相位多巴胺信号丢失：一种新的成瘾标记物（2014）

抽象

多巴胺在成瘾中起什么作用？ 在过去四十年中，这个问题一直处于成瘾研究的前沿。 在此期间，许多研究表明中脑边缘和黑质纹状体多巴胺在精神兴奋药物和条件性药物作用的奖赏效应中传播。 同时，几个突出的以多巴胺能为中心的成瘾理论，认为腹侧和/或背侧纹状体中的多巴胺传递对于精神兴奋剂成瘾至关重要。 ^1–5， 已经浮现。 这些理论主要来源于使用病变，受体药理学和微透析技术的研究，这些技术没有时间分辨率来评估快速相位多巴胺传递的作用，这对奖励学习至关重要。 ⁵，在精神兴奋剂成瘾的动物模型中。 快速扫描的发展 体内 伏安法测量亚秒级相位多巴胺释放和随后慢性可植入微传感器的发展 ⁶ Willuhn确定了随着时间推移表现啮齿动物的神经递质释放的波动 et al. ⁷ 解决这个问题。

在之前的一项研究中 ⁸，研究小组使用慢性植入式微传感器方法测试基于多巴胺的异常习惯学习成瘾理论的具体预测 ⁵该论文认为，随着时间的推移，多巴胺对可卡因自我管理的控制从腹侧转移到背侧纹状体。 他们发现在训练自我服用可卡因的大鼠腹侧纹状体中每天1小时（限制进入条件），1周后立即注射可卡因后的阶段性多巴胺信号高于2和3周。 相反，在1周的背侧纹状体中未观察到相位多巴胺信号，但在2-3周期间出现。 这些数据支持基于多巴胺的异常习惯学习成瘾理论。

在本研究中，Willuhn et al. ⁷ 通过使用成瘾相关的自我管理程序进一步测试了这一有影响力的理论，其中给予延长的可卡因进入（每天6小时或更多）的大鼠随着时间的推移增加或增加其可卡因摄入量。 该程序被认为是模拟从间歇性，有限的药物使用到人类过度使用药物的过渡 ⁹。 一个直接的预测是，在扩展访问升级程序中，阶段性多巴胺信号将“更快”地从腹侧转移到背侧纹状体。 然而，他们的研究结果与此预测相反。

作者将伏安电极植入大鼠腹侧纹状体（伏隔核核心区）和背侧纹状体（背外侧区）。 然后，他们训练他们在1周进行短暂访问1小时每日一次的静脉注射可卡因的鼻子戳（操作性反应）; 可卡因输注与20第二音调提示配对。 在随后的3周期间，大鼠每天接受可卡因延长的6小时。 在这些3周期间，作者在每次鼻尖反应后立即测量了相位多巴胺信号。 认为阶段性多巴胺信号反映了对药物相关信号的条件性多巴胺反应 ⁶.

在1周，作者在强化鼻捅之后立即观察到腹侧纹状体中的相位多巴胺信号; 这个信号在2和3周期间逐渐下降。 该数据证实并扩展了他们之前对可卡因短途接种的老鼠的研究结果 ⁸。 然而，与他们先前在短途获取可卡因期间背侧纹状体中的阶段性多巴胺信号传导的发现相反，在延长进入期间，阶段性多巴胺信号在第二周微弱地出现并且在第三周期间完全消失（图1）。 这些数据表明，腹侧而非背侧纹状体中的相位多巴胺信号传导的丧失预示着可卡因自我给药的升级。

  

图1

Willuhn等人7对相位多巴胺变化的体内观察结果与可卡因自我给药升级期间三相多巴胺神经传递的三种显着成瘾理论的预测的比较。

作者进一步支持这一结论 事后 分析来自现有的扩展访问研究的数据 ⁷ 以及之前的短期访问研究 ⁸，表明在腹侧而非背侧纹状体中缺失阶段性多巴胺信号传导与可卡因自我给药的升级相关，而与每日进入条件无关。 换言之，在3-周期间维持稳定的可卡因自我给药的两种进入条件下，大鼠中的多相多胺信号随时间没有丢失。 对作者结论的额外支持是挑衅性的观察结果，全身或腹侧纹状体注射L-DOPA（多巴胺的前体）将可卡因自我管理逐渐增加至“预先升级”的水平，并且显着地，L-DOPA也恢复了腹侧纹状体中的多相多巴胺信号。 总之，结果表明升级的可卡因自我给药是由于腹侧纹状体多巴胺功能受损，这反映在该脑区域中相位多巴胺信号传导的丧失。 Willuhn意外的结果 et al. ⁷ 可能对成瘾理论和可卡因成瘾治疗都有影响。

