多巴胺在冒险中的作用：对帕金森病和赌博的具体研究（2014）

Front Behav Neurosci。 2014可能是30; 8：196。 doi：10.3389 / fnbeh.2014.00196。 eCollection 2014。

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抽象

一个有影响力的模型表明多巴胺表示预测和经验奖励之间的差异。 通过这种方式，多巴胺可以作为学习信号，可以塑造行为，以最大限度地奖励和避免惩罚。 多巴胺也被认为可以激发寻求奖励的行为。 多巴胺信号的丧失是帕金森病的主要异常。 多巴胺受体激动剂与帕金森病患者的冲动控制障碍的发生有关，最常见的是病态赌博，强迫性行为和强迫性购买。 最近，已经发表了许多研究帕金森病中的脉冲控制障碍的功能成像研究。 在这里，我们回顾这些文献，并尝试将其置于决策框架中，在该框架中评估潜在的收益和损失以达到最佳选择。 我们还提供了关于多巴胺激动剂治疗对这些价值和风险评估的影响的假设但仍然不完整的模型。 被认为参与计算奖励和损失方面的两个主要大脑结构是腹侧纹状体（VStr）和岛叶，两个多巴胺投射位点。 这两种结构一直与帕金森病病理性赌博的功能性脑成像研究有关。

关键词： 冲动控制障碍，冲动，奖励，损失厌恶，脑岛，腹侧纹状体

赌博是一种奖励和惩罚处理的混乱

病态赌博可以被概念化为奖励和惩罚处理的混乱，其中赌徒选择一个直接但有风险的机会来获得金钱，而不是更大，更可能的省钱机会（Ochoa等， 2013）。 实际上，赌博通常被概念化为冲动性的混乱，其中决策是轻率的，并且相对不受未来后果的影响。 病态赌徒表现出冲动性增加和实验室措施延迟贴现增加（Verdejo-Garcia等， 2008）。 增加的奖励寻求行为与对消极后果不敏感的结合可以解释在面对整体货币损失时赌博的持续性（Vitaro等， 1999; 佩特里， 2001b; Cavedini等人， 2002）。 这个概念框架类似于药物成瘾中使用的概念框架，其中寻求即时收益同时最小化潜在风险是无处不在的。 成瘾的标志包括渴望或强迫，失去控制，并继续参与维持成瘾的行为，尽管反复的负面后果（美国精神病学协会， 2000）。 类似地，病态赌博可以被称为行为成瘾，因为它与药物成瘾共享许多共同特征，例如强迫和失去对一个人行为的控制，以及面对消极后果的行为的延续（Grant et人， 2006; 好人， 2008）。 病态赌徒表现出无法控制的渴望，忍耐，习惯和戒断症状，​​类似于吸毒成瘾者（Wray和Dickerson， 1981; Castellani和Rugle， 1995; Duvarci和Varan， 2000; Potenza等人， 2003）。 此外，病态赌博和药物滥用都与相同的特定人格特质相关，即感觉寻求和冲动（Zuckerman和Neeb， 1979; Castellani和Rugle， 1995），该指数提高了对潜在奖励的唤醒，减少了自我控制和抑制功能。 物质依赖（药物和酒精）与病态赌博之间的高度共病（Petry， 2001a; Petry等人， 2005）和常见遗传因素的证据，指出两种病因有重叠的病因（Slutske等， 2000; 好人， 2008).

一个有用的模型将奖励和惩罚学习视为决策过程中的固有组成部分。 决策可以细分为对潜在成本（例如，负面后果）的奖励概率和价值的权衡。 其他因素，如结果模糊和方差（有时也称为风险）也会影响个人选择（Huettel等， 2006），但在这里我们只会将潜在的收益和损失视为赌博时决策的决定因素。 我们还会将“风险”视为任何选择所带来的潜在损失。 如此定义的风险随潜在损失的幅度和概率而增加。 事实上，风险承担可能被视为潜在收益和损失计算之间存在平衡的指标。 被认为参与这些计算的两个主要脑结构是腹侧纹状体（VStr）和岛叶，两个多巴胺投射位点。 两者都与价值计算联系在一起，VStr特别响应奖励预测误差（RPE），正面编码获得预期和负面预期损失（Rutledge等， 2010; 巴特拉等人， 2013在一些研究中，岛屿主要对损失和损失预期作出反应（Knutson和Greer， 2008）或其他人的积极和消极结果（Campbell-Meiklejohn等， 2008; Rutledge等人， 2010）。 Bartra等人的荟萃分析（图 （Figure1）1）表明脑岛编码唤醒或突显而不是价值，因为它对收益和损失都有积极的反应。 这项荟萃分析还提出了岛屿在评估风险和损失方面发挥更大作用的可能性，而不是收益（比较图中的A和B组） Figure1）.1）。 改变这些获得和损失预期系统之间的平衡可能是在诸如成瘾，赌博和冲动控制障碍等障碍中发生的不适当选择行为的基础。

图1 

fMRI价值研究的元分析（取自Bartra等人， 2013)。 作者从206公布的调查价值计算的fMRI研究中提取了激活的峰坐标。 （A） 积极响应的重要集群。 （B） 特性 ...

