(L)你在吗,上帝? 这是我,多巴胺神经元(2013)

你是上帝吗?它是我的多巴胺神经元

九月30,2013·by Talia Lerner

多巴胺神经元是一些研究最多,最耸人听闻的神经元。 然而,最近,他们经历了一些身份危机。 什么是多巴胺神经元? 多巴胺研究中最近一些有趣的曲折已经明确地揭示了多巴胺神经元都属于某种类型的神话 - 你应该质疑任何对它们进行治疗的研究。

多巴胺神经元(定义为释放神经递质多巴胺的神经元)有多种方式不仅仅是多巴胺神经元。 我将专注于三个非常酷的方式:

  1. 并非所有释放多巴胺的神经元都会在同一时间释放它。 多巴胺神经元在脑功能和行为方面具有不同的作用,这取决于它们如何连接到神经回路中。
  2. 并非所有释放多巴胺的神经元都只释放多巴胺。 有些还可以释放其他神经递质,这可能对它们如何影响神经回路功能产生深远影响。
  3. 并非所有释放多巴胺的神经元都会释放多巴胺。 一些神经元可以打开或关闭多巴胺合成机制。 由于这种能力,他们甚至可能在以前的研究中都没有被认为是多巴胺神经元。

在我描述这些令人兴奋的新发现之前,让我给你标准的神经科学101介绍多巴胺神经元。 这一有影响力的多巴胺神经元功能理论来自Wolfram Schultz及其同事的1997科学论文,“预测和奖励的神经基质。“ 它表明,以某种背景速率发射的多巴胺神经元在响应不可预测但未预测的奖励时会发射更多。 此外,如果您期望获得奖励并且没有获得奖励,那么多巴胺神经元的发射就会减少。 这一发现导致Schultz等人。 提出多巴胺神经元编码“奖励预测误差”。也就是说,它们会告诉你事情是否与预期一样好,更好或更差。 舒尔茨等人。 继续说明“这些神经元的反应是相对同质的 - 不同的神经元以相同的方式响应,不同的食欲刺激引起相似的神经元反应。 所有反应都发生在大多数多巴胺神经元中(55至80%)。“

多巴胺神经元作为奖励预测误差的计算机的作用仍然是一个迷人和值得研究的线,但如果奖励预测误差是多巴神经元做的所有,那么我们需要400,000-600,000为什么?*这里是一张地图大脑的多巴胺神经元位于(在啮齿动物大脑的横截面上):

 

多巴胺神经元细胞群A8-A16在成年啮齿动物脑中的分布。 改编自Björklund,A.&​​Dunnett,SB大脑中的多巴胺神经元系统:更新。 Neurosciences的趋势30,194–202(2007)。

*在人类中。 猴子中有160,000-320,000,啮齿动物中只有20,000-45,000。

看一下这个图,多巴胺神经元组之间似乎已经存在一些重要的解剖学差异,这就是为什么它们被标记为A8-A16。 还有更精细的解剖学区别,结果却没有那么微妙的功能含义。 在第一线研究中,我将重点关注这一点,Lammel等。 通过它们与其他大脑区域的连接,设定区分腹侧被盖区(上图中的VTA或A10)中的多巴胺神经元。  Lammel等人。 观察到VTA内至少存在两个可分离的多巴胺神经元群。 一个群体从称为后肢背阔肌的脑区域获取输入信号,并将输出信号发送到称为伏隔核的脑区域(称为这些LDT-多巴胺-NAc神经元)。 其他人群从侧缰管获得输入并将输出发送到前额皮质(称为这些LHb-多巴胺-PFC神经元)。 所以呢? 这些多巴胺神经元连接到不同脑电路的事实是否对行为至关重要? Lammel等人。 表明它确实重要。 何时(使用 光遗传学!)他们激活了小鼠LDT-多巴胺-NAc神经元的输入,他们发现这些动物与它们受到刺激的环境形成了正相关。 他们选择花更多时间在一个盒子里,让他们得到大脑的刺激。 相反,当Lammel等人。 激活LHb-多巴胺-PFC神经元的输入,观察到完全相反。 动物避开了他们获得刺激的盒子的一部分。 在另一项研究中 在同一组中,当小鼠自然地经历好事或坏事时,这些不同电路的优势被不同地调制。 给予可卡因的小鼠显示LDT-多巴胺-NAc途径的强度增加,但LHb-多巴胺-PFC途径没有变化。 给予爪子刺激性的小鼠显示LDT-多巴胺-NAc途径没有变化,但是LHb-多巴胺-PFC途径的强度增加。

