人类行为的多巴胺能基础：分子影像学研究综述（2009）

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Jul; 33（7）：1109-32。 doi：10.1016 / j.neubiorev.2009.05.005。 Epub 2009可能是27。

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抽象

本系统评价描述了人类分子成像研究，该研究调查了行为任务执行过程中细胞外DA水平的变化。 虽然实验方法中的异质性限制了荟萃分析，但我们描述了不同方法学方法的优点和局限性。 实验结果的解释可能受到局部脑血流量（rCBF）变化，头部运动和控制条件选择的限制。 我们重新审视了我们在视频游戏过程中对纹状体DA释放的原始研究（Koepp等人，1998）来说明头部运动和rCBF改变的潜在混淆影响。 改变在 [11C] raclopride结合可能在纹状体外区域和纹状体大脑区域被检测到 - 但是我们回顾的证据表明，在DA释放方面可能无法清楚地解释纹状体外的变化。 虽然一些研究已经检测到任务组件（如运动学习和执行，奖励相关过程，压力和认知表现）期间纹状体细胞外DA浓度的增加，但应仔细考虑潜在偏向因素的存在（并且在可能的情况下，应考虑）在设计和解释未来的研究时。

关键词： 多巴胺，PET，SPET，纹状体，D2 / 3受体，[11C] raclopride，认知，奖励，压力，运动

介绍

在1998中，我们报告了在执行行为任务期间人体中多巴胺（DA）的释放增加（Koepp等人，1998）使用正电子发射断层扫描（PET）。 在DA D的存在2/3 受体放射性示踪剂[11C] raclopride，志愿者玩了一个电子游戏 其中坦克必须成功地在战场上转向以收集旗帜并获得金钱奖励。 减少[11C] raclopride结合，与i一致与休息状态相比，在玩电子游戏时在受试者的纹状体中观察到DA释放增加. 该研究首次证明了DA在正常人类行为中的释放，并为DA在学习，奖励和感觉运动整合等过程中的作用进行了非侵入性调查。 正如本文所述，描述人类行为的多巴胺能基础的文献现在正在迅速扩大，并且DA释放与几种运动，奖赏相关和认知功能特别相关。 与此同时，在过去十年中，使用D测量DA释放的方法学方法有了很多改进和发展2/3 放射性示踪剂使用PET和相关技术，单光子发射断层扫描（SPET）。

从历史的角度来看，选择DA受体放射性示踪剂的建议可用于对1989开始的细胞外DA水平变化进行成像，并发表了 体外 证明D灵敏度的数据2/3 受体放射性示踪剂对内源性DA水平的变化（Ross等人，1989a; Ross等人，1989b; Seeman等人，1989）。 有迹象表明这种敏感性也可以观察到 体内 使用正电子发射断层扫描（PET）技术迅速跟随，当D增加位移时2/3 示踪剂（18F）给予狒狒抗胆碱能苯甲哌嗪后观察到N-甲基螺哌啶醇（Dewey等，1990）。 随后通过应用相同技术研究安非他明诱导的DA释放来证实这一发现（Dewey等，1991）。 之后迅速对人类进行了标志性的调查; 数据显示t的结合减少他D.2/3 受体PET放射性示踪剂[11C] raclopride响应苯丙胺的给药发表在1992（Farde等人，1992在施用DA再摄取抑制剂哌甲酯后，随后获得了类似的结果 (Volkow等人，1994).

D的能力2/3 受体放射性示踪剂指数DA释放 体内 通常由“经典占用模型”描述; d2/3 受体放射性示踪剂与DA竞争受体结合，因此放射性示踪剂结合潜力（BP）的降低被解释为DA释放的增加（看（Laruelle 2000a））。 可以使用PET和SPET检测特定脑区域（ROI）中存在的放射性示踪剂的量。 然后通过仔细模拟放射性示踪剂动力学来推断放射性示踪剂与受体的特异性结合。 这些技术与靶向非多巴胺能神经递质系统的药理化合物联合使用，可以检测人脑中DA释放的神经药理学（Breier等，1998; Brody等，2004; Dewey等，1993; Vollenweider等，1999）和使用释放DA（例如安非他明）的药理学挑战的研究揭示了许多大脑疾病的神经化学（Abi-Dargham等，1998; Breier等，1997; Laruelle等，1996; Laruelle等，1999; Piccini等，2003; Rosa等，2002; Singer等，2002; Volkow等人，1997; Volkow等人，2007). 然而，研究由道德相关的非药理学刺激产生的DA释放的能力在研究人类行为的多巴胺能基础及其在疾病机制中的作用方面具有更大的功能相关性。

D的可能性2/3 放射性示踪剂PET技术可能证明足够敏感，可以测量在多巴胺能神经生理学的详细综述和将这些参数整合到模拟中后，在1995中首次提出非药物干预后预期的DA释放相对较小的变化（Fischer等，1995; Morris等，1995）。 受到这些模拟的积极结果的鼓舞，我们在视频游戏期间进行了DA释放的初步研究，并观察到[11C] raclopride BP（Koepp等人，1998).

自我们发表原始发现（Koepp等人，1998），在这个领域已经有大量的研究，采用了许多不同的方法，并且对于最好的方法没有明确的共识。 本文的目的是系统地回顾人类DA释放的分子成像研究，并批判性地评估所用的方法学方法。 此外，我们重新分析我们的原始数据，以评估和说明某些方法因素可能改变发现的程度。 最后，我们回顾了人类DA释放中非药理学诱发的变化的分子成像研究结果，并总结了这些研究告诉我们DA在人类行为方面的作用。

由于实验动物的研究已经显着增加了我们对多巴胺能神经生理学的理解，我们通过描述该系统的组分来开始这篇综述，该系统与使用D测量非药理学诱导的DA释放变化相关。2/3 受体放射性示踪剂和PET方法学。 然后，我们介绍了我们对以前数据的系统评价和重新评估的结果。

多巴胺能系统的神经生理学

电生理记录显示，在“基线”，动态电位发生在约为4Hz的中脑纹DA神经元中，称为强直或“起搏器”发射（Grace等人，1984b）。 在呈现奖励，预测奖励的刺激，新颖的唤醒刺激或压力刺激时，发生DA神经元放电率的短暂爆发（安斯特罗姆和伍德沃德。，2005; Carelli等人，1994; Grace等人，1984a; Hyland等，2002; Schultz等人，1988; Steinfels等，1983）。 这些动作电位频率的爆发与细胞外DA浓度的瞬时增加有关，可以使用安培法或循环伏安法进行有创测量（Dugast等，1994; Garris等，1994; Venton等人，2003; 怀特曼2006）。 相反，通过改变多巴胺能神经元群体活动（自发活跃的DA神经元的比例）或突触前调节发生的强直性DA释放水平的变化可以使用微透析进行有创测量（Floresco等，2003）。 然后通过多巴胺转运蛋白（DATs）扩散和再摄取，从细胞外空间移除释放的DA（Cragg等人，2004).

计算模型表明，阶段性DA可以为基于奖励的学习提供“教学信号”，并选择最大化奖励传递的行动 (拜耳等人，2005; Dayan等，2002; Montague等人，1996; Montague等人，2004; 舒尔茨，1997）。 已经建议改变强直性DA水平以促进或激发行为和活力的响应（Niv 2007）。 PET放射性示踪剂BP的变化可能反映了细胞外DA的净变化-是由于补品和阶段性DA释放引起的（尽管 格蕾丝，2008），以及DA重新吸收和扩散。

细胞外多巴胺水平与D2放射性示踪剂结合的关系

任务诱导的DA释放的PET研究中有点违反直觉的发现是，在许多研究中检测到的变化幅度与给予精神兴奋剂如安非他明后观察到的相似。 大鼠的微透析研究表明，非药物刺激，如转移到新环境，增加腹侧纹状体（伏隔核）的DA水平，大约为20％ (Neigh等人，2001), 安非他明给药可使细胞外DA水平增加约~1500％ （例如（Schiffer等，2006）。 双微透析和PET研究已经证明细胞外DA变化幅度与变化幅度的比值[11C] raclopride结合因应用的刺激而异（Breier等，1997; Schiffer等，2006; Tsukada等，1999). D2 拮抗剂放射性示踪剂位移一般不超过约40-50％ (Kortekaas等，2004; Laruelle 2000a). 在基本水平上，这种上限效应与D数量有限的事实有关2 纹状体中的受体。

细胞/组织 D的研究2 受体揭示了内可转换高的存在（D.2high）和低（D2low）激动剂结合的亲和力状态; D2high 由于G蛋白偶联，状态被认为是功能状态 (Sibley等，1982）。 虽然拮抗剂在两种受体状态下具有相同的亲和力，但激动剂对D具有更大的亲和力2high （1-10 nM）比D2low 州（0.7-1.5μM）（Freedman等，1994; Richfield等，1989; Seeman等人，2003; Sibley等，1982; Sokoloff等，1990; Sokoloff等，1992）。 基于此 细胞/组织 数据和 体内 基线D的估计2 在DA的占有率和高亲和力状态下的受体比例中，已经提出了试图解释D中的天花板效应的模型2 PET数据（Laruelle 2000a; Narendran等，2004）。 这些模型估计了D的比例2 对DA敏感的拮抗剂放射性示踪剂结合是~38％。

最近，D2/3 激动剂放射性示踪剂的开发希望它们可能比D更敏感2/3 拮抗剂放射性示踪剂检测DA的波动，因为更大程度的竞争将发生在同一地点（Cumming等人，2002; Hwang等人，2000; Mukherjee等人，2000; Mukherjee等人，2004; Shi等人，2004; Wilson等人，2005; Zijlstra等，1993）增加D的灵敏度2/3 激动剂放射性示踪剂对细胞外DA的变化尚未在人体中得到证实; 初步研究探索D的敏感性2/3 激动剂放射性示踪剂[11C] PHNO对安非他明诱导的DA变化表现出的敏感性与之前观察到的相似或最多仅略微大于[11C] raclopride（Willeit等，2008).

