多巴胺对成瘾的脆弱性起伏不定:神经发育模型(2014)

PMCID:PMC4041845

NIHMSID:NIHMS585222

马克莱顿博士1,2,3,4,*Paul Vezina博士5,6

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抽象

成瘾通常由童年和青春期的问题预示。 对于许多人来说,这始于早期表现出冲动的冒险,社交群居和反对行为。 我们在此提出,这些早期多样化的表现反映了情绪突出刺激的能力提高,以激活促进行为方法的多巴胺途径。 如果开始使用药物,这些有风险的青年也可以对药物配对线索产生更高的反应。 通过调理和药物引起的过敏,这些效应会加强和积累,导致反应超过其他奖励所引起的反应。 同时,未与药物配对的线索与相对较低的多巴胺释放相关,进一步加剧了药物和非药物奖励之间的差异。 这些增强和抑制过程共同引导了先前存在的脆弱性,即对药物和药物相关刺激的不成比例的关注。 讨论了预防和治疗的意义。

关键词: 药物滥用,酒精滥用,奖励,调节,致敏,激励突显,外化,Allostasis

物质使用障碍的综合神经发育模型

药物成瘾是当今影响社会的最普遍的神经精神疾病。 社会,医疗和经济成本巨大,吸毒占全球死亡人数的12%[并且每年仅花费美国政府估计每年约10亿美元[].

因为只有少数尝试滥用药物的人患上了物质使用障碍(SUD),所以已经尝试识别易感的神经生物学特征。 一个久负盛大的假设是,易感性增加反映了中脑边缘多巴胺系统中已存在的扰动[]。 仍然存在争议的是,这种扰动是否最终表现为多巴胺活性的下降,如对手过程和奖励缺陷模型[,或激励致敏模型[或多巴胺活性增加] []。 本神经发育模型整合了这些特征中的每一个。 它认识到中脑边缘多巴胺系统中低活性和高活性的作用,并概述了每个人在危险个体中如何变得特别明显。

如下所述,来自人类青少年,年轻成年人和实验室动物的研究中收集的证据表明,表现出对情绪强烈刺激的多巴胺反应增强的青年人更容易参与各种冲动,寻求奖励的行为。 虽然这些行为可能最初针对多种非药物刺激,但药物使用的开始引导多巴胺对药物相关线索的反应性增强,导致药物调理和致敏。 这些作用进一步增强了大脑多巴胺对药物和药物配对线索的反应,从而增加了有风险的个体对这些刺激和获得药物的注意力。 由于非药物配对线索同时与相对较低的多巴胺反应相关联,因此总体结果是行为曲线变窄,为逐渐更频繁的药物摄取和SUD创造了条件。

该模型与药物滥用的单因素理论背道而驰(表1)。 通过结合低多巴和高多巴胺激活,并将其与可识别的易感因素相结合,本神经发育模型提供了对成瘾过程的更全面的计算。 我们建议,它也可以更好地为制定更有效的治疗策略提供信息。

表1   

比较奖励缺陷和激励敏感模型的漏洞对这里提出的综合模型

在吸毒之前增加冲动的奖励寻求和多巴胺响应

最近的一系列采用,双胞胎和纵向随访研究得出了一个非常一致的结论:许多SUD反映了一种“外化”轨迹的结果,其特点是童年和青春期的风险寻求刺激,社交群居和对立倾向[]。 这些倾向的核心过程被认为分别包括对奖励和惩罚相关线索的过度和不足的敏感性[]。 例如,具有高外化特征的青少年做出风险选择,即使损失较高,也更喜欢高频率奖励[].

在实验室动物中也可以看到物质使用的显着个体差异,并非所有人都容易发展药物自我管理行为[]。 获得药物自我管理易感性的最佳预测因素之一是探索新环境的更大趋势[]。 在那些获得药物自我管理的动物中,只有一部分将转变为强迫性使用,如通过更多地为药物工作的意愿所定义,忍受厌恶事件以获得它,并且持续寻求药物的时间比平均时间长得多[]。 这些“强迫性”吸毒大鼠的特点是高度新颖性偏好和冲动形式,如过早反应线索[].