最近的研究表明，大脑功能，结构和生物化学的差异存在于发生赌博问题的人群中，多巴胺是一种常见的病因。 影像学研究表明健康受试者在赌博过程中中脑边缘多巴胺释放增加（Thut等， 1997; Zald等人， 2004; Hakyemez等人， 2008）。 然而，应该指出的是，不可预测的奖励任务能够在纹状体的不同区域引起多巴胺传递的抑制和增强（Zald等， 2004; Hakyemez等人， 2008）。 早期对病态赌徒的研究表明，多巴胺能和去甲肾上腺素能系统发生改变，多巴胺浓度降低，3,4-二羟基苯乙酸和高钒酸的脑脊液水平升高（Bergh等， 1997）。 据报道，与对照组相比，病理性赌徒的脑脊液中XnUMX-甲氧基-3-羟基苯乙醇（去甲肾上腺素的主要代谢产物）的脑脊液水平较高，去甲肾上腺素的尿量也显着增加（Roy等， 1988），表明去甲肾上腺素能系统的功能紊乱。 此外，有证据表明影响多巴胺能神经传递的遗传多态性是赌博问题的风险因素（Lobo和Kennedy， 2006).

多巴胺在强化中

来自动物研究的大量证据，暗示多巴胺在行为强化中，提供了一种神经生物学基质，可以包括处理自然奖励，如食物和性，以及滥用药物和病态赌博（Di Chiara和Imperato， 1988; 怀斯和罗姆雷， 1989; 明智的， 1996, 2013）。 Schultz和其他人的观察（Schultz等人， 1998; 舒尔茨 2002）证实了多巴胺神经元对奖励的反应; 然而，目前的多巴胺信号传导模型可以追溯到Montague，Dayan和Schultz的一篇开创性论文（Schultz等， 1997），有人认为多巴胺神经元的发射模式并不表示奖励 本身，但RPE信号，类似于机器学习中使用的信号。 这一发现，以及多巴胺可调节突触可塑性的证据（Calabresi等， 2007; Surmeier等人， 2010导致了多巴胺充当学习（或强化）信号的理论，这种信号决定了未来的动机行为。 随后的研究表明，多巴胺还可以编码关于即将到来的奖励和奖励率的预测，从而充当中皮质和中脑边缘多巴胺能通路的价值信号（蒙塔古和伯恩斯， 2002).