D之间的关系2/3 放射性示踪剂结合和细胞外DA水平也可能反映激动剂依赖性受体内化（Goggi等人，2007; Laruelle 2000a; Sun等人，2003）和/或D.2 单体 - 二聚体平衡（Logan等人，2001a）。 如下面将更详细讨论的，细胞外DA相对于D的变化动力学2/3 放射性示踪剂动力学在确定放射性示踪剂结合潜力的变化程度方面也很重要（Morris等，2007; Yoder等人，2004）。 因此，同时改变D的BP2/3 放射性示踪剂如[11C] raclopride清楚地显示出与细胞外DA水平的剂量依赖关系，这种关系的性质是复杂的，并且线性可以根据所应用的刺激类型而变化。

竞争可能主要是突触外的

整个D.2/3 PET文献经常被认为是大多数D.2/3 受体是突触和D2/3 因此，放射性示踪剂PET测量突触DA传递。 但是，必须重新考虑这种解释，因为几项研究表明D的位置2/3 受体，以及DAT，是 主要是突触外 (Ciliax等，1995; Cragg等人，2004; Hersch等，1995; Sesack等，1994; Yung等人，1995; Zoli等，1998）。 这符合公认的观点，即DA通过纹状体中的体积传递起作用（Fuxe等，2007; Zoli等，1998）。 相位释放后，DA可能会从释放部位扩散几微米（Gonon等，2000; Peters等人，2000; Venton等人，2003）; 远远大于突触间隙宽度的距离（约0.5μm）（Groves等，1994; Pickel等，1981）。 突触间隙内的DA浓度可能暂时升至1.6 mM（Garris等，1994）和记录的突触外DA浓度由自然DA瞬变或啮齿类动物的电刺激脉冲引起，范围为~0.2-1μM（Garris等，1994; Gonon 1997; Robinson等，2001; Robinson等，2002; Venton等人，2003).

最近的DA纹状体传播模型预测D的激活2high 释放单个DA囊泡后的受体可能以最大有效扩散半径达到7μm发生，而能够结合低亲和力受体的1μM浓度与最大有效半径<2μm相关； 这两个值都远远超过了突触裂缝的尺寸（Cragg等人，2004; Rice等，2008）。 进一步的分析表明，对于D.2high 受体，从一个突触释放的DA可能影响该半径范围内20-100 DA突触附近的受体（无论是突触内还是突触外）（Cragg等人，2004; Rice等，2008）。 这些动力学分析已经提出了纹状体DA突触的新模型（Rice等，2008），这导致DA对突触外空间的显着溢出和超突触间隔突触的主要激活2 受体。 虽然这种模型需要进一步评估，但似乎突触外受体在结合和位移D中起着重要的作用，即使不是主要作用。2/3 纹状体中的放射性示踪剂。

竞争可能发生在解剖学上不同的纹状体细分中

纹状体通常分为三个解剖学细分; 尾状核，壳核和腹侧纹状体。 虽然背侧纹状体（neostriatum）包括尾状核和壳核的主要部分，但腹侧纹状体由伏隔核，嗅结节的一部分和尾状核和壳核的大部分腹内侧部分组成。 背侧纹状体主要接受来自黑质的DA纤维，而输入腹侧纹状体的DA的起源主要位于腹侧被盖区（VTA）。 DA神经元受来自皮质区域的谷氨酸能传入神经支配，其调节细胞体和末端水平的DA释放（Cheramy等，1986; Karreman等，1996; Leviel等，1990; Murase等，1993; Taber等，1993; Taber等，1995）。 纹状体的皮质输入在地形上有组织，形成平行的皮质 - 纹状体 - 丘脑 - 皮质环（Alexander等人，1986）。 这些环沿着背外侧至腹内侧梯度组织，其可能在功能上与运动，认知和奖励过程相关（Haber等，2000）。 一般来说，非人类灵长类动物的解剖学研究表明，运动和前运动皮质投射到壳核（Flaherty等，1994），尾状头接受前额皮质的输入（Selemon等人，1985并且腹侧纹状体接受来自眼眶和内侧额叶皮质的投射（Kunishio等，1994).

这些解剖学细分也被概念化为PET图像分析的“功能细分”（感觉运动，联想和边缘）（Martinez等人，2003）。 由于显着重叠，该模型应被视为概率而非排他性（Martinez等人，2003并且由于描绘也可能受到扫描仪分辨率和部分音量效应的限制（Drevets等，2001; Mawlawi等，2001）。 Strafella及其同事的重复经颅磁刺激（rTMS）研究中提供了最有说服力的证据，即PET可以检测纹状体功能不连续区域DA释放的变化（Strafella等，2001; Strafella等，2003; Strafella等，2005）。 刺激中背外侧PFC导致选择性减少[11C] raclopride结合在尾状核头部（Strafella等，2001）。 当运动皮层被刺激时观察到相反的模式; 减少[11在壳核中观察到C] raclopride结合，但没有观察到其他纹状体区域（Strafella等，2003; Strafella等，2005）。 这些发现与灵长类动物皮质纹状体投影的解剖学研究一致（Flaherty等，1994; Kunishio等，1994; Selemon等人，1985并且表明，与PET成像的DA释放增加的空间上不同的区域可能与所研究的离散行为过程在功能上相关。

成像DA释放的方法学方面

选择放射性配体

目前，D2/3 通常使用PET放射性配体量化纹状体中的受体结合[11C] raclopride，或单光子发射断层扫描（SPET）放射性配体[123我] IBZM和[123I] epidepride。 这些D.2 拮抗剂放射性示踪剂很容易被内源性DA的增加或减少所取代（Endres等人，1998; Laruelle 2000a）。 其他D.2 由于受体内化等因素，拮抗剂放射性示踪剂如螺哌隆和D1放射性示踪剂不易受细胞外DA变化的影响（Laruelle 2000a），单体 - 二聚体形成（Logan等，2001b）或示踪动力学（Morris等，2007） 正如刚才提到的。 最近使用新开发的D获得的图像2/3 激动剂放射性示踪剂[11C] PHNO在纹状体和苍白球的腹侧部分表现出更高的结合[11C] raclopride（Willeit等，2006），这可能归因于[亲和力] [11C] PHNO for D.3 在D2 受体（Narendran等，2006）。 虽然尚未在人类志愿者中证实，[11因此，PHNO可能在评估纹状体腹侧DA释放的变化方面具有一些特别的优势，因为DA对D的亲和力也更高。3 在D2 受体亚型（Sokoloff等，1990）。 如下面详细解释的，为了测量纹状体外的D2 受体可用性和可能的​​纹状体外DA释放，高亲和力拮抗剂放射性示踪剂如[11C] FLB457和[18F] fallypride是必需的（Aalto等，2005; Montgomery等，2007; Riccardi等人，2006a; Riccardi等，2006b; Slifstein等，2004).

系统的方法和结果

为了确定非药理学诱发的DA释放的所有PET和SPET研究，使用关键词“多巴胺”，“发射断层扫描”，“任务”，“压力”，“奖励”，“马达”搜索Medline和PubMed书目数据库。 “认知”。 我们还在出版物中手工搜索了参考文献。 我们选择了PET或SPET用于推断相对于对照条件施用非药物刺激后人体细胞外DA浓度变化的研究。 使用此搜索策略，我们确定了从44发布到April 1998的2009出版物，如下所列 表1.

表1  

人体内多巴胺释放的非药理学研究：方法学方面

实验设计

如中所述 表1，[应用了几种方法和分析方法]11C] raclopride研究DA释放后的行为挑战，具有不同的实际和方法上的优点和缺点。 可以使用“阻断”或“置换”研究推断DA释放的变化。 在阻断研究中，放射性示踪剂结合是在DA激活（'挑战'）条件和对照条件下测量的，其中D的变化2/3 在给予放射性示踪剂之前诱导受体占有率（Laruelle 2000a）。 然后通过从激活条件中减去对照来推断DA释放的大小。 会议通常在不同的日子进行，[11C] raclopride通常以推注剂量给药。 这可能是调查纹状体DA释放最常用的方法（见 表1).