预测药物使用行为的行为特征随着与其他有益刺激和多巴胺细胞反应性的个体差异的趋势共同变化。 在大鼠中,高基因多巴胺细胞在基线处发射并在应对各种挑战时释放,预示着更大的新奇探索[,],加糖量更大[,],更多激励学习[],以及更快速地获得药物自我管理[,,]。 证据不仅仅是相关性。 多巴胺受体激动剂在冲动性试验和各种情况依赖性寻求奖励的行为(包括寻求药物)中增加早产反应(框1).

框1

多巴胺和奖励

动物研究表明,多巴胺有效地影响风险,寻求奖励的行为。 可以在解剖学上解剖这些行为的不同组成部分。 研究得最好的是接近和持续努力获得奖励的意愿,这些行为受到腹侧纹状体,杏仁核和前扣带回的多巴胺传递的密切影响[,]。 多巴胺也会影响过早回应奖励线索的倾向[],反映纹状体的影响[],容忍延迟获得更大奖励的意愿,反映杏仁核和眶额皮质的影响[,]和执行控制参与任务,反映在眶额皮层的影响[]。 证据的重要性表明多巴胺与快感并不密切相关[,].

在人类中,外化行为的个体差异也可能与多巴胺反应性的差异有关。 在年轻健康的成年人中,更大的纹状体多巴胺反应性随着寻求新奇性而共同变化[]和其他冲动相关的特征[]。 在fMRI研究中,可以看到类似的结果。 纹状体对金钱奖励的反应越大,风险行为的倾向就越大[]。 纹状体对金钱奖励预期的反应越大,积极的情感反应得分越高[]。 纹状体对色情图像配对的反应越大,两个月后选择这些线索的可能性越大[]。 纹状体对食物和性行为的反应越大,六个月后随访时体重增加和性活动就越大[].

上述人类关联被认为反映了因果效应,因为操纵多巴胺传递改变了许多相同的过程[]。 降低多巴胺传递会破坏皮质纹状体功能连接[],由皮质自上而下调节和奖励相关线索激活纹状体的能力[]。 这些神经生理学效应与优先响应奖励的行为倾向减少有关[],以及持续努力获得奖励的意愿下降,包括酒精[],烟草[]和金钱[]。 相比之下,多巴胺功能升高会增加奖励相关线索引导行为选择的能力[],削弱了区分高价值和低价值奖励的能力[],并诱导更陡峭的时间贴现,一种冲动的形式,由对较大的,更远端的直接可用的小奖励的偏好定义[]。 在临床人群中,精神分裂症患者 - 被认为是高度多巴胺疾病 - 具有非常高的物质使用率[虽然患有帕金森病的人表现出药物滥用率降低[]]。 事实上,给帕金森病患者服用多巴胺激动剂药物可以诱发以各种冲动控制问题为特征的失调综合症,包括病态赌博,超性行为和药物滥用[].

开始使用药物后,多巴胺和低多巴胺的活性

一旦药物开始使用,一些效果会变得敏感; 以前无效的低剂量现在可以产生反应,而先前有效的剂量会引起更大的反应。 在实验动物中,重复给药方案可导致药物诱导的行为激活逐渐增加,更愿意维持获得药物奖励的努力,以及更大的药物诱导的多巴胺释放[].

最可能产生致敏作用的条件类似于人类的早期药物使用模式:在存在相同环境刺激的情况下,间隔几天内接受中等至高剂量的多次接触。 当在人体研究中模拟这些条件时,已经证明药物诱导的致敏作用包括更大的药物诱导的多巴胺释放和更大的激发作用[]。 这注意到,即使在这些条件下,并非所有受试者都表现出增强的反应。 在大鼠中,对那些对新环境具有高反应性的人更容易致敏[,]。 在人类中,多样性致敏在那些寻求高分的新奇事物中更为重要[].