多巴胺神经元的主要投射位点是纹状体，其与额叶，边缘和岛叶皮层的连接提供了一种机制，其中多巴胺可以作为预测误差信号，驱动“Go”学习，其与具有积极结果的动作相关，并且“ No Go“或回避学习，与导致惩罚或缺乏奖励的行为有关。 首先，多巴胺信号以两种模式运作（Grace， 2000）：缓慢持续释放多巴胺可调节强直水平，其主要通过多巴胺D发出信号2 纹状体中型多刺神经元上的受体; 多巴胺激发的阶段性爆发导致突触多巴胺的大量增加，其通过D发出信号1 和D2 受体系统。 d1 受体对多巴胺的亲和力低（Marcellino等， 2012并且仅响应在反映正RPE的阶段性多巴胺神经元爆发期间释放的突触多巴胺的大量增加，支持学习接近有益刺激（Frank， 2005）。 多巴胺D.2 另一方面，受体对多巴胺具有更高的亲和力，允许它们对强直多巴胺信号传导作出反应，并检测在负性RPE期间多巴胺神经元激发中暂停的强直多巴胺水平的瞬时减少。 这有利于学习以避免负面结果（Frank， 2005）。 皮质 - 纹状体系统可分为直接和间接途径（图 （Figure2），2），对丘脑和皮质有相反的影响（Albin等， 1989）。 在背侧纹状体中，受体与D分离1 直接途径内的受体，与动作选择有关，而D2 受体控制间接途径内的反应抑制（Mink， 1996）。 这种分离允许多巴胺同时驱动奖励（多巴胺信号传导增加比预期更好的结果）和惩罚（强直多巴胺的减少表明结果比预期的更差）。 弗兰克提出了一个模型，其中阶段多巴胺爆发后奖励促进积极强化，而强直多巴胺水平的减少导致负强化，每个由D控制1/直接途径和D.2/间接途径（科恩和弗兰克， 2009）。 该计算模型表明RPE多巴胺信号通过刺激D促进从阳性结果中学习1 受体，而学习避免负面结果是通过对D的减少继发的间接途径纹状体神经元的去抑制来介导的2 多巴胺停顿期间的受体刺激（Cohen和Frank， 2009）。 阴性结果（惩罚或缺乏预期的奖励）导致多巴胺神经元的激活暂停，然后导致多巴胺的短暂减少。 还应该指出的是D.2 受体刺激降低间接途径中神经元的兴奋性（Hernandez-Lopez等， 2000因此，减少D2 受体信号传导具有激活抑制性“No Go”途径的作用。 这允许多巴胺神经元的双向正和负增强信号传导。 许多实验已经为这种模型提供了支持。 帕金森病患者在接受药物治疗时表现出更强的积极学习，但在服药期间改善了消极学习（Frank等， 2004）。 药理学操作也支持该模型（Frank和O'Reilly， 2006; Pizzagalli等人， 2008）。 多巴胺的纹状体释放通过控制皮质纹状体突触可塑性与联想学习和习惯形成相关联，其受到D的相反影响。1 和D2 信号（Shen et al。， 2008）。 d1 多巴胺受体信号传导促进长期增强（Reynolds等， 2001; Calabresi等人， 2007），而D2 受体信号促进长期抑郁（Gerdeman等， 2002; Kreitzer和Malenka， 2007）。 请注意，该模型已经在纹状体水平上进行了最彻底的测试。 对fMRI数据的多变量分析表明，强化和惩罚信号在大脑中普遍存在，最明显的是在整个额叶皮质和纹状体中（Vickery等， 2011）。 关于多巴胺投射到除纹状体以外的脑区域的信号，例如额叶皮层，脑岛，海马和杏仁核，或这些区域如何使用RPE信号，所知的信息较少。

图2 

基底神经节模型。 一种可能的模型，其中基底神经节通过皮质三角肌 - 丘脑皮层回路中的两个分离的途径计算增益和损失的效用。 直接途径的纹状体输出神经元表达D1受体和项目 ...

纹状体和金钱奖励

在人类功能性神经影像学研究中，大脑激活的变化已经被证明是一致的，以应对金钱奖励（Thut等， 1997; Elliott等人， 2000; Knutson等人， 2000; Breiter等人， 2001; O'Doherty等人， 2007）。 此外，研究分析了涉及金钱奖励的各个组成部分的不同大脑区域，例如预期，反馈，输赢。 在多巴胺投射位点中似乎存在与货币奖励相关的特殊性：货币奖励的预期增加VStr中的激活，其包括伏核，而奖励结果增加腹侧内侧前额叶皮层，背侧纹状体和后扣带的激活。 ，在奖励遗漏期间在上述地区停用（Elliott等， 2000; Breiter等人， 2001; Knutson等人， 2001b; Tricomi等人， 2004）。 人类的神经影像学实验表明，VStr活动与预期值以及幅度和概率密切相关（Breiter等， 2001; Knutson等人， 2001a, 2005; Abler等人， 2006; Yacubian等人， 2006; Rolls等人， 2008）。 D'Ardenne等人的工作。 （2008）支持中脑边缘多巴胺系统在货币RPE信号传导中的作用。 腹侧被盖区的活化，即中脑边缘多巴胺回路的起源，反映了正RPE，而VStr编码了正和负RPE。 同样，汤姆等人。 （2007）表明VStr活动反映了双向潜在的货币收益和损失。 该研究还表明，这些神经信号反映了损失厌恶的个体差异，损失倾向比潜在收益更具影响力。 最后，有影响力的演员 - 评论家模型（萨顿和巴托， 1998）提出VStr使用预测误差来更新关于预期的未来奖励的信息，而背侧纹状体使用该相同的预测误差信号来编码关于可能导致奖励的动作的信息。 这种区别得到了fMRI实验的支持（O'Doherty等， 2004; Kahnt等人， 2009）。 有趣的是，更新行为以响应RPE的能力被证明与背侧纹状体和多巴胺能中脑之间的功能连接相关（Kahnt等， 2009）。 这里提到的成像研究支持多巴胺作为RPE信号的理论，至少在其纹状体投影中。

Insula和风险

脑岛经常在功能性神经影像学实验中被激活（Duncan和Owen， 2000; Yarkoni等人， 2011）。 在功能上它可以分为三个不同的子区域：与化学感受相关的腹股沟区域（Pritchard等， 1999）和社会情感处理（Sanfey等， 2003; Chang和Sanfey， 2009），与更高认知加工相关的背部前区（Eckert等， 2009），以及与疼痛和感觉运动处理相关的后部区域（Craig， 2002; Wager等人， 2004）。 不同的功能性岛屿区域投射到不同的纹状体目标：VStr接收主要与食物和奖励相关的岛屿投射，而背外侧纹状体接受与体感相关的岛状输入（Chikama等， 1997).