还有一些方法可以在单次扫描期间测量DA释放; 该设计具有几个实际优点，例如仅需要单次放射化学合成和给药以及避免会话效应。 这些被称为“置换”研究，因为激活范例在放射性示踪剂给药后开始。 这里， [11C] raclopride可通过初始推注给药，然后持续输注（称为推注输注（BI）方法）以维持放射性示踪剂平衡，在此期间收集对照和活化数据（Carson等，1997; Watabe等人，2000）。 我们之前采用BI方法研究应激诱导的DA释放（Montgomery等，2006a，并且它也被其他团体用于研究疼痛刺激的应用期间的DA释放（Scott等人，2006; Scott等人，2007b; Scott等人，2008）和运动学习（Garraux等，2007）。 也可以使用单次推注给药进行置换研究[11C]雷氯必利。 在这里，动态扫描数据用于测量在激活范例期间释放的DA引发的放射性示踪剂冲洗的假设增加（Alpert等，2003; Pappata等人，2002）。 这种方法已应用于奖励表现期间DA释放的调查（Pappata等人，2002）和运动任务（Badgaiyan等，2003; Badgaiyan等，2007; Badgaiyan等，2008).

为了进一步深入讨论这些方法的相对优缺点，需要简要描述放射性示踪剂药代动力学建模的不同方法。 有关这些模型的详细说明，请读者阅读（Slifstein等，2001），以及以下各节中引用的原始方法论文。 在这里，我们特别关注已经应用于行为范式期间DA释放测量的方法（详见于 表1并且直接讨论生理方面，例如增加DA释放的动力学，血流量和头部运动的变化，这可能与行为激活范例特别相关。

用于检测内源性发射器释放的PET方法（在这种情况下为DA）基于对可用神经受体位点浓度变化的估计（B）利用根据Michaelis-Menten方程，响应于局部神经递质浓度的相关变化而发生。 放射性配体的动力学行为（例如[11C] raclopride）又依赖于B.利用，并且在示踪剂浓度下是线性的。 这使得能够确定结合潜力（BP）。 BP等于特异性结合的放射性配体与平衡时脑中放射性配体的游离浓度的比率。 在体外，在没有竞争配体的情况下，BP等于放射性示踪剂结合位点的密度（B.最大）除以放射性示踪剂的亲和力（K.D）（Mintun等，1984）。 在实践中，在PET研究中，BP被定义为特异性结合的示踪剂与自由和非特异性结合的区室之间的平衡比（这表示为BP）ND）或相对于血浆中的，表示为BPPP (Innis等，2007）。 BP的变化ND，（或BPPP）通常假设激活研究反映B的变化利用而不是在K.D 对于放射性示踪剂和降低血压ND 假设反映内源性神经递质释放增加。

BPND 是一个均衡概念，但可以通过动态PET研究以及平衡PET研究来估计，当没有特定结合位点的合适参考区域可用时。 需要一个输入功能来描述放射性示踪剂向组织输送的时间过程，以便对动态研究进行量化，但为了避免动脉采样的需要，血浆输入功能可以在可能的情况下用示踪剂时间过程代替。参考区域本身。 对于[11C] raclopride，小脑可以使用（Gunn等人，1997; Hume等，1992; Lammertsma等，1996b; Logan等人，1996）。 我们不知道任何使用动脉输入功能的任务诱导的DA释放的PET研究; 可能由于方法简单，所有研究都列在 表1 采用了参考区域方法。 对于这两个[123I] IBZM SPECT研究任务诱导的DA释放（Larisch等，1999; Schommartz等，2000），优选皮质区域的参考ROI。

BI技术赋予了显着的优势，因为一旦达到平衡，BPND 可以计算为ROI中放射性示踪剂浓度与参考区域中放射性示踪剂浓度的比值：（BPND=（C投资回报率 - C.号）/C号））。 虽然与应用于动态推注研究的分析方法相比，这种方法具有相对简单的优点（Carson 2000），BP的变化ND 可能是持久的（Carson 2000; 休斯顿等人，2004），这意味着，如果使用单一BI扫描方法，控制和挑战条件很少能够抵消。 因此，挑战条件通常发生在扫描的第二部分，其中数据的统计质量由于放射性衰变而下降（Martinez等人，2003）。 然而，对于某些非药物学挑战，可能会出现平衡（Scott等人，2007b），可能是因为较小的DA浓度变化（例如与安非他明给药相比）不会显着导致受体内化等二次过程，这可能导致血压持续下降（Laruelle，2000).

当放射性示踪剂仅作为推注注射施用时，可以在获得特异性结合的最大值时假定瞬时平衡（Farde等人，1989）; 这快速推注[20-25分钟]11C] raclopride（Ito等，1998）。 与BI方法相反，当放射性示踪剂开始冲洗组织时，平衡不会持续，BP必须使用基于模型的方法（如图形分析）得出（Logan等人，1990; Logan等人，1994; Logan等人，1996）或隔室动力学分析（Farde等人，1989; Lammertsma等，1996b）它将ROI中的时间 - 活动曲线与动脉或参考区域示踪剂输入函数（TIF）的时间活动曲线相关联。 用于可逆示踪剂的多时间图形分析方法，也称为Logan图，通过线性回归提供分布容积比（DVR），其中DVR = BPND+ 1（Logan等人，1990; Logan等人，1996）。 在行为研究中，这种方法已被用于Volkow及其同事进行的任务诱导的DA释放的研究中（Volkow等，2002b; Volkow等人，2004; Volkow等人，2006; Wang等人，2000）。 Logan方法的优点是不需要指定隔室模型 先验，但一直受到批评，因为统计噪声可能会偏向参数估计（Slifstein等，2000).

如图所示 表1，对任务诱导的DA释放的大多数研究采用简化的参考组织模型（SRTM），其将区室分析与小脑TIF相结合（Gunn等人，1997; Lammertsma等，1996a; Lammertsma等，1996b）。 诸如SRTM的室间动力学模型描述了不同生理区室（例如血浆，游离和非特异性结合和特异性结合的区室）中放射性示踪剂的浓度以及这些区室之间放射性示踪剂转移的速率常数，以给出放射性示踪剂BP的估计值（Mintun等，1984）。 特别参考任务诱导的DA释放的测量，Logan和STRM方法都被批评，因为他们假设DA水平在BP持续时间内达到稳定状态。ND 衡量，然而，实际上，在这段时间内可能会发生许多不同的学习和适应过程（Alpert等，2003).

在最近的方法中 Pappata等人，（2002） 和 Alpert等人，（2003）动态模型应用于认知任务引起的DA释放。 理论上，利用时间数据的这些方法可以更好地与细胞外DA的生理动力学对齐，因为它们解释了在认知任务期间释放的DA的瞬时性质。 Pappata等人，（2002） 为[创建模拟曲线]11C] raclopride位移和脑血流量的变化以构建统计线性模型，然后在体素方面针对获得的数据进行测试。 然而，用于静息状态的曲线是在先前的研究中在单独的受试者中获得的，并且模拟的曲线用于[11C]任务期间的raclopride位移，可能与实验数据不完全吻合（Alpert等，2003）。 我们不知道采用这种方法的任何进一步调查。

Alpert等人，（2003） 而是使用SRTM（LSSRM）的线性扩展，其中模型适合于个体数据，从而提高灵敏度，从而可以在个体受试者中检测DA释放的变化。 LSSRM方法旨在测量DA释放的时间依赖性变化，并已应用于检测无偿电机，运动计划，运动序列学习和运动记忆任务期间DA释放的变化（Badgaiyan等，2003; Badgaiyan等，2007; Badgaiyan等，2008）。 然而，使用单次推注放射性示踪剂给药的动态扫描数据的置换方法受到批评，因为任务引起的血流变化可能引起动态变化[11C] raclopride曲线与DA释放增加的影响无法区分（Aston等，2000; Dagher等，1998; Laruelle 2000b），将在下面更详细地讨论。

最大限度地减少偏差因素

脑血流量的变化

在开发这些方法时，主要考虑因素是任务引起的血流变化可能对D的估计产生影响2/3 放射性示踪剂结合潜力。 使用过度通气通过血管收缩减少局部脑血流量（rCBF）11C]单个受试者的raclopride扫描显示放射性示踪剂的分布容量和运输明显减少（K1）（Logan等人，1994）表明放射性示踪剂的输送可能会因rCBF的变化而改变。 SRTM返回一个类似的参数R.1- 放射性示踪剂相对于小脑输送到纹状体（Lammertsma等，1996b）。 因此，使用Logan图形分析和SRTM方法，从理论上讲rCBF的作用与神经递质释放的变化是有区别的-但是，这些措施常常没有报道。 这些R1 或K.1 措施是有限的，因为扫描期间血流的瞬时变化，也可能产生人为结果，不会被估计（Laruelle 2000b).