重复给药也会导致条件反应; 与药物配对的环境刺激可以引发许多与药物本身相同的效果,包括行为激活,多巴胺释放和寻求奖励[]。 产生这些条件效应的最佳条件与引发致敏的条件相同。 此外,个体差异也很明显[]。 最后,探索大鼠的新颖性更加积极地与可卡因提示相关,并且更容易受到灭绝程序后提示恢复寻求药物的影响[].

在人类中,与药物使用配对的提示可以引起许多与药物相同的效果,包括增加奖励[],条件的地方偏好[],更大的药物引起的药物渴望[]和多巴胺途径激活[]。 提示诱导多巴胺的个体差异[看到了渴望的反应[],一些证据表明这可能反映了一个特点[].

在具有成瘾风险的受试者中,线索诱导的效应似乎特别显着。 在有酒精使用障碍风险的重度饮酒者中,酒精相关线索会诱发脑电图(EEG)P300信号增强,这是一种动机显着性的指标[]。 在fMRI研究中,高度外化的青少年对金钱奖励通知的反应比腹侧纹状体中的对照受试者更大[]。 类似地,与健康对照相比,具有酒精使用障碍家族史的受试者对伏隔核和中脑皮质边缘电路的其他方面的酒精相关线索表现出更大的反应[]。 事实上,在一项关于重度饮酒者(n = 326)的大型研究中,酒精使用问题的严重程度越大,酒精提示引起的纹状体激活越大[]。 最后,有趣的初步证据表明,啤酒的亚药理味道会导致有酒精使用障碍家族史的参与者显着的纹状体多巴胺反应,但低风险饮酒者则不然[].

存在 vs。 缺乏与药物相关的线索和背景可以改变对其他事件作出反应的意愿[,]。 如果在之前与药物配对的地方出现自然奖励,动物将表现出与这种自然奖励的活跃参与[,]。 如果,更典型地,药物提示与接受药物的可能性相关联,则促进寻求药物的行为[,,]。 如果给药,多巴胺的表达[]和行为敏感启用[]。 相反,明确配合缺乏药物奖励的线索可以产生强效抑制作用,积极降低多巴胺释放[],行为激活[,,]以及吸毒和复职[].

在人类中研究明确与没有药物奖励的刺激相关的刺激的影响。 然而,最近的证据表明可以采用抑制过程。 例如,当非依赖性吸烟者出现香烟提示时,渴望得分显着高于基线; 相比之下,明确减少了对基线以下的渴望,明确提出了与没有卷烟相关的线索[]。 这些减弱效果的证据也可以在大脑中看到。 已经开始使用药物的高风险受试者表现出较小的脑电图P300对阳性非物质相关线索(如色情物质)的反应,而非药物相关线索[]。 功能磁共振成像研究支持相同的结论:与健康对照相比,有风险的受试者对各种低非药物线索表现出较小的纹状体 - 边缘反应,可能特别是那些立即显着性较低的受试者[; CF, ].

存在 vs。 缺乏药物相关线索也可能影响多巴胺细胞在人体中应答的准备状态。 例如,当非依赖性兴奋剂吸毒者在存在药物相关线索的情况下摄入可卡因(沉浸在熟悉的制备和吸入可卡因粉末的微环境中)[],兴奋剂药物使用的寿命越长,药物诱导的纹状体多巴胺反应越大。 相比之下,在没有药物相关刺激的情况下测试的非依赖性兴奋剂使用者,物质使用的更长寿命历史与较小的药物诱导的纹状体多巴胺反应相关[](图1)。 对这些结果的一种解释是,缺乏与药物相关的线索会抑制多巴胺细胞的反应性(图2).