岛屿皮层参与涉及不确定风险和回报的决策过程。 具体而言，fMRI研究报告了岛屿皮质参与风险规避决策（Kuhnen和Knutson， 2005），风险规避和损失预测的表示（Paulus等， 2003），货币不确定性（Critchley等， 2001），编码风险预测误差（Preuschoff等， 2008）。 与健康参与者相比，岛屿皮质损伤患者的投注更高，他们的投注对获胜几率不太敏感，即使在不利的情况下投注也很高（Clark等， 2008）。 其他研究表明，涉及风险的最佳决策取决于岛叶皮质的完整性，表明脑岛病变患者的决策制定已经改变，涉及风险收益和风险损失（Weller等， 2009）（但请参阅Christopoulos等人， 2009）。 具体而言，岛叶损伤与选择之间的预期值差异的相对不敏感性相关。 先前的研究表明，岛叶与VStr之间存在分离，VStr激活在寻求风险之前，而前脑岛激活预测风险厌恶选择（Kuhnen和Knutson， 2005）表明VStr代表增益预测（Knutson等， 2001a虽然前脑岛代表损失预测（Paulus等， 2003）。 虽然影像学研究也证明了前岛叶在发出潜在奖赏的价态（正面或负面）方面的更普遍的作用（Litt等， 2011; 巴特拉等人， 2013）病变数据认为前岛叶皮质在风险评估中起作用，特别是在做出规避风险的决策时。 事实上，在健康受试者中，脑岛是价值网络的一部分，它似乎以与个体损失厌恶水平相关的方式追踪潜在的损失（Canessa等， 2013）。 在病态赌徒中观察到前额 - 纹状体电路和岛状 - 纹状体电路之间的不平衡可能导致在权衡潜在收益和损失时的次优选择（Petry， 2001a; Goudriaan等人， 2005).

帕金森病患者的病理性赌博

病理性赌博最初是在帕金森病和2000多巴胺替代治疗的背景下报道的（Molina等， 2000）。 一般公众中病态赌博的终生患病率约为0.9至2.5％（Shaffer等， 1999）。 在帕金森病中，患病率较高，从1.7到6.1％（Ambermoon等， 2011; Callesen等人， 2013）。 与帕金森病发生病态赌博有关的风险因素是帕金森病发病的年龄，个人或家族的药物或酒精滥用史，抑郁症，以及相对较高的冲动性和新奇性寻求人格评分（Voon等， 2007b）。 有趣的是，这些与一般人群中吸毒成瘾和病态赌博的风险因素相似。 此外，有报道称某些患者对左旋多巴成瘾（例如，Giovannoni等， 2000），这是1980中已经注意到的现象。 最初可能令人惊讶的是，帕金森病患者可能会对自己的药物上瘾或发展行为成瘾，因为他们被认为不具备上瘾个体典型的人格类型。 他们通常被描述为勤劳，准时，不灵活，谨慎，严谨，内向，缓慢，缺乏冲动和寻求新奇，并且他们在吸烟，喝咖啡和酗酒之前的生命风险很低（帕金森病发病前）（ Menza等人， 1993; 门扎， 2000).

多巴胺替代疗法与帕金森病病理性赌博的发展有关（Gschwandtner等， 2001; 多德等人， 2005在减少或停止多巴胺激动剂药物治疗后，通常会发现病理性赌博的缓解或减少（Gschwandtner等， 2001; 多德等人， 2005）。 据报道，与多巴胺替代治疗相关的更广泛的行为成瘾被称为冲动控制障碍，包括但不限于病态赌博，强迫性行为和强迫性购买（Weintraub等， 2006; Voon等人， 2007a; 达格和罗宾斯， 2009）。 多巴胺激动剂（普拉克索，罗匹尼罗和培高利特）似乎比左旋多巴单药治疗具有更大的风险（Seedat等， 2000; 多德等人， 2005; Pontone等人， 2006）。 减少多巴胺激动剂和增加左旋多巴以达到相同的运动反应，消除了受影响个体的病理性赌博（Mamikonyan等， 2008虽然对3000帕金森病患者的横断面研究发现服用多巴胺受体激动剂增加了2.72发生冲动控制障碍的几率（Weintraub等， 2010）。 最后，多巴胺激动剂治疗的这些副作用最近在其他疾病中被注意到，例如不安腿综合征，纤维肌痛和催乳素瘤（Davie， 2007; Driver-Dunckley等人， 2007; Quickfall和Suchowersky， 2007; Tippmann-Peikert等人， 2007; 法塔玛和亚克， 2009; 霍尔曼， 2009）。 值得注意的是，一些研究报道了与高剂量左旋多巴单一疗法相关的行为成瘾和/或冲动和强迫行为（Molina等， 2000），深部脑刺激帕金森病（Smeding等， 2007）和药物天真的帕金森病患者（Antonini等， 2011），都是在没有多巴胺激动剂的情况下。 尽管如此，临床证据绝大多数支持D的多巴胺激动作用的理论2 受体家族足以引起冲动控制障碍。