在原来的 [11C] raclopride PET研究视频游戏，减少R1 在活化条件下观察到，除了观察到的BP降低（Koepp等人，1998）。 R的这些变化1 与BP的变化无关ND 结论是观察到R的减少1 可能是由于在玩游戏时与纹状体相比，小脑中rCBF的增加相对较大。 随后在使用H测量任务期间的脑血流时确认了这一点2 - 150 PET（Koepp等人，2000).

图1A 显示在休息和任务期间在背侧和腹侧纹状体和小脑中测量的rCBF值。 在任务期间，rCBF中最大的增加（平均29％）发生在小脑中。 在任务期间纹状体区域发生rCBF的较小增加（背侧纹状体16％;腹侧纹状体10％;尾状核9％）。 将背侧和纹状体ROI中的rCBF值除以小脑中获得的值，得到相当于R的量度1 （CBF（ROI / CB））。 如图所示 图1B，CBF（ROI / CB） 在相对于基线条件的任务期间，在背侧纹状体中减少~10％，在腹侧纹状体中减少~15％。 因此，这些数字与R的变化一致1 在原始中检测到的[11C] raclopride PET研究，其中R1 背侧纹状体平均13％降低，腹侧纹状体平均14％降低（Koepp等人，1998）。 因此，问题是这些流量变化在多大程度上可能导致纹状体估计值的明显下降[11C] raclopride BPND.

图1  

视频游戏期间的局部脑血流量

模拟执行 Dagher等人，（1998） 单动态扫描位移方法的研究表明，如果 k2 （流出速率常数）增加超过K.1由此产生的放射性示踪剂结合变化与DA释放增加所导致的变化无法区分，可能导致假阳性结果。 然而，可以在Renkin-Crone模型的假设下显示毛细血管血浆和组织之间的溶质被动转移，溶质的血流速率或渗透性表面积（PS产品）的变化都会影响K1 和 k2 同样地，估计BP的明显变化ND 在稳态条件下不太可能。 为验证位移方法而进行的模拟已经证明了当K.1 和 k2 均匀增加，未检测到对放射性示踪剂结合的显着影响（Pappata等。 2002; Alpert等。 2003）。 然而，当血液中的放射性示踪剂浓度最小时，在冲洗期间rCBF的增加将主要影响流出而不是流入，并且可能在纹状体或参考区域中的rCBF增加，在开始期间开始任务。冲洗期，会导致BP的估计偏差ND.

回到视频游戏的例子， Koepp等人。 （2000） 结论是，由于每个区域的CBF平均值在休息和激活期间相对恒定，因此使用SRTM不太可能在估计的BP中产生偏差。 这一结论得到了视频游戏实验的模拟支持，考虑到流量的实际波动及其在休息和激活条件下的变化。 图1A。 简而言之，动脉血浆亲本输入功能用于推注[11C] raclopride扫描取自研究 Lammertsma等。 （1996） 以及速率常数的平均值（K.1, k2描述小脑与具有血浆输入功能的一个组织隔室模型的拟合，如报道的 Farde等人。 （1989）。 从静息时的血流平均值和给定的激活条件计算小脑的等效平均PS产物 表1A，根据Renkin-Crone模型;

PS = -F.log（1 - K.1/ F），其中F是假定血细胞比容为0.4的血浆流速。

假设[的总分配量为[11C]小脑中的raclopride在休息和任务条件之间没有变化。 然后从休息条件下的平均血流量得出PS产品的值和背侧和腹侧纹状体的等效速率常数（图1A），以及对R的估计1 和BP相对于小脑的报道 Koepp等人。 （1998） 在休息条件下。 然后可以在基线和测试条件下构建小脑的个体时间活动曲线（TAC），并且在基线条件下构建纹状体区域，同时考虑扫描期间血流的个体波动。 还假设PS产品与流量成比例变化，以夸大扫描期间血流量的小波动的可能影响。 在测试条件下模拟纹状体TAC，假设血压降低，如报道的那样 Koepp等人，1998 或者BP没有变化。 然后使用STRM估算BP的估计值，如 Koepp等人，（1998） 它不考虑血流波动引起的偏差。 这些模拟表明，在上述假设下，由于流动的波动，没有混淆效应; 平均BP值ND 对于腹侧纹状体，由于单独的血流量变化，从2.231的基线值变为2.238，与1.918相反，给出了真正血压的任务引起的变化ND。 背侧纹状体的相应值是2.407，2.412和2.213。

在目前的情况下，血流量对BP的明显变化有影响ND 因此，由于在扫描开始之前启动任务并且每次扫描内血流的相对恒定，因此不太可能。 然而，在单次扫描期间血流的变化将导致低估BPND 我们在单次推注后的清洗期内开始了这项任务，我们认为这一因素在量化DA释放变化的置换方法中具有重要意义。 受rCBF局部或全局变化影响最小的方法是推注输注（BI）方法; 一旦建立了长期平衡，血浆中放射性示踪剂的恒定水平就可以避免血流对特定结合值的任何混淆效应（Carson等，1993; Carson等，1997; Carson 2000; Endres等人，1997; Endres等人，1998）。 因此，当扫描期间rCBF的并发变化的影响受到关注时，我们认为BI放射性示踪剂管理是可用方法的最佳选择。

头部运动

在需要志愿者做出口头或运动反应的行为研究中，头部运动可能尤其成问题（Montgomery等，2006a）。 扫描期间的移动会显着降低扫描仪的有效分辨率（Green等，1994）并可能导致血压测量不准确。 虽然未校正的头部运动会影响使用所有分析方法获得的血压测量值，但这在置换研究中可能尤其重要，因为可以想象头部运动可能在激​​活任务开始时始终发生并导致血压的假阳性变化（Dagher等，1998）。 体素分析方法（见下文）也可能对头部运动效应特别敏感，因为[11与相邻的纹状体外区域相比，纹状体区域的raclopride高得多（Zald等，2004).

在扫描过程中可以使用诸如热塑性面罩之类的限制来减少头部运动 Ouchi等，（2002） 在一项运动任务和de la Fuente-Fernandez等人，（2001; 2002）检查安慰剂效应。 然而，对于志愿者来说，热塑性面罩可能会让人感觉不舒服，而之前的对比研究表明，虽然头部运动可能会大大减少，但并未消除（Green等，1994; Ruttimann等，1995）。 替代或补充方法是纠正头部运动的影响 事后，使用逐帧（FBF）重新排列。 典型的FBF重新对准技术将所有帧对准基于高信噪比选择的初始帧或后续帧（Mawlawi等，2001; 伍兹等人，1992; 伍兹等人，1993）。 FBF重新对齐技术受到后期帧中获取的数据统计质量差以及无法校正帧内头部移动（可能长达10分钟）的限制（Montgomery等，2006b）。 此外，这些方法假设放射性示踪剂分布在早期和晚期帧中相似; 推注放射性示踪剂给药后情况并非如此，这可能导致假阳性结果（Dagher等，1998）。 为了减少放射性示踪剂重新分布产生错误对准的影响，可以使用非衰减校正图像; 这些图像具有更高的头皮信号，为重新调整程序提供更多信息（Montgomery等，2006a）。 此外，可以应用使用小波的去噪来减少由不良信噪比引入的误差（Mawlawi等，2001; Turkheimer等人，1999）。 最近[11C]由Dagher及其同事发表的任务诱导的DA释放的raclopride推注研究（Hakyemez等，2008; Soliman等，2008; Zald等，2004）使用新颖的重新调整过程（Perruchot等，2004）。 这里，在根据个体MRI图像进行自动分割之后，基于先前数据为大脑区域分配通用时间 - 活动曲线。 然后，使用重新对准算法将在实验扫描期间获取的帧自动重新对准到目标体积。 新的方法，例如在重新列入列表模式数据期间使用运动跟踪软件和运动校正，正在开发中，并显示出卓越的重测信度（Montgomery等，2006b）。 这种方法仅用于迄今为止与任务相关的DA发布的一项研究中（Sawamoto等，2008并且在这种情况下可能具有特殊价值，因为改进的数据可靠性将增加检测DA释放中的微小变化的能力。

为了说明适当的头部运动校正的重要性，我们再次重温我们的原始[11C] raclopride bolus视频游戏数据（Koepp等人，1998）。 在最初的分析中，头部运动尽管使用矫形套环和头部支撑最小化，但未得到纠正。 此外，使用图像最大值的40％的固定阈值对纹状体ROI进行阈值定义。 这也可能产生伪影; 如果在激活下与休息状态相比，区域体积（由于头部运动）发生系统性增加，则测量的活动将减少，这可能导致假阳性结果。 为了说明这些方法引入的偏差，我们将原始数据与通过解剖学定义的ROI和FBF重新排列的重新分析获得的数据进行了比较。