关于成瘾理论，让我们考虑一下当前数据与三种有影响力的成瘾理论类别的适合程度：激励敏感化 ³，异常的习惯学习 ⁵ 和对手的过程 ¹⁰ (图1）。 激励致敏理论预测，可卡因自我管理的升级将与对药物相关线索的腹侧纹状体多巴胺能反应增强有关，这种预测与Willuhn正好相反。 et al. 数据。 如上所述，基于多巴胺的异常习惯学习成瘾理论 ⁵ 预测可卡因自我管理的升级将与对药物相关线索的背侧纹状体多巴胺能反应升高有关，这一预测也未得到证实。 相比之下，对手 - 过程理论预测，由于药物诱导的hypodopaminergic状态，延长获取可卡因和药物摄入的增加将导致相位多巴胺信号传导减少，导致可卡因戒断，促使可卡因寻求将多巴胺信号恢复正常，药物天真的水平 ^{10, 11}。 然而，根据Willuhn的结果，放弃任何这些理论还为时过早 et al.：他们的研究仅评估突触前多巴胺传递的一个方面，并且所有评估仅限于每日自我管理会议。

本研究的结果为未来的研究提出了问题。 一个问题是，当对可卡因的反应随着时间的推移逐渐增加时，在禁欲期间，腹侧和/或背侧纹状体中的相位多巴胺信号是否会重新出现。 另一个问题是腹侧纹状体相位多巴胺信号的丢失是否会预测阿片类药物（例如海洛因）自我管理的升级。 有证据表明腹侧纹状体多巴胺在海洛因自我管理中不起关键作用 ¹²，我们预测情况可能并非如此。

最后，Willuhn证实了慢性L-DOPA给药的挑衅性结果 et al. ⁷ 可能对可卡因成瘾药物的开发有影响。 目前还没有FDA批准的可卡因成瘾药物。 然而，一些临床研究表明，基于激动剂的替代治疗（例如，处方口服安非他明）减少非法使用可卡因 ¹³。 Willuhn的数据 et al. ⁷ 为这种基于激动剂的治疗方式的实用性提供了额外的临床前证据。

图1 Willuhn对体内观察相位多巴胺变化的比较 et al. ⁷ 随着可卡因自我管理升级过程中三种显着的成瘾理论预测相位多巴胺神经传递。 激励敏感（蓝色阴影），异常学习理论（橙色阴影）和对手 - 过程理论（红色阴影）的预测，以及观察到的Willuhn的阶段性多巴胺变化 et al. （绿松石阴影，粗体痕迹）用于腹内侧纹状体（VMS，蓝脑区和痕迹）和背外侧纹状体（DLS，红脑区和痕迹）。 相位多巴胺信号在大鼠的强化鼻子刺激反应上对齐（时间0），这导致可卡因输注的递送与音调光提示相结合。 与理论预测相关的所有痕迹都是假设的，经验痕迹代表了Willuhn的发现 et al. 上图：1周延长6小时可接受可卡因自我管理。 中：周2。 下图：周3。 观察到的VMS多巴胺变化与对手 - 过程理论的预测最为接近。 CC，胼call体。 在 激励敏 理论上，成瘾药物会增加中脑边缘多巴胺系统中的多巴胺神经传递，这种神经传递将激励显着性归因于背景和线索。 多巴胺能系统中持久的药物诱导适应使其对药物和药物相关线索过敏 ^2–4。在 异常学习 理论，反复接触药物通过腹侧纹状体的作用提高了巴甫洛夫和对药物相关线索的工具反应性 ⁴，背侧纹状体 ¹⁴ 或两者 ^{5, 15}。 反应性增强对结果贬值不敏感，导致持续使用药物，尽管有不良后果，这一过程由进展性多巴胺依赖性腹侧 - 背侧纹状体转变控制药物寻求和服用 ⁵。在 对手进程 从理论上讲，最初的吸毒主要由药物的奖励作用控制，但长期吸毒与中脑边缘多巴胺奖励系统的功能下降有关，导致烦躁不安的撤退状态，驱使可卡因寻求将多巴胺功能恢复到正常，未使用过毒品的状态等级 ^{10, 11}。 注意：我们没有指出激素致敏理论对背侧纹状体的多巴胺信号预测，因为这些理论仅对腹侧纹状体多巴胺做出了具体的预测。

脚注

参考资料