脑成像研究

神经递质成像

正电子发射断层扫描（PET）成像允许内源性多巴胺水平的变化从[[...]的结合变化推断出来。11C] raclopride对多巴胺D的影响2 受体。 首先 [11C] raclopride在该领域的PET研究是帕金森氏症患者多巴胺失调综合征。 多巴胺失调综合征的特点是强迫性服用多巴胺能药物，这种药物通常与冲动控制障碍共存（Lawrence等， 2003）。 与不强制服用多巴胺能药物的类似治疗帕金森病患者相比，多巴胺失调综合征患者表现出L-Dopa诱导的VStr多巴胺释放增强（Evans等， 2006）。 这是第一项为易患强迫药物的帕金森病患者提供中脑边缘多巴胺电路敏感性证据的研究。 随后的研究支持了患有病理性赌博的帕金森病患者的相对高多巴胺能状态。 绘制多巴胺再摄取转运蛋白（DAT）浓度的三项研究显示，与未患病的患者相比，脉冲控制障碍的帕金森病患者的VStr水平降低（Cilia等， 2010; 李等人， 2014; Voon等人， 2014）。 不幸的是，该发现是非特异性的，因为降低的DAT浓度可以指示减少的神经末梢（和减少的多巴胺信号传导）或减少的DAT表达（并因此增加的多巴胺水平增加）。 支持后一种假设，脉冲控制患者表现出减少[11C]与帕金森氏对照相比，VStr中的raclopride结合（Steeves等， 2009），这也与该组中升高的多巴胺升高一致。 但请注意，这一结果未能在类似的研究中得到复制（O'Sullivan等， 2011).

但是，这两个[11C] raclopride PET研究报道赌博期间VStr结合潜力（多巴胺释放指数）的降低幅度更大（Steeves等， 2009与中性线索相比，与奖励相关的线索暴露（食物，金钱，性别的图像）相比（O'Sullivan等， 2011）与未患病患者相比，帕金森病患者的脉冲控制障碍。 这表明纹状体奖励回路对那些患有冲动控制障碍的患者的赌博和奖励相关线索的响应性增加。 在O'Sullivan等人。 （2011）多巴胺释放仅在VStr中检测到并且仅在受试者在扫描之前接受一定剂量的口服L-多巴时，与帕金森病中的死后数据一致，表明脑多巴胺水平在背侧远低于VStr（Kish等）。人， 1988）。 因此，这些结果与Evans等人提出的致敏假说一致。 （2006）。 最近有报道称患有病理性赌博的帕金森病患者中脑中多巴胺自身受体的浓度降低（Ray等， 2012已知与多巴胺能反应性升高和冲动性增加有关（Buckholtz等， 2010）。 最后，在帕金森病患者中，多巴胺的合成能力，用[18F] DOPA PET，与去抑制的个性测量相关，它本身就是病态赌博和其他成瘾的风险因素（Lawrence等， 2013）。 总之，PET研究为多巴胺激动剂治疗期间发生病理性赌博的帕金森病患者的潜在脆弱性提供了多巴胺能增强和多巴胺对奖赏线索反应的增加的证据。

功能磁共振成像

患有病理性赌博的帕金森病患者在双侧前扣带皮层，左侧VStr，右前叶和内侧前额叶皮层中显示出对赌博相关视觉线索的血流动力学反应增强（Frosini等， 2010）。 这与没有帕金森病的病理性赌博中的类似实验一致（Crockford等， 2005; Ko等人， 2009）和药物成瘾（Wexler等， 2001），支持认为帕金森病的脉冲控制障碍可能被概念化为行为成瘾的观点。

患有冲动控制障碍的帕金森病患者在接受风险时右侧VStr中的BOLD活性降低，并且与健康疾病对应物相比，右侧VStr中的静息脑血流显着减少（Rao等， 2010）。 同样地，与对照组患者相比，发现患有冲动控制障碍的帕金森病患者表现出对风险赌博的偏见，并且多巴胺激动剂在降低VStr活性的同时增强了冒险风险（Voon等， 2011）。 作者提出，多巴胺受体激动剂可能使大脑活动与易感患者的风险信息脱钩，从而有利于风险选择。 另一项fMRI研究报告称，相对于帕金森病的对照，冲动控制障碍帕金森病患者的前岛状和眶额皮质RPE信号减少。 他们还表明，多巴胺受体激动剂可增加从获得结果中学习的速度，并增加纹状体RPE活性，这表明多巴胺受体激动剂可能会扭曲神经活动，以编码对易受冲动控制障碍影响的帕金森病患者的“优于预期”结果（Voon等， 2010).