为了获得解剖学上定义的纹状体和小脑ROI，我们使用了描述的标准 Mawlawi等人，（2001） 在蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间的磁共振扫描中定义背侧和腹侧纹状体。 一个[11C] raclopride模板在MNI空间构建（Meyer等，1999）使用在健康对照受试者中获得的8扫描的平均图像。 然后将该模板在空间上转化为单独的PET空间，并且使用所得的转化参数将纹状体ROI转化为个体空间。 然后，我们将重新定义的ROI中的分析与使用FBF重新对准的头部运动校正相结合。 使用2级别对非衰减校正动态图像进行去噪，订购64 Battle Lemarie小波（对战1987; Turkheimer等人，1999）。 使用互信息算法将帧重新对准到具有高信噪比的单帧（Studholme等，1996然后将变换参数应用于相应的衰减校正动态图像。 将该过程应用于所有帧以生成FBF校正的动态图像。

表2 表示原始分析中获得的区域BP值（Koepp等人，1998）以及随后的FBF重新定义和随后的FBF重新调整后获得的那些。 在最初的研究中，重复测量ANOVA揭示了玩视频游戏的显着效果（F(1)= 7.72; p <0.01），在腹侧纹状体中特别明显（参见 表2）。 在ROI重新定义之后，ANOVA仅显示了玩视频游戏的趋势级效果（F(1) = 3.64; p= 0.10）和区域的显着影响（F.(3)= 90.98; p<0.01）。 与我们之前的结果相同，但幅度较小，事后t检验确实显示了在视频游戏条件下，右腹纹状体的BP显着降低（t(7)= 4.94; p= 0.01; 平均值-7.3％），尽管这种效应仅达到左侧腹侧纹状体的趋势水平显着性（t(7)= 2.10; p= 0.07; 平均值-4.7％）。 在我们的原始数据中，所有领域的BP与任务绩效相关（Koepp等人，1998），当重新定义投资回报率时，绩效与BP的变化之间没有相关性。 在ROI定义和FBF重新排列之后，ANOVA显示出条件的显着整体效果（F(1) = 7.44; p= 0.03）和区域（F.(3) = 22.23; p= 0.01）。 然而，变化的幅度要小得多（见 表2并且t检验未发现个别背侧或腹侧纹状体区域的任何显着变化。

表2  

[11C]通过重新分析获得的raclopride结合潜力值

尽管我们没有观察到ROI大小的显着变化，或者在扫描期间ROI大小和性能之间的相关性，但是当在重新分析中使用非阈值ROI时观察到的实验效果减弱表明头部运动可能偏向于我们公布的结果。 观察结果进一步加强了这一结论，即当应用FBF重新分析时，检测到的变化幅度的重要性进一步减弱。 因此，我们不能夸大使用适当的头部运动校正方法分析任务诱导的DA释放的重要性[11C] raclopride PET。 当药理学挑战可能与行为激活（例如苯丙胺）相关时，头部运动校正在药理学诱发的DA释放的研究中也是特别重要的。

最大化检测灵敏度

由于任务诱导的DA释放增加可能相对较小且是瞬时性的，因此最大化这些方法的灵敏度以检测DA释放的变化尤为重要。 由于双重条件BI扫描可以提供优于配对推注扫描的优势，最大限度地减少血流变化的影响，因此特别比较了这些方法的敏感性：给予安非他明后（Carson等，1997）或尼古丁（Marenco等，2004对于灵长类动物，推注和BI方法具有大致相等的能力来检测细胞外DA水平的改变。

多巴胺动力学和时间

与放射性示踪剂时间 - 活性曲线相比，更重要的因素可能是DA释放曲线的形状和时间。 推注施用[18F] -N-甲基螺哌啶醇后的图形分析显示，对于大DA峰和DA清除缓慢，摄取率的变化最大（Logan等人，1991）。 对于双重条件，单扫描BI方法已经获得了类似的结果; 苯丙胺激发后特异性结合的变化与DA脉冲的高度（nM）和DA清除率（min）相关 - 1当特异性结合的变化与DA脉冲的积分（μM·min）相关时，获得最紧密的相关性（Endres等人，1997）。 目前尚不清楚在所有生理刺激下获得的DA曲线是否足以使用该技术产生显着的放射性示踪剂位移。

模拟执行 莫里斯及其同事（1995） 对于配对推注方法，表明当激活任务在很长一段时间内进行时，并且在放射性示踪剂给药之前或之前开始，BP变化可以最大化。 得到了类似的结果 Logan等人，（1991）当任务开始与放射性示踪剂注射同时发生[18F] -N-甲基螺哌啶醇摄取率的最大变化时，一个发现也在[11C] raclopride模拟 Endres等人，（1998）. Yoder等人，（2004） 进一步证明了BP的变化可能会受到DA响应时间的显着影响[与时间的关系]11C）推注给药后的raclopride浓度，称为“有效加权可用性”（EWA）的相互作用。 在这里，如果DA反应的发生恰好在[之前]发生，则检测到BP的更大变化11C] raclopride给药（Yoder等人，2004）。 此外，BP的变化幅度不仅反映了DA释放的幅度（曲线下面积），而且反映了DA时间动力学的差异（即DA释放曲线的梯度），钝性曲线产生了更大的BP变化。给定量的DA释放（Yoder等人，2004）。 因此，当使用配对推注方法时，建议在放射性示踪剂管理之前开始执行任务，并在扫描的持续时间内继续执行。

药理学增强多巴胺释放

增加任务诱导的DA释放变化检测的一个有趣策略是使用DA再吸收抑制剂，如哌醋甲酯（MP），已经取得了一些成功（Volkow等，2002b; Volkow等人，2004）。 由于MP通过多巴胺转运蛋白抑制释放的DA再次摄取到突触前末梢，释放的DA积累因此产生更大的变化幅度[11C] raclopride结合（Volkow等人，2002a）。 然而，为了观察到明显的加性效应，需要四种条件组合（安慰剂或MP加控制或激活）之间的微小但显着的差异，这意味着这种方法难以验证; 理想情况下，需要对再摄取抑制进行剂量反应研究。 此外，口腔MP的可变吸收会在这些测量中引入一些噪声。 还需要注意，因为DA再摄取抑制剂还可以通过对其他神经递质系统的作用对区域血流或DA释放产生额外的影响。 尽管如此，DA再摄取抑制在理论上可能是用于成像任务诱导的DA释放的有用的“药理学增强操作”。

基于体素的分析

还可以使用参数分析来确定对照和激活条件之间的BP差异。 可以使用统计参数映射（SPM）软件进行标准体素分析（Friston等，1995）; （http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）。 另一种方法是体素方法的统计方法 阿斯顿等人，（2000），目前可用于使用配对推注扫描获得的数据。 与通常的SPM方法不同，方法是 阿斯顿等人，（2000），使用动力学模型的最小二乘拟合的残差来估计每个体素的BP测量值与动态数据的噪声的标准偏差。 然后使用这些标准偏差来估计每个体素处的t统计量，并且与动态数据中的时间帧的数量成比例，从而大大增加自由度（df）。 模拟结果表明，检测BP变化的统计灵敏度大大提高; 实际上，在模拟数据的实验条件下，单个受试者可以检测到变化（Aston等，2000）。 当考虑目前关于纹状体神经解剖学的知识时（参见上文），基于体素的方法与基于ROI的分析一起呈现似乎是谨慎的。

额外纹状体DA释放的测量

虽然表达了D.2/3 受体在纹状体中最高，来自背中脑的多巴胺能投射显示广泛的传出物，另外终止于边缘，丘脑和皮质区域。 从实验动物的研究中，在这些区域内起作用的DA对于各种功能是重要的，包括稳定与工作记忆相关的活动表征（Sawaguchi等，1991），情景记忆形成（Fujishiro等，2005; Umegaki等，2001）和基于情感的学习（Baldi等，2007; de Oliveira等，2006; Pezze等，2004; Rosenkranz等人，2002）。 人类有一些证据表明使用选择性药物的DA操作可能会影响类似的功能（Cervenka等，2008; Gibbs等，2007; Mehta等，2005; Roesch-Ely等，2005），可能是由额外纹状体和纹状体DA神经传递的变化介导的。 因此，可靠地测量纹状体外皮层和边缘区域体内DA释放的能力将能够研究由DA神经传递调节的更广泛的功能，以及研究纹状体外和纹状体DA系统之间潜在的相互作用（Pycock等人，1980; Roberts等，1994).

到目前为止，我们已经知道有三项研究已经报道了外生物的显着变化[11C] raclopride BP遵循非药物刺激（Garraux等，2007; Kaasinen等，2004; Sawamoto等，2008）。 这里的关键问题是，使用[是否可以在纹状体外准确量化DA释放11C] raclopride（或其他放射性示踪剂-稍后将讨论）。 这个问题可以通过首先询问是否测量[11C]纹状体外的raclopride是有效的，作为D的表达2/3 在纹状体外区域的受体比纹状体区域低一到两个数量级（Camps等，1989; Hall等，1994）。 早期研究[11推注给药后大脑中raclopride的分布表明，没有明显的[11C]皮质区的raclopride（Farde等人，1987） 然后 [11C]皮质区域的raclopride特异性结合仅略高于小脑和白质的值（Farde等人，1988）。 此外， 体外 使用[获得的放射自显影数据3H] raclopride在人死后脑组织中显示，与纹状体（尾状Bmax〜0.7 pmol / g）相比，额叶和颞叶皮质组织中的特异性结合非常低（Bmax <14.7 pmol / g），并且在杏仁核，扣带，海马或小脑的组织中未检测到特异性结合（Hall等，1988).