图1   

药物提示的存在或不存在差异地调节药物诱导的多巴胺释放作为药物使用的终生历史的函数
图2   

多巴胺激活模型和成瘾行为效应

总之,上述研究表明,在没有药物相关信号的情况下,低多巴胺传递可以由两个过程产生。 第一种是被动过程,其中与存在药物提示时所见的反应相比,多巴胺传递较低。 第二个是活跃的过程,反映了条件抑制(框2)。 此外,这些非药物提示不仅可以带来低多巴胺活性和动力的时期,它们缺乏吸引力也无法与药物配对线索的拉动竞争。 这些影响也可能对戒断期间的行为产生影响,事实上,在戒毒期间寻求和使用药物的高度敏感性可能很好地反映了相同的过程。 正如剥夺国家可以增强自然奖励线索的激励价值,如食物[],令人信服的证据表明,在戒毒期间观察到的药物寻求也可能反映了药物线索的激励突出性,而不是避免戒断[]。 因此,戒断期间的药物使用可能反映了积极而非消极的强化过程的要素。 在这些方面,与药物不相关的线索可能对于SUD的两个总体特征的发展至关重要:逐渐缩小对药物相关线索和吸毒的兴趣,以及对追求茁壮成长所必需的非药物相关目标的兴趣减少。

框2

环境线索和奖励

想象一下,你正在陡峭的山坡上行走。 如果过去的经验告诉你一个诱人的奖励是最重要的,你继续的动力会很高,并且表明奖励即将来临的线索会增加并维持你的动力。 这些动机状态与多巴胺传递的变化密切相关; 奖励配对上下文增加了多巴胺细胞对爆发火灾的准备,以响应离散的奖励配对线索[,,]。 相比之下,明确配合缺乏奖励的环境可以获得条件抑制剂的特性[]以及积极抑制多巴胺准备的能力以及对奖励和奖励相关线索做出反应的能力[,]。 这些效果的组合共同产生对药物配对环境和线索的强烈偏好,引导个体远离非药物相关的活动和事件。

最近的两项研究表明,SUD高风险的受试者可能特别容易受到这些影响(图3)。 首先,与低风险使用者相比,当他们使用药物提示进行测试时(酒精摄入了饮料的视觉,嗅觉,味觉和触觉),在冲动性物质使用者中出现了相当高的多巴胺反应,其中成瘾风险较高[]。 第二,与之形成鲜明对比的是,当在没有药物提示的情况下进行测试时,在冲动性物质使用者中观察到异常低的多巴胺释放,其成瘾风险较高(d- 隐藏在不起眼的胶囊中的苯丙胺片剂)[]。 在这两项研究中,在控制终身物质使用后,组间差异仍然存在。 实际上,在这些高风险用户中,缺乏药物相关线索的多巴胺反应显着低于个人药物使用历史中匹配的低风险受试者[多巴胺反应]。]。 这些观察结果提出了这样一种可能性:在这些高风险人群中,对奖励反应的条件控制正在更快或更广泛地发展。 总之,这里综述的研究结果表明,药物引起的致敏,调理和对这些影响的易感性的个体差异的组合可以引导处于危险中的年轻人逐渐更频繁地使用药物,为SUD奠定了基础。

图3   

多巴胺和高外化个体中物质使用障碍的发展

预防和治疗的意义

与单因素成瘾观点不同,这些观点集中在超中脑或低中脑边缘多巴胺激活,这里提出的综合模型结合了这两个特征,从而为干预策略提供了新的神经生物学起点,包括预防(框3)。 最近的工作让人乐观。 例如,在接受为期两年的随访中,给予青少年外部冲动控制训练的物质使用问题较少[].

框3

多巴胺和冲动行为

冲动行为,多巴胺释放增加以及对药物滥用的更大易感性之间的关系可以跨代传播。 除了通过遗传性状繁殖外,冲动的啮齿动物表现出较少的孕产妇护理[],导致更大的冲动,奖励提示灵敏度,多巴胺释放和后代的药物自我管理[]。 在自然环境中,这些动物也可能更容易接触不良事件。 这些压力因素也会诱导多巴胺释放,并可导致长期持续的行为和多巴胺能交叉致敏滥用药物[],进一步加剧了先前存在的倾向。 人类也可能发生同样的影响。 事实上,在以外化行为为特征的家庭中成长的孩子,压力,创伤和忽视的风险增加,使他们处于更高的SUD风险中[].