虽然纹状体多巴胺信号传导的差异可能区分帕金森病患者，这些病人不会发生病理性赌博，但多巴胺受体激动剂改变风险评估的作用机制仍不清楚。 多巴胺受体激动剂改变了健康个体的大脑对奖励的预期和反馈的反应方式。 在奖励反馈期间，向健康成人施用单剂量普拉克索导致彩票游戏中VStr活性降低（Riba等， 2008）。 同样，当帕金森病患者接受一剂左旋多巴时，与安慰剂相比，VStr活化减少（Cools等， 2007）。 这种低活化模式让人想起没有帕金森病的病态赌徒（Reuter等， 2005）：在模拟赌博任务期间，病理赌徒显示相对于腹内侧前额叶皮层和VStr中的对照的激活减少。 赌博严重程度与VStr和腹内侧前额叶皮层的BOLD效应呈负相关，提示低活动性是赌博严重程度的预测因素。 如上所述，与帕金森症对照组相比，冲动控制障碍帕金森病患者在静脉注射VSST期间的静息灌注减少以及BOLD活动减少（Rao等， 2010）。 这些研究表明，多巴胺激动剂会导致个人寻求奖励并做出风险选择（Riba et al。， 2008），面对压制的VStr响应奖励。

然而应注意，在fMRI实验中减少的VStr活化不一定表明减少的多巴胺能信号传导。 有证据支持相对幸免的中脑边缘多巴胺信号传导作为帕金森病病理性赌博的风险因素。 首先，反复服用多巴胺能药物治疗帕金森氏病可导致多巴胺信号传导的敏感性。 在人类中重复使用安非他明后，已显示出VStr致敏（Boileau等， 2006）。 此外，在帕金森病中，与背部区域相比，纹状体的腹侧部分相对较少（Kish等， 1988），因此多巴胺替代疗法，同时纠正背侧纹状体中的多巴胺缺乏至正常水平，有可能将VStr回路中的多巴胺水平提高至高于最佳水平（Cools等， 2007）。 这种“过量”理论最初是由Gotham等人提出的。 （1988）解释L-多巴给予帕金森病患者同时改善一些认知缺陷的事实，也可能导致其他纹状体认知任务的特定损伤。 在脉冲控制障碍的情况下，我们提出VStr中过度的多巴胺能刺激掩盖了与阴性预测误差相关的多巴胺信号传导的下降。

脑岛也涉及帕金森病病理性赌博的影像学研究。 在一项fMRI研究中，Ye等人。 （2010）发现在预期货币奖励期间，单剂量的普拉克索（与安慰剂相比）增加了VStr的活性，增强了VStr与前岛叶之间的相互作用，但削弱了VStr与前额皮质之间的相互作用，导致冲动性增加。 Cilia等人。 （2008）发现患有病理性赌博的帕金森病患者在中脑皮质网络的脑区域（包括脑岛）中显示出静息过度活动。 在fMRI研究中，相对于帕金森病的对照，冲动控制障碍患者的前岛状和眶额皮质活动减少（van Eimeren等， 2009; Voon等人， 2010）。 最后，在一项有和没有性欲过度的帕金森病患者的研究中，单次剂量的L-Dopa消除了对色情图片所见的正常岛状失活，仅在性欲亢进的患者中（Politis等， 2013）。 总之，这些结果可能表明前额 - 纹状体连接和岛叶 - 纹状体连通性之间的不平衡，有利于潜在收益的影响超过决策中的潜在风险（损失）。