最近，这个问题已得到解决 Hirvonen等。 （2003） 使用三个分析[11C]在8个个体中收集的raclopride扫描。 首先，在纹状体，丘脑和颞叶皮质中量化重测信度。 使用壳核作为比较物，丘脑基于组内相关系数（0.86）显示出良好的可靠性，而颞叶皮质显示出更好的可靠性（0.95）。 然而，这些计算会受到这些额外纹状体区域之间较高的受试者间变异性的影响，如较大的变异系数所示。 更明确的是报告的受试者内部差异的范围：范围从壳核中的16.87％增加到丘脑中的26.03％和颞皮质中的42.83％。 这种显着的变异性可能会影响在给药药物后检测血压差异的能力（导致药物释放或释放D）2/3 受体）或行为任务的传导。 作者得出结论，对于丘脑，“用于量化的信噪比可能变得太低......导致对测量D的人为低估2 受体占有率“（Hirvonen等，2003）。 我们推断这也适用于具有更低BP值的皮层区域。 这在来自两名受试者的数据中举例说明，其中还测量了非选择性DA受体拮抗剂氟哌啶醇的受体占有率。 剂量的0.5mg氟哌啶醇在壳核和丘脑中给出相似的占有率，而较高剂量（1.5mg）与丘脑中的显着较低的占有率相矛盾，与噪声贡献分析的预测一致（Hirvonen等，2003）。 我们最近进行了DA D2/3 受体占用研究使用[11C] raclopride和400mg舒必利的给药; 纹状体2/3 舒必利给药后的占有率非常高，但由于舒必利对脑的摄取不良而变化很大（Mehta等，2008）。 正如Hirvonen及其同事预测的那样（Hirvonen等，2003），我们能够检测到D.2/3 丘脑，而不是额叶皮层的占用率—实际上，有些受试者在该区域显示出阴性占用率（Pretorius等，2004），如图所示 图2.

图2  

施用2mg舒必利后不同脑区D3 / 400受体的占有率

然而，更好的方法是比较[11C] raclopride BP，使用放射性示踪剂测量血压，可以更好地估计D2/3 纹状体外区域的受体密度-例如[11C] FLB457和[18F] fallypride，非常高（皮摩尔）亲和力D.2/3 受体拮抗剂（Ito等，2008; Mukherjee等人，1999; Olsson等，1999). 伊藤等人。 （2008） 使用两者[在同一志愿者中测量的区域结合潜力的测量]11C] raclopride和[11C] FLB457。 这些数据允许使用相关分析直接比较纹状体外区域的BP估计值。 我们已经使用手稿中报告的数据进行了分析，并且两个示踪剂之间的区域值之间存在很强的正相关关系。 但是，这种相关性受两个放射性示踪剂获得的大纹波信号的影响很大，重要的是，[11C] FLB457和[11C] raclopride BP（rs = 0.032; p = 0.92）当从分析中去除纹状体区域时（参见 图3）。 这些数据表明，[...的信噪比较低）11C）在纹状体外区域的raclopride导致DA D的量化不良2 与来自专门设计用于量化这些区域中的结合的示踪剂的信号相比，受体可用性。 虽然相关系数接近于零，并且本研究中志愿者的数量是PET受体研究的典型数据（n = 10），但是在更大的队列中确认这一发现并在各个大脑区域进行测试是很重要的。丘脑和皮质区域。

图3  

使用两种不同的多巴胺D2放射性示踪剂（[11C] - 氯吡啶和[11C] -FLB457）在相同的10志愿者中测量的纹状体间结合电位的散点图 Ito等人，（2008）

尽管围绕着纹状体外D的测量的有效性存在这些担忧2/3 受体[11C] raclopride，仍然可以计算这些区域的信号变化，一些作者将这些计算应用于研究具有认知任务的纹状体外释放DA，迄今为止有一些积极的发现（Garraux等，2007; Sawamoto等，2008）。 对计划任务期间纹状体DA释放的最新发现进行全脑，体素分析（Lappin等人，2009）也揭示了[11C]在纹状体外区域的raclopride BP（见 图4A）。 在许多区域可以看到统计学上显着的变化，最明显的是前扣带皮层。 该图还显示[减少]11C] raclopride BP在黑质区域（左侧）和可能的垂体区域进行规划。 一个问题是BP值可能量化不佳，实际上一个受试者在前扣带皮层中具有负BP值。 删除此异常值后仍然存在重大变化。

图4  

在伦敦塔规划任务期间改变了额外的[11C] -raclopride BP

鉴于如上所述对低BP值的准确估计的怀疑，很难将这些明显的影响归因于内源DA水平的变化。 由于缺乏关于实际DA释放与[变化]的明确实验证据，情况更加复杂。11C] raclopride结合在纹状体外区域。 尽管如此，仔细检查BP曲线（如图所示） 图4B）对于在计划和休息期间的前扣带皮层，显示整个实验中信号的分离，包括在示踪剂摄取期间获得的早期帧，其中未观察到纹状体BP值的差异。 同样，这些因素使我们很难将后来的更改归因于DA版本。 但是之前发表的研究结果如何呢？ 在此，我们认为出于同样的原因，并且由于其他统计问题，我们也必须谨慎。 虽然我们已经注意到在整个脑容量中进行多次比较校正的变化，但两者都有 Sawamoto等人，（2008） 和 Garraux等人，（2007） 利用ROI分析（前扣带和尾侧额叶皮层内的区域），以限制所需的多重比较校正。 当然，这是一种可接受的方法，前提是感兴趣的区域的定义与报告的分析无关。 目前尚不清楚这些研究中是否属于这种情况。 确实是Garraux等人。 （2008）明确指出使用以峰值为中心的'5-mm-半径球形体积'进行多重比较校正（第14438页）。

有关测量外部DA释放的一个有​​趣的警告用[测量]11C] raclopride可能是腹侧的tegmentum和黑质。 在这些地区内D.2/3 尽管不存在于所有突出的多巴胺能神经元上，但受体高度表达（Lammel等，2008）。 然而，相对于典型分辨率，中脑多巴胺能核的大小可能损害该区域中DA释放的检测。 例如腹侧被盖区的大小（~60mm3当体素大小约为4×4×4 mm时，将与单个体素具有相同的数量级。 因此，黑质可能对所见的任何中脑信号贡献更多，尽管没有该区域的高质量定位和部分容量校正，必须谨慎对待这些区域中的任何发现。 因此，值得注意的是，对于我们对其中所示的计划任务进行了体素分析 图4A （在没有部分体积校正的情况下进行），在黑质区域观察到显着的BP变化。 我们还显示400mg舒必利在双侧相同区域可测量的受体占有率，其程度与纹状体相同（Mehta等，2008).

总之，很明显，在一些纹状体外区域存在可测量的信号[11C] raclopride扫描并且BP的变化可以在与药物施用或任务性能相关的相同区域中计算。 但是，工作 Hirvonen等。 （2003） 受体占有率分析及其重新分析 伊藤等人。 （2008） 这里提出强烈质疑准确量化皮质信号变化的有效性[11C] raclopride BP。

最近的数据表明，外部[11C] FLB457和[18F] fallypride结合也可能对人类内源性DA的竞争敏感（Aalto等，2005; Christian等人，2006; Cropley等，2008; Ko等人，2009; Montgomery等，2007; Narendran等，2009; Riccardi等人，2006a; Riccardi等，2006b; Slifstein等，2004），在这些放射性示踪剂中，最近的数据表明[11C] FLB457可能比[更敏感]18F] fallypride检测由于更高的信噪比导致的皮质DA释放增加（Narendran等，2009），以及[敏感度]18F] fallypride测量细胞外DA水平的降低可能是有限的（Cropley等，2008）。 虽然需要进一步确认，但这些放射性示踪剂可能是检查皮质DA释放与认知功能之间关系的重要机会。 到目前为止，我们已经知道有三项研究采用这种方法来测量任务引起的纹状体外释放的增加（Aalto等，2005; Christian等人，2006; Ko等人，2009）。 使用[18F] fallypride和LSSRM模型 Alpert等人，（2003）, Christian等人，（2006） 检测到[显着增加]18当受试者进行空间注意任务时，F] fallypride在丘脑中的位移，并且这种位移的增加与任务表现高度相关。 使用[11C] FLB457，Aalto等，（2006）观察到在口头工作记忆和持续注意力任务期间腹侧前扣带皮层的结合减少。 此外，在腹外侧额叶皮质和左内侧颞叶结构，[11C] FLB457 BP在口头工作记忆任务期间比持续注意力任务期间更低（Aalto等，2005）。 再次使用[11C] FLB457， Ko等人，（2009） 根据动物研究的结果，与控制任务相比，最近报道了在认知灵活性的卡片分类测试期间右侧背前扣带皮层中DA释放增加，表明前额皮质DA在人类认知灵活性中的作用（ Floresco等，2006）。 这些结果表明，使用选择的示踪剂可以将行为表现与纹状体外区域以及纹状体大脑区域的DA释放联系起来，从而可以进一步探索额叶多巴胺功能在人类认知中的作用。

