺乏反应，即使刚刚喂食受试者，而在瘦素治疗后，喜欢的食物图像仅在禁食状态下产生这种反应，效果一致与对照组的反应。 瘦蛋白减少NAc-尾状核的激活和中脑边缘激活（Farooqi等，2007）。 因此，这项研究表明瘦素减少了对食物的有益回应，作用于DA系统（Farooqi等，2007; Volkow等人，2011）。 Baicy等人的另一项fMRI研究也对先天性瘦素缺乏患者进行了研究，结果显示，在观察与食物相关的刺激时，瘦素替代减少了与饥饿相关的大脑区域（脑岛，顶叶和颞叶皮层）的神经活动，而增强与抑制和饱腹感相关的区域（前额皮质; Baicy等，2007）。 因此，似乎瘦素作用于参与饥饿和饱腹感的神经回路，具有抑制性控制。

另一种在胃和胰腺中产生的肽激素ghrelin，可以增加食欲和食物摄入量（Abizaid等，2006）。 生长素释放肽受体生长激素促分泌素1受体（GHSR）存在于下丘脑中心以及VTA中。 Abizaid及其同事表明，在小鼠和大鼠中，生长素释放肽与VTA的神经元结合，在那里它以GHSR依赖性方式触发NAc中DA神经元活动，突触形成和DA转换增加。 此外，他们证明直接VTA给予生长素释放肽也引发了摄食行为，而选择性GHSR拮抗剂的VTA内递送阻断了循环生长素释放肽的促食欲效应，并且在禁食后减缓了反弹喂养，表明DA奖励回路是针对的。 ghrelin影响食物的动机（Abizaid等，2006).

胰岛素是参与调节葡萄糖代谢和抑制摄食的关键激素之一，已被证明也可调节大脑中的DA系统。 胰岛素受体在富含DA神经元的脑区表达，如纹状体和中脑（Zahniser等，1984; Figlewicz等人，2003），提示胰岛素和DA系统之间的功能性相互作用。 事实上，已经证明胰岛素作用于DA神经元，胰岛素注入VTA会降低大鼠的食物摄入量（Figlewicz等人，2008; Bruijnzeel等，2011）。 最近对小鼠中脑DA神经元中胰岛素受体选择性缺失的研究表明，这种操作导致体重增加，脂肪量增加和饮食过量（Konner等人，2011）。 虽然胰岛素在多巴胺能VTA / SN神经元的50％中急性刺激射击频率，但在DA神经元中选择性缺失胰岛素受体的那些小鼠中该反应被消除。 有趣的是，在这些小鼠中，与对照小鼠相比，VTA中的D2受体表达降低。 此外，这些小鼠在食物限制条件下表现出对可卡因的反应改变（Konner等人，2011）。 最近的另一份报告表明，胰岛素可以诱导小鼠兴奋性突触长期抑制（LTD）到VTA DA神经元上（Labouèbe等，2013）。 此外，在提高内源胰岛素水平的甜味高脂肪膳食后，胰岛素诱导的LTD被阻塞。 最后，VTA中的胰岛素降低了小鼠的食物预期行为，并降低了大鼠食物的CPP。 这项研究提出了一个关于胰岛素如何调节奖赏回路的有趣问题，并提出了一种新型胰岛素诱导的VTA DA神经元突触可塑性（Labouèbe等，2013).

结论和未来方向

本综述主要关注DA系统的作用，主要集中在D1和D2受体在奖励相关行为中的作用，包括成瘾和食物动机。 然而，众所周知，该奖励回路中的DA系统通过谷氨酸能，GABA能和其他神经营养系统精细调节，其形成特定电路以编码行为的神经元相关性。 最近在光遗传工具中改变神经元放电和功能的突破，以及DREADDs，以及对特定神经元细胞或电路的遗传操作，现在我们可以改进我们对成瘾奖励回路的洞察力，以及食物摄入的享乐价值。 毫无疑问，这些研究方向为我们在这些行为中DA系统神经电路研究的未来发展方向奠定了基础。 未来的研究可能包括对重要信号分子的扩大操作，例如，涉及D1和D2受体信号级联的信号分子，以探索这些分子对特定奖赏行为的诱导和表达的影响。 鉴于这两种受体使用不同的信号传导途径，就它们各自的G蛋白偶联以及ERK等常见单个分子的激活而言，受体的差异分布以及它们的下游信号分子可能导致不同类型的生理反应。 此外，随着DA系统行为的概念和技术演变，该研究将对相关神经系统疾病和精神疾病的临床研究产生重要影响。 因此，我们继续努力识别和表征动物和人类DA突触功能的组织和修饰将有助于阐明药物成瘾和饮食失调的病理生理学背后的神经回路。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

这项工作得到了由韩国政府资助的韩国国家研究基金会（NRF）资助（MSIP； No。2011-0015678，No。2012-0005303），MSIP：科学，信息与通信技术与未来规划部，并获得了一笔赠款大韩民国厚生省的韩国保健技术研发项目（A111776）的授权。

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