一旦严重成瘾发生,上述过程(外化特征,交替的高 - 和低 - 多巴胺功能)是否相关仍然是推测性的。 一方面,药物相关的线索一直诱导患有当前成瘾的人的纹状体激活,这些激活大于健康对照中的激活,并且药物线索诱导的多巴胺反应的个体差异与渴望相关[]。 基于这些观察,我们提出拒绝升高的多巴胺传播作为治疗目标为时过早。

同时,与健康对照组相比,当用安非他明进行攻击时,具有当前SUD的个体也一直被报道具有减少的纹状体多巴胺释放[]。 这里有两点值得关注。 首先,除了其中一项研究之外的所有研究[],安非他明给药时没有药物相关提示(框4)。 其次,并非所有具有当前SUD的个体在没有药物配对线索的情况下测试时表现出苯丙胺诱导的多巴胺释放减少。 这种差异反应似乎具有临床意义:在这些条件下表现出正常多巴胺反应的受试者的大约50%也是基于货币强化的行为疗法的更好反应者,提高了可以表达多巴胺反应的患者的有趣可能性。缺乏药物相关线索也能更好地学习新的奖励相关行为[]。 尚不清楚其他物质依赖患者中发现的低多巴胺释放是否反映了药物相关线索的缺失,广泛物质滥用的神经毒性效应的差异性,预先存在的性状,多巴胺D2突触前和突触后受体超 - 敏感性,或这些因素的某种组合。 无论如何,Martinez及其同事[有趣地指出,这些个体可能会显示一种生物标志物,表明如果用增加突触前多巴胺功能的药物(如L-DOPA)进行预处理,他们将从行为疗法中获益更好[].

框4

多巴胺和“行为成瘾”

在有“行为成瘾”的人群中,人们已经看到在存在成瘾相关线索的情况下增加多巴胺反应的证据。 与健康对照组相比,非物质相关的“行为成瘾”(病理性赌博,暴食症)的人表现出夸张的纹状体多巴胺对食物,金钱奖励和未加掩盖的苯丙胺片的反应[; CF, ]。 诱发多巴胺释放越多,临床问题就越严重[,,]。 在这些人群中尚未报道低多巴胺释放。 然而,fMRI病理性赌博文献报道了纹状体激活的增加和减少,这些差异反应似乎在很大程度上反映了存在 vs。 没有明确的赌博相关线索[].

其他基于多巴胺的治疗策略也正在开发中。 多巴胺D1和D2受体配体几乎没有效果,但D3受体拮抗剂暂时显示出潜力[]。 其他受体亚型(D4,D5)尚未进行检查。 最后,由于成瘾者在缺乏线索时似乎经历了响应于药物提示和蘸的多巴胺峰值,多巴胺调节剂可提供与本模型一致的新治疗。 这个命题是这些化合物会减少多巴胺的增加,从而在不否定所有多巴胺传递和产生普遍的兴趣损失的情况下恢复药物寻求[].

结束语

本模型将神经发育视角与存在的证据相结合 vs。 缺乏与药物相关的线索可以调节多巴胺反应性,指导激励过程并为逐渐更频繁的药物使用和SUD设定阶段。 这种综合观点显示了指导早期干预预防策略的前景,并表明新型药物治疗方法的富有成效的方向可能是开发能够维持对非药物相关活动的兴趣的化合物。 加强这些目标的吸引力可能有助于那些患有SUD的人避免与药物相关的线索,并更好地参加健康生活所必需的线索。

   

亮点

  1. 成瘾通常由童年时期的问题行为预示
  2. 易感性可能反映了多巴胺对突出事件的反应增加
  3. 药物劫持多巴胺反应,优先引导药物行为
  4. 非药物事件变得不那么显着,并且不能激活多巴胺
  5. 狭隘的利益发展,为经常吸毒和成瘾奠定了基础

致谢

这项审查是通过加拿大卫生研究院(MOP-36429和MOP-64426,ML)和美国国立卫生研究院(DA09397,PV)的拨款实现的。

脚注

 

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