非药物范例期间多巴胺的释放

回到纹状体DA释放，我们现在回顾已发表的非药物刺激后DA释放研究中报道的发现。 虽然应根据上述方法学因素仔细考虑已发表的研究，但D的显着降低2/3 在许多研究中已经检测到放射性示踪剂结合，如总结 表3。 关于发布DA的研究集中在文献引用的四个主要领域 表3 组织：运动表现和顺序学习; 奖励相关流程; 心理和疼痛压力; 和认知任务和状态。 通过对该表的快速检查可以看出，对于这些方式中的一些，使用不同的范例和放射性示踪剂方法报告了增加的DA释放，通常在不同研究中心进行的研究中。 许多行为任务将包括多个可能单独促成DA释放的组件过程 - 例如，在旨在评估认知表现的行为任务中通常需要运动反应。 尽管可以探索BP变化与感兴趣的特定行为测量之间的相关性，但近年来已经看到越来越多的趋势，即采用更精细的方法来包括控制扫描，其中不受特定调查的措施（例如，电机输出）是与测试条件相匹配。

表3  

人体纹状体多巴胺释放的行为研究结果

电机性能和顺序电机学习

几项研究表明D2/3 放射性示踪剂当受试者在扫描期间进行重复的肢体运动时，背侧纹状体中的BP减少; 范例包括手写任务，脚伸/屈伸和简单的手指动作（Badgaiyan等，2003; Goerendt等人，2003; Lappin等人，2008; Lappin等人，2009; Larisch等，1999; Ouchi等，2002; Schommartz等，2000）。 据报道，这些血压下降[123我] IBZM SPET（Larisch等，1999; Schommartz等，2000），配对推注[11C] raclopride PET（Goerendt等人，2003; Lappin等人，2009; Ouchi等，2002） 要么[11C] raclopride推注置换（Badgaiyan等，2003）方法论。 报告阴性结果的唯一研究[11C]完成电机任务后的raclopride（跑步机运行）（Wang等人，2000），表明在放射性示踪剂存在的情况下可能需要持续的DA释放，以便观察到显着的效果。 积极的研究 Schommartz等人，（2000） 是第一项任务诱导的DA释放研究，采用非静息控制条件; [123I]手写任务中的IBZM绑定与读取任务中的绑定相比，被认为涉及等效的认知负载但没有电机要求。 详见 表3这种方法后来被许多研究采用。

一些证据表明，DA释放也可能调节运动学习。 纹状体广泛减少[11最近在使用单次推注加恒定输注范例的手指序列学习任务中报道了C] raclopride结合（Garraux等，2007）虽然由于控制条件与电机输出不匹配，但与电机学习相关的DA释放不能与电机性能相关。 Badgaiyan及其同事在两项研究中采用了运动控制条件来研究可能与运动学习有关的DA的变化（Badgaiyan等，2007; Badgaiyan等，2008）。 在这里，相对于运动控制条件，复杂运动序列的隐式和显式学习都增加了[11C]尾状核和壳核中的raclopride位移（Badgaiyan等，2007; Badgaiyan等，2008）。 但是，这些研究使用了[11C] raclopride单次推注置换范例，血流量变化的混杂效应不能排除（见上文）。 我们最近比较了运动序列学习期间的DA释放和使用配对推注的受试者内的运动序列执行[11C] raclopride扫描（Lappin等人，2009），并没有发现任何显着差异[11C] raclopride在序列学习和执行之间，尽管两种情况都显着下降[11C]与静息基线值相比，感觉运动和关联纹状体中的raclopride结合。 因此，该结果质疑运动和认知任务组件在纹状体细分中的DA释放方面可以分开的程度。

与奖励相关的流程

11C-raclopride PET研究已经研究了纹状体DA在人类奖赏的几个方面的作用。 关于奖励消费， Small等，2003 已经表明减少了[11C] raclopride BP发生在背侧尾壳和背壳中，在扫描前消耗了“最喜欢的一餐”（Small等，2003）。 在这项研究中，喂养引起的减少[11C] raclopride BP，在以前缺乏食物的受试者中观察到，与愉悦，饥饿和饱腹感的主观评价相关。

对实验动物的研究表明，奖赏和纹状体DA水平之间的关系是复杂的。 虽然微透析研究表明杠杆压迫天然增强剂，如食物，增加纹状体DA释放 （例如 Hernandez等，1988), 进一步的研究表明，这是操作性响应（杠杆按压）的要求，而不是奖励本身的存在，这与增加的D相关一个 （Salamone等，1994; Sokolowski等，1998）。 这反映在DA释放的人体研究中; 在活动期间观察到纹状体11C- raclopride BP减少（Zald等，2004）但不是被动（Hakyemez等，2007）奖励任务。 减少[11最近在帕金森病患者中，在需要主动反应的赌博任务中也检测到腹侧和背侧纹状体中的raclopride BP（Steeves等人，2009). 有趣的是，在腹侧纹状体中，[改变]11C] raclopride BP在病理性赌博症患者中高于对照组患者，而基线D2 / 3受体可用性较低 (Steeves等人，2009). 这与动物研究结果一致，暗示低D2 / 3受体可用性可能介导成瘾的易感性（Dalley等，2007），并且成瘾的方面可能通过致敏的DA释放介导（Robinson和Berridge，2000; Volkow等人，2006).

在动物中，由于在巴甫洛夫条件下，提示与奖励配对，DA神经元放电率的增加变得更多地调整到奖励预测线索而不是奖励本身 (Schultz 1998），以便在提示呈现时发生纹状体DA释放的增加（Kiyatkin等，1996; Phillips等，2003）。 最近，使用延迟的货币激励任务调查了线索诱导的DA释放（Schott等人，2008）。 与中性对照条件（旨在最小化感觉运动和条件之间的认知差异）相比，[11在左腹侧纹状体（伏隔核）中观察到C 1 raclopride BP。 Volkow等人。，（Volkow等，2002b; Volkow等人，2006) 研究了在缺乏食物或可卡因成瘾的志愿者中的线索诱导的DA释放。 在缺乏食物的受试者中，与食物相关的线索没有显着改变[11C]纹状体中的raclopride BP，除非与哌醋甲酯联合使用 (Volkow等，2002b). 然而，在可卡因成瘾的志愿者中，通过模拟购买，制备和吸食可卡因的视频提供的药物相关线索使背侧纹状体显着减少[11C] raclopride BP。 T这些变化与渴望的自我报告相关，并且可能与强迫性服用药物的习惯方面有关 (Volkow等人，2006). 总之，这些结果与奖励预期和强化学习可能与腹侧纹状体中的DA反应有关的假设是一致的，但是与成瘾习惯行为相关的DA过程是由更多背侧纹状体区域介导的。 (Porrino等，2004).

有一些证据表明，在临床疾病中，药物安慰剂也可以作为奖励预测线索，因为安慰剂给药可能导致临床益处的预期，例如缓解疼痛，其作用是奖励（de la Fuente-Fernandez等人，2004）。 在给予生理盐水代替阿扑吗啡后，在帕金森病患者中观察到安慰剂诱导的DA在纹状体上的释放（de la Fuente-Fernandez等人，2001; de la Fuente-Fernandez等人，2002）和sham rTMS期间（Strafella等，2006）。 在阿扑吗啡研究中，[改变]11C]背侧纹状体中的raclopride结合与安慰剂给药后报告的临床获益量相关（de la Fuente-Fernandez等人，2001; de la Fuente-Fernandez等人，2002; de la Fuente-Fernandez等人，2004并且在rTMS之后观察到类似但非显着的趋势（Strafella等，2006）。 虽然仅使用体素方式而不是ROI分析观察到，但最近在禁食男性中给予葡萄糖安慰剂后，在腹侧纹状体中也出现了类似的结果（Haltia等，2008）。 由不同组进行的这些研究均使用成对推注扫描。 在使用BI方法的镇痛研究中也观察到响应于安慰剂给药的纹状体中细胞外DA的增加; [11C] raclopride BP在预期疼痛期间在安慰剂条件下降低（Scott等人，2007a），并在疼痛刺激的交付期间（Scott等人，2008）。 在这里，腹侧纹状体中的DA释放似乎与安慰剂反应特别相关（Scott等人，2007a; Scott等人，2008）。 减少[11当给予安慰剂片剂代替精神兴奋剂药物时，Rclopride BP在腹侧纹状体中也可能特别明显; 当安慰剂片剂与先前给予的安非他明片剂相同时，在先前与安非他明给药配对的环境设置中给予，显着减少[11C]检测腹侧纹状体中的raclopride结合（23％）（Boileau等，2007).