风险承担和损失厌恶

研究风险决策的一个有影响力的框架是由Kahneman和Tversky开发的前景理论（1979）。 他们工作的一个重要发现是损失厌恶，损失大于潜在收益的趋势，以及个人通常在存在价值较低的更安全的替代品时放弃风险选择。 例如，除非潜在收益远大于潜在损失，否则大多数人会拒绝提供硬币翻转。 冲动，至少在赌博环境中，可以被描述为损失厌恶的逆转，以及相对于损失的潜在回报的过度权衡。 还有待观察损失厌恶是否是由沿单一轴线的收益和损失的不对称加权引起的（Tom等人， 2007），或从单独的收益和损失系统之间的竞争互动（Kuhnen和Knutson， 2005; De Martino等人， 2010）。 可能两种模型都是正确的：最近的fMRI证据（Canessa等， 2013）显示对VStr和腹内侧前额叶皮层（增益为正）和杏仁核和岛叶（损失为正）的损失和增益的双向反应。 在这两种情况下，潜在损失都有更大的激活，与利用前景理论（Kahneman和Tversky， 1979）。 然而，也存在唯一对潜在损失作出反应的大脑区域，即正确的脑岛和杏仁核，再次反映了损失厌恶的个体差异（Canessa等， 2013）。 总而言之，以VStr，岛屿和杏仁核为中心的区域网络似乎以通常导致损失厌恶的方式计算增益和损失预期。 有趣的是，这些结构以及背前扣带形成了由静息状态fMRI识别的内在连接网络。 该网络被认为涉及检测和处理情绪突出事件（Seeley等， 2007).

损失厌恶可以在情绪基础上解释，潜在的收益和损失都会通过不同的情绪影响行为（Loewenstein等， 2001），即收益方的动机和损失的焦虑。 这种模型可能将前者与伏核相连，而后者则与杏仁核和岛叶相连。 在任何一种情况下，可以想象的是，相对较少的损失厌恶的个人也可能面临诸如吸毒成瘾和赌博之类的冲动行为的风险，这是由于相对低估的损失，尽管令人惊讶的是这还未经过正式测试。

有一些证据表明纹状体可以逆转病态赌徒的正常损失厌恶情绪。 与对照组相比，帕金森病中纹状体多巴胺神经元的丢失与降低冒险行为有关（Brand等， 2004; Labudda等， 2010），长期服用多巴胺受体激动剂，特别是高剂量，可逆转这种趋势并促进危险行为和冲动（Dagher和Robbins， 2009）。 在健康的大脑中，急性给药D.2 多巴胺激动剂也可能导致人类危险选择的增加（Riba等， 2008）和老鼠（St Onge和Floresco， 2009）。 急性D2/D3 已发现受体刺激会导致损失价值的复杂变化，这些损失被认为值得追逐（追逐持续赌博以追回损失）（Campbell-Meiklejohn等， 2011）。 总之，这表明多巴胺作用于纹状体和可能的其他中脑边缘结构，可以调节损失厌恶。 两项不受冲动控制障碍影响的帕金森病患者的研究发现，单剂量的多巴胺激动剂普拉克索减少了一例眶额皮质中的损失预测错误编码（van Eimeren等， 2009）和另一个的眶额皮质和脑岛（Voon等， 2010）。 总之，强直多巴胺活性似乎减少了损失预测信号，因此可以减少损失厌恶。

我们提出了一个基于前景理论的一般框架，其中计算潜在损失和奖励的预期，最初可能在不同的大脑区域，并集成以计算决策值（图 （Figure3）.3）。 我们推测可以在腹侧内侧前额叶皮层中计算增益预期，这是基于许多成像研究，暗示这一领域的价值计算（Kable和Glimcher， 2007; Plassmann等人， 2007; 巴特拉等人， 2013）。 如上所述，杏仁核和岛叶可能参与计算损失预期。 最终计算价值的可能场所，至少是为了更新选择和行动计划，是纹状体，它可以直接进入参与行动计划的大脑区域（van der Meer等， 2012）。 纹状体在反应 - 奖励关联（背侧纹状体）中具有固有的作用（Alexander和Crutcher， 1990并创造刺激 - 奖励突发事件（VStr），为其提供独特的价值计算机会（Packard and Knowlton， 2002）。 纹状体价值信号可以促进强化过程，导致由背侧纹状体介导的未来行动，策略和习惯的更新，同时还通过VStr驱动食欲回报寻求行为。 关于纹状体在价值编码中的作用的综述，参见Knutson等。 （2008）; 巴特拉等人。 （2013）。 增益和损失评估系统之间的平衡可以至少部分地由多巴胺调节。 我们提出了一种模型，其中通过间接基底神经节通路起作用的强直多巴胺（图2） （Figure2）2）调节抑制性控制，表现为损失厌恶。 在这里，较低水平的强直多巴胺将与增加的损失厌恶相关联。 相反，通过直接途径起作用的相位多巴胺会增加增益值。 这是基于以下结果：给予单剂量多巴胺激动剂卡麦角林的年轻健康受试者表现出对增益的反应减少（正反馈），这可能是由于突触前效应（低剂量，卡麦角林，D）2 激动剂，通过对高亲和力D的作用减少相位多巴胺神经元放电2 自身受体，位于突触前的多巴胺神经元上）（Frank和O'Reilly， 2006）。 相反，氟哌啶醇，D2 拮抗剂，增加了对增益的学习，可能是由于其增强相位多巴胺激发的能力。 关于帕金森病，如果患者个体易受低估损失的影响，那么多巴胺激动剂治疗会从根本上刺激D2 受体和阻断感知与阴性奖赏相关的阶段性多巴胺下降，（Frank等， 2004, 2007），可能导致更低的损失厌恶。 一种解释是，相位活动的强度设定了潜在奖励值的增益，而D的强直刺激2 受体阻止与损失相关的负反馈。