破坏Schultz等人的初步断言,认为多巴胺神经元是同质的,Lammel等。 发现他们不是。 这一修订可能是因为可用工具的灵敏度不断提高,从1990s到2010s的变化相当大。 更新更好的工具,结合一点点创造力,使Lammel等人。 区分Schultz等人无法获得的微妙之处。 揭示这些微妙之处,Lammel等人。 有助于证明你相信你已经找到了一整类神经元的狂妄自大,因为你看到55-80%的人群中的反应,特别是当你不完全确定(或不应该)你的标准时曾经用来定义那个人口。 (在体内神经记录期间定义多巴胺神经元的问题是另一个问题)。 Schultz等人对世界的所有信誉。 为点燃多巴胺研究的火,但它更多的是起点而不是终点。

如果你想弄清楚大脑回路是如何工作的,那么通过它们参与的大脑回路对神经元进行分组会有很大的意义。 但是如果你想弄清楚多巴胺神经元的多巴胺部分怎么办? 大多数多巴胺神经元研究假设当多巴胺神经元发射时,它会释放神经递质多巴胺,这是一种看起来像这样的小分子:

事实上,这就是我们定义“多巴胺神经元”的方式。然而,正如科学中的情况一样,情况并非如此简单。 在我将在这里讨论的最近研究的第二行中,科学家们证明多巴胺神经元可以共同释放其他神经递质分子,称为谷氨酸和GABA,以及多巴胺。

实际上,不同的多巴胺神经元子集最可能主要是共同释放谷氨酸或GABA。 研究由 Hnasko等。Stuber等。 证明VTA中的多巴胺神经元共同释放谷氨酸。 首先,他们注意到许多VTA多巴胺神经元表达一种称为VGLUT2的谷氨酸转运蛋白,VGLUT2是一种包装谷氨酸以从神经元释放的蛋白质。 VGLUT2的存在是否意味着多巴胺神经元除多巴胺外还包装谷氨酸? 为了研究这个问题,科学家们研究了伏隔核中神经元的反应(多巴胺神经元发出输出的一个地方,参见上面对Lammel等人的讨论)对多巴胺神经元刺激的反应。 实际上,他们观察到伏隔核神经元对VTA多巴胺神经元的刺激的快速,兴奋反应,这种神经元与谷氨酸能反应而非多巴胺能反应一致。 这些反应被谷氨酸受体的拮抗剂阻断,但不被多巴胺受体的拮抗剂阻断。 此外,在基因操作中缺乏多巴胺神经元中的VGLUTXNUMX的小鼠中,没有看到这样的反应。

然而,谷氨酸的共同释放可能不会发生在所有多巴胺神经元中。 与Lammel等人的研究一样,连通性很重要。 Stuber等。 观察到邻近区域称为黑质(A9)的多巴胺神经元,其向背侧纹状体发送输出,未显示出谷氨酸释放的证据。 这种负面结果仍然存在争议。 另一组, Tritsch等。,确实观察到黑质多巴胺神经元释放谷氨酸的一些证据。 此外,他们证明这些黑质多巴胺神经元也共同释放另一种神经递质:GABA。 然而,奇怪的是,黑质多巴胺神经元不表达VGAT,即正常的GABA转运蛋白。 相反,Tritsch等人。 发现VMAT(多巴胺转运蛋白)也可以共同转运GABA,将其与多巴胺一起包装用于突触释放。 Tritsch等人的发现可能超越黑质多巴胺神经元。 只要有一些GABA,任何表达VMAT的东西都可能打包并释放GABA。 Tritsch等人的研究产生的一个关键问题正是黑质中GABA合成的地点和时间。 然而,它就在那里。

谷氨酸和GABA从多巴胺神经元共同释放的影响大部分仍有待观察。 唯一报道的行为效应来自Hnasko等人。 纸。 他们表明,与正常小鼠相比,多巴胺神经元中缺乏VGLUT2的小鼠对可卡因的反应较少。 这就是现在。 如果不出意外,它表明我们还需要了解有关发射机共同释放现象的更多信息。