在小说中[11C] Pappata等人的raclopride置换法，（2002，） 重大 [11C]腹侧纹状体中的raclopride位移发生在意外的货币收益状态（Pappata等人，2002）。 使用精心设计的研究与适当的感觉运动控制条件和建立[11C] raclopride建模技术，已经证明不可预测的货币奖励会增加内侧左侧尾状核的DA水平（Zald等，2004）。 如上所述，根据动物操作应答的微透析研究（Salamone等，1994），DA的这种增加似乎取决于受试者做出行为反应的要求，因为在被动奖励任务期间没有看到DA的增加（Hakyemez等，2008）。 有趣的是，在主动和被动奖励任务中，增加了[11在壳核中检测到C] raclopride结合，表明DA释放减少，可能是由于扣留了预期的奖励（Hakyemez等，2008; Zald等，2004）。 类似地，当受试者在扫描仪中时呈现酒精预测提示，但直到扫描完成后才提供酒精，增加[11在右侧腹侧纹状体中观察到C] raclopride结合（Yoder等人，2009）。 增加[11C＃raclopride结合也见于禁食男性背部纹状体给予安慰剂葡萄糖（Haltia等，2008）。 虽然目前尚不清楚，但这些结果可能与减少预期奖励时动物观察到的DA神经元放电减少有关（'阴性预测误差'）（舒尔茨，1997; 舒尔茨，1998）和潜在对立效果之间的平衡改变（格蕾丝，1991）相位DA释放和强直（人口）多巴胺能活性水平[11C] raclopride结合（Hakyemez等，2008）。 虽然有趣，实验动物的大量工作调查纹状体的变化[11C] raclopride与强直和阶段性DA神经元放电相关的结合，以及在清醒动物中不同的奖赏范式（Patel等，2008），在这些影响可以清楚解释之前是必需的。

关于DA在奖励和强化中的释放的动物文献呈现出复杂的图像，并且DA在纹状体的不同分区中在奖励和强化学习中的确切作用仍在争论中和（Salamone 2007）。 w ^虽然这些PET研究提供了令人信服的证据证明DA在几种奖赏范式中在人类纹状体中的释放，但这些反应的方向，程度和区域选择性可能取决于诸如奖励/强化突发事件和可预测性，条件反射和习惯形成等因素，动物文献中的案例。

心理和疼痛压力

在动物中，皮质和纹状体DA释放在暴露于压力因素如慢性束缚，足部或尾部休克后增加（Abercrombie等人，1989; Imperato等，1991; Sorg等人，1991）。 压力被认为是精神分裂症和抑郁症等疾病发展的重要因素，这种关联可能是由DA系统的分子改变所介导的（Butzlaff等人，1998; Howes等，2004; Thompson等人，2004; Walker等，1997）。 使用[纹状体DA对压力的反应]11C] raclopride PET已被研究使用算术任务作为心理压力源（Montgomery等，2006a; Pruessner等，2004; Soliman等，2008）和疼痛压力（Scott等人，2006; Scott等人，2007b）。 该实验设计在同一组的两项研究中使用（Pruessner等，2004; Soliman等，2008使用了一项在研究调查员面前进行的算术任务，他经常给出负面的口头反馈。 这种设计被认为特别诱发心理社会压力。 在应力条件下降[11C] raclopride结合是明显的，这些在腹侧纹状体中特别显着。 有趣的是，[下降]11C] raclopride结合仅在易受伤害的个体中表现出来（那些报告低母亲护理或在阴性分裂量表上得分高的人）。 在不同的算术任务下，但相对于匹配的控制条件并使用双重条件BI [11C] raclopride给药，我们无法检测到任何应激诱导的DA释放（Montgomery等，2006a）。 这种差异可能是因为这项任务可能没有对心理社会压力产生如此高的影响，或者可能与这些志愿者中只有一小部分报告低孕产妇护理有关。 与此类似，推注研究 Volkow等人，（2004）在没有根据压力脆弱性选择的个体中进行的表现没有显示[11C]在算术任务期间的raclopride结合，除了存在哌甲酯。 因此，受试者的脆弱性以及任务加载心理社会压力的程度（除了算术任务的认知挑战之外）在引发DA释放时可能是重要的。

使用疼痛刺激作为压力因素可能会导致大的DA反应。 使用BI方法，大幅下降[11C] raclopride BP在咬肌上施用高渗盐水时发生在整个纹状体上（Scott等人，2006; Scott等人，2007b）。 有趣的是，虽然背侧纹状体区域的变化与疼痛评级特别相关，但腹侧纹状体的变化与负面情感状态和恐惧评级相关（Scott等人，2006）。 这些数据表明，人类大脑中的纹状体DA释放可能是针对厌恶症而发生的（Scott等人，2006; Scott等人，2007b）以及奖励（Hakyemez等，2008; Small等，2003; Volkow等人，2006; Zald等，2004刺激。

认知任务和状态

功能性MRI和rCBF研究揭示了在执行若干认知任务期间的纹状体激活，包括空间规划，空间工作记忆和移位（Dagher等，1999; Mehta等，2003; Monchi等，2001; Monchi等人，2006b; Owen等人，1996; 欧文2004; 罗杰斯等人，2000）。 尽管在该领域已经进行了较少的工作，但已经使用PET研究了多巴胺能对认知功能的某些方面的贡献。 特别是，[减少]11在计划设定班次时观察到C] raclopride BP（Monchi等人，2006a）和空间规划期间（Lappin等人，2009）和空间工作记忆任务（Sawamoto等，2008）。 虽然减少了[11在研究中，与非静息对照条件相比，检测到C] raclopride BP Monchi等人，2006a 和 Sawamoto等，2008; 在空间规划调查中 Lappin等人，（2009） 任务的认知成分无法与运动成分明确分开。 有趣的是，所有这些研究的结果表明尾状体的影响可能最大，这与纹状体解剖学的预测一致（Alexander等人，1986; Haber等，2000）和功能细分模型（Martinez等人，2003这表明尾状核（关联纹状体）中的DA可能特别调节认知功能。

最后，一些证据表明[11当不需要行为输出时，C] raclopride BP值也可根据个体的内部认知状态而变化。 Yoga-Nidra调解与腹侧纹状体血压下降有关（Kjaer等，2002一项小型研究表明，志愿者对实验程序的不确定性（是否注入酒精）也会改变基线血压（Yoder等人，2008）。 虽然需要进一步确认，后一项研究以及弱势个体的心理压力（Pruessner等，2004; Soliman等，2008）可以说明在DA释放的PET研究期间仔细控制的实验条件的重要性。

结论

这些研究表明，在进行实验动物研究的DA的中心作用的几种行为中，可以在人纹状体中观察到DA释放的增加。 进一步证实这些发现是通过观察减少[11C] raclopride BP或置换已经在运动，奖励相关和认知任务中使用一系列方法反复报告。 尽管如此，成像任务诱导的DA释放也与实验偏倚的显着潜力相关，其可能源自许多来源，包括头部运动的增加或任务条件期间rCBF的变化。 在进行此类研究时，不同方法学方法对潜在偏倚的相对敏感性将与实际考虑因素相平衡，因此最佳实验设计可能会根据调查中的假设而有所不同.

尽管使用相关分析或减法方法已经实现了BP的区域变化与任务绩效的离散元素之间的某种关联，但需要使用精心设计的控制条件进一步开展工作，以确定这些过程在区域和功能上的分离程度。水平。 D的分布2/3 受体和可用D的特征2/3 放射性示踪剂规定，目前，任务诱导的细胞外DA水平变化的自信检测主要限于纹状体。 尽管已经报道了使用高亲和力D的一些令人鼓舞的结果在纹状体外区域2/3 拮抗剂放射性示踪剂（Aalto等，2005; Christian等人，2006），需要进一步确认这些放射性示踪剂对DA的纹状体外改变的敏感性。

迄今为止，大多数关于人类行为的多巴胺能基础的研究已在健康志愿者中进行。 未来研究的一个重大挑战在于确定精神疾病和神经疾病的行为和认知症状之间的关联以及执行相关任务时的异常DA释放。 由于检测到的BP变化相当小，因此组间比较具有挑战性，并且使用增强方法（例如抑制DA再摄取）可能在此设置中特别有用。 增加对异常DA释放与精神分裂症，帕金森病和成瘾等疾病的症状和进展之间的联系的理解可能对临床和治疗干预策略具有重要意义。

致谢

作者要感谢Alain Dagher教授（蒙特利尔神经学研究所，加拿大蒙特利尔麦吉尔大学）和Stephanie Cragg博士（英国牛津大学）对本手稿的宝贵意见。

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