图3 

基于前景理论的决策模型。 （一个） 潜在收益和损失的效用由以下等式给出： u(x）=（x)α 对于潜在的收益和 u(x）= - λ ·（ - x)β 为了损失（卡尼曼 ...

与年龄匹配的对照相比，帕金森病患者在使用多巴胺能药物时表现出更强的积极学习，并且在停药期间改善了消极学习（Frank等， 2004）。 用多巴胺D治疗2 激动剂现在被认为是帕金森病中脉冲控制障碍的原因，其中问题是赌博与药物使用相关。 在这里提出的模型中，D2 刺激可以减少通过间接皮质纹状体通路的损失厌恶。 我们建议在D下2 激动剂治疗，这些患者倾向于低估损失并寻求更多风险。 这与帕金森病患者在风险决策中的缺陷主要是使用负反馈能力受损的观察结果一致（Labudda等， 2010）。 中脑边缘和中皮质系统的其他部分，特别是vmPFC，OFC，岛叶和杏仁核对多巴胺信号传导的增益，风险和损失处理的影响仍有待进一步研究。

去甲肾上腺素信号传导也可能影响损失耐受性。 在健康志愿者中，单剂量的中枢作用β受体阻滞剂普萘洛尔降低了感知的损失程度（Rogers等， 2004并且，通过PET评估，丘脑中去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的正常变化与损失厌恶相关（Takahashi等， 2013）。 对此的解释是去甲肾上腺素增加了对潜在损失的唤醒反应，因此低去甲肾上腺素信号可以减少损失厌恶。 虽然去甲肾上腺素神经元也在帕金森病中受到影响，但它们在疾病的动机和冲动方面的作用还有待研究（Vazey和Aston-Jones， 2012).

结论

多巴胺D之间的因果关系2 帕金森病中的受体激动和冲动控制障碍更普遍地对成瘾有影响。 首先，并非所有个体在多巴胺替代治疗后都会出现成瘾性综合征; 那些看起来似乎在中脑边缘通路中具有相对保留的多巴胺信号传导的人，可能是通过他们的神经变性，致敏和病态前脆弱性的特定模式的组合（由成瘾家族史是危险因素的事实证明）。 可以想象，增强的中脑边缘传播也是一般人群中的一个风险因素（Buckholtz等， 2010）。 第二，很明显D2 单独的受体激动作用足以引起成瘾综合征的发展。 虽然合并了D.1/D2 L-Dopa等激动剂本身可能会上瘾（Lawrence等， 2003），D2 激动剂通常不是强制性给药; 相反，他们有能力促进其他成瘾，如病态赌博（O'Sullivan等， 2011）。 这得到动物实验的支持（柯林斯和伍兹， 2009），计算神经科学模型（科恩和弗兰克， 2009）和分子生物学证据（Shen et al。， 2008）暗示D1 D受体刺激增强2 受体刺激抑制抑制性间接途径。 我们建议D2 在易受伤害的个体中，激动作用具有在增强系统上“释放制动”的作用，从而促进冲动控制障碍的发展。 D的时间锁定性质2 效果，以及成瘾行为通常在停用多巴胺激动剂时解决的事实，与强直多巴胺对奖赏寻求行为具有振奋作用的理论是一致的（Niv等， 2007; 达格和罗宾斯， 2009).

然而，我们注意到除了多巴胺介导的对增强事件和刺激的反应破坏之外的其他机制也可能起作用。 例如，Averbeck等。 （2014）已经提出帕金森病患有冲动控制障碍的患者不确定使用未来的信息来指导行为，这可能导致冲动（一种特权立即行动的倾向）。 此外，额叶缺乏（Djamshidian等， 2010）也可能通过受损的自我控制导致冲动。 这些机制不必相互排斥。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

这项工作得到了加拿大卫生研究院和加拿大帕金森学会授予Alain Dagher的资助以及加拿大国家科学和工程研究委员会和Crystal A. Clark的奖学金。

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