到目前为止,我们已经看到多巴胺神经元可以发出不同的信号,如果它们被连接到不同的大脑回路中,并且它们可以在脑回路中发挥其指定的作用,至少部分地使用除了多巴胺以外的化学物质。 在第三行研究中,我将在这里进行研究,我们将为图片添加另一层非常酷的复杂性:多巴胺神经元可以通过改变它们是否正在制造而改变它们参与大脑循环的方式。完全释放多巴胺。 在这种情况下, Dulcis等。 我看到了一组略有不同的多巴胺神经元,这些神经元一直在谈论直到现在,位于下丘脑。 他们注意到大鼠中多巴胺神经元的数量似乎随着大鼠经历的“日光”长度而波动。 我把日光放在引号中,因为它不是真正的日光 - 只是在一个非常受控的实验室环境中灯是否亮起。 大多数实验室动物每天看12小时光照,但Dulcis等人。 也尝试了每天5小时或19。 经历长日照的大鼠下丘脑中的多巴胺神经元较少,而经历短日照的大鼠则更多。 经过进一步检查,他们确定不同光照条件下多巴胺神经元数量的变化不是由于神经元死亡和出生所致。 在所有条件下实际上都存在相同的神经元,但它们正在开启或关闭多巴胺。 目前还不清楚为什么光照会导致这些变化,或者确切的行为后果是什么。 结果较长的大鼠和较少的多巴胺神经元表现出抑郁和焦虑的行为(请记住,大鼠是夜间活动,喜欢黑暗)。 用毒素杀死下丘脑多巴胺神经元的大鼠也是如此。 然而,如果用毒素杀死多巴胺神经元,而大鼠每天摄入12小时光,然后每天只给予5小时光照,那么先前非多巴胺能神经元被招募释放多巴胺,减少抑郁和焦虑。观察行为。 太酷了! 而且重要的是,这项工作表明,我们以前甚至没有确定为多巴胺神经元的神经元可以在正确的条件下进行转化。 我们的大脑的某些方面是稳定的,但许多方面一直在变化,使我们能够内化并适应我们的经验。

经过所有这些研究,我们学到了什么? 对我而言,重要的是了解大脑意味着欣赏复杂性。 更具体地说,它意味着将分子和细胞与电路和行为联系起来,以提供跨越研究方式的生物实体的定义。 不再仅仅通过一种神经递质可以释放神经递质。 这种分组有时仍然具有相关性,但正如我们在上述研究中看到的那样,并非总是如此。 考虑重新定义正式称为多巴胺神经元的群体,我们还需要回顾几十年前的文献,并以后见之明提供的观点为视角。 并不是旧的多巴胺神经元研究中的数据是错误的,但结论可能不是我们认为的那样。 这可能是一件好事。 关于究竟什么是多巴胺神经元编码的许多神秘论证实际上最终可以通过理解它们在不同的环境中做许多不同的事情来解决。 不要惊慌:它可能看起来令人困惑,但这是科学成熟的正常过程。 这个过程不仅正常,而且绝对至关重要。 科学家必须不断质疑和修改我们的定义,以反映重要的概念进展。

定义可能令人困惑。 他们也可能相当无聊,我担心他们经常会让人们远离科学。 当我还是一名初学生时,我花了几个小时制作抽认卡来帮助自己记住看似无穷无尽的定义。 我认为这是生物学家俱乐部的一个乏味但必要的启蒙。 基本上,虽然它有点笨拙,但我告诉自己,我必须学习词汇才能与工作科学家讨论更高阶的问题。 随着我职业生涯的进一步发展,我越来越欣赏的是那些曾经看似黑白,正确或错误的定义的细微差别 - 它们中包含了多少微妙和历史。 科学定义,如多巴胺神经元的定义,不只是提供一种共同的语言; 它们构成了我们调查的本质。 我们需要这种结构才能继续我们的实验,但是,当我们这样做时,我们还需要了解这些定义可能限制我们的方式。 我们将定义的组相互比较。 我们谈论的是团体平均值。 因此,我们的小组中包含哪些内容可以极大地影响我们的数据外观以及我们认为它们的含义。 因此,我们必须始终意识到我们的分类中固有的偏见。 也许定义并不是那么无聊! 讨论这些警告可以在教导学生如何像真正的科学家那样思考的过程中为课程材料增添趣味。

确定神经细胞类型的特定问题实际上证明是相当及时的。 就在几周前,第一个 中期报告 来自BRAIN倡议的工作组出来了(另见Astra Bryant的 发表 关于这个话题)。 其中,概述了FY 2014的九个高优先级研究领域,其中第一个是“产生细胞类型的普查。”报告承认我在这里讨论的问题:

关于神经元类型是什么还没有达成共识,因为包括经验,连接性和神经调节剂在内的多种因素可以使最初相似神经元的分子,电学和结构特性多样化。 在某些情况下,甚至可能没有将子类型彼此分开的清晰边界。 尽管如此,人们普遍认为类型可以通过不变和一般内在属性暂时定义,并且这种分类可以为普查提供一个良好的起点。 因此,人口普查应该从描述良好的大​​类神经元(例如皮质的兴奋性锥体神经元)开始,然后在这些分类中进行更精细的分类。 人口普查将在最初不完整的情况下进行,并将在迭代中得到改善。

“什么是多巴胺神经元?”这个问题的答案并不是很明确,但对问题的高度认识以及应该遵循的资金是重要的第一步。 为此喝彩。