评论：关于强直（基线）与阶段性（尖峰）多巴胺的研究综述。
神经药理学。 2007 Oct; 53（5）：583-7。 Epub 2007 Jul 19。
Goto Y，Otani S，Grace AA。
来源
精神病学系，麦吉尔大学，研究和培训大楼，1033 Pine Avenue West，蒙特利尔，魁北克H3A 1A1，加拿大。 [电子邮件保护]
抽象
多巴胺由于已知参与许多神经和精神疾病而经历了广泛的调查。 特别是，对病理状况的研究集中在高振幅，相位诱发的多巴胺释放在诸如前额皮质和纹状体的区域中的作用。 然而，研究表明多巴胺释放可能比仅相位释放更复杂; 因此，还存在一种强直的背景多巴胺释放，其中强直多巴胺释放的改变可能具有独特和重要的功能作用。 然而不幸的是，补品多巴胺的释放受到的关注相对较少。 在这篇综述中，我们总结了我们最近的研究，并讨论了多巴胺系统的调节如何在相位激活和强直多巴胺衰减方面对于接受这种多巴胺神经支配的大脑区域的功能是重要的，以及这些多巴胺释放机制的不平衡可能在精神分裂症等精神疾病中发挥重要作用。
关键词：边缘系统，前额叶皮层，伏隔核，认知功能，动物模型，精神分裂症
1. 简介
自从Carlsson在1957（Carlsson等，1957）中对大脑的描述以来，多巴胺（DA）的作用得到了广泛的研究，因为该发射器系统在多维脑功能（如学习和记忆）中得到了证实（Grecksch）和Matties，1981），动机（Everitt和Robbins，2005）和情绪行为（Nader和LeDoux，1999）。 此外，DA系统的破坏已经涉及主要的神经和精神疾病，包括帕金森病和精神分裂症（Hornykiewicz，1966）。 在我们最近的研究中，我们提供了关于DA系统调节的功能相关性的独特视角，其中我们建议DA释放的“减少”可能与调节行为中DA释放的“增加”同样重要。
2。 多巴胺穗发射和多巴胺释放
DA神经元表现出两种不同的尖峰射击模式：强直单峰值活动和爆发尖峰射击（Grace和Bunney，1984a; Grace和Bunney，1984b）。 强直射击是指自发发生的基线尖峰活动，并且由DA神经元的起搏器样膜电流驱动（Grace和Bunney，1984b; Grace和Onn，1989）。 然而，这些DA神经元是一种非常有效的GABA能抑制的影响下，防止一些多巴胺神经元在基础条件下（Grace和Bunney，1979）自发地射击。 已显示DA神经元的强直射击是纹状体内DA浓度的基线强直水平的基础（例如纹状体区域内的10-20 nM（Keef等，1993））。 研究表明，这是通过DA从突触逃逸到超感知空间来介导的（Floresco等，2003; Grace，1991）。 因此，胞外补品DA的浓度取决于DA神经元表现出自发性补药尖峰活动的（Floresco等人，2003;格雷斯，1991）的数目。
在合同中，爆发尖峰射击模式所代表的DA系统的阶段性激活依赖于谷氨酸能激动性突触驱动到来自许多区域的DA神经元，包括脑桥脑膜（PPTg）（Floresco等，2003; Futami等。 。，1995）和丘脑底核（Smith和Grace，1992）。 突发尖峰发射触发高振幅（例如数百μM至mM水平），瞬时，相位DA在靶区域内突触内释放（Floresco等，2003; Grace，1991）。 尽管如此，这种高振幅DA释放被认为可通过DA转运蛋白（Chergui等，1994; Suaud-Chagny等，1995）对突触前末梢进行强有力的即时再摄取，因此，相位DA释放将起作用瞬时在突触间隙内并且非常接近突触（Floresco等，2003; Grace，1991; Chergui等，1994; Venton等，2003）。
Schultz（Schultz等人，1993; Tobler等人，2003; Waelti等人，2001）的一系列电生理学研究显示了DA神经元的强直和躯干尖刺发射的行为相关性。 由意外的奖励或感觉信号预测这种奖励的呈现触发因此，DA神经元表现出突发尖峰烧制（Schultz等人，1993）。 在合同中，研究还表明，DA神经元中的强直尖峰射击的瞬时抑制是在遗漏预期奖励（Tobler等，2003）或厌恶刺激（Grace和Bunney，1979; Ungless等， 2004）。 舒尔茨认为，DA尖峰射击的这些模式可以用作目标脑结构中的学习信号（Waelti等，2001）。 尽管如此，针对爆发性尖峰发射而发生的DA释放的明显功能影响与靶区域中DA神经元的强直尖刺活动的抑制尚不清楚。
3。 多巴胺调节传入神经输入到伏核
为了阐明DA系统传递在突发点火所传递的信息与抑制DA神经元进入目标区域的信息方面的功能相关性，我们研究了强直和相位DA释放对进入细胞核的传入输入的调节的影响。伏隔核（NAcc），其中存在来自腹侧被盖区（VTA）的密集DA神经支配（Voorn等，1986）。 认为NAcc调节目标导向行为（Mogenson等，1980），因为它接收来自边缘结构和PFC的融合突触输入（Finch，1966; French和Totterdell，2002）。 因此，NAcc位于可以整合在PFC中处理的边缘结构和运动计划中处理的情境和情感信息的位置（Grace，2000）。
使用体内电生理学结合NAcc中DA系统的药理学操作，我们发现边缘和PFC输入的选择性调节分别由DA D1和D2受体介导（Goto和Grace，2005）。 因此，D1受体的激活促进了对NAcc的边缘输入而不影响PFC输入，尽管用D1拮抗剂阻断D1受体并未对边缘或PFC输入产生显着影响。 相反，我们发现D2受体的激活和失活分别减弱和促进由PFC输入介导的反应而不影响边缘输入。 这表明，与D1受体刺激不同，纹状体D2受体在基线条件下受DA的影响，并且可以从该状态向上或向下调节。 此外，我们还操纵NAcc中的阶段性和强直性DA释放，其中基底神经节细胞核的活化和失活调节了这些不同的活性模式，如我们最近报道的（Floresco等，2003）。 当相位DA释放（由DA神经元突发发射介导）增加时，观察到边缘输入的选择性促进，而强直性DA释放的增加和减少分别选择性地减弱和促进PFC输入。 总之，这些观察结果表明，相位DA释放激活D1受体以促进边缘输入，而强直性DA释放通过D2受体对PFC输入具有双向作用，增加的滋补D2刺激减弱PFC传入输入并减少强直性D2刺激促进PFC输入。
除了强直和阶段DA系统调节的生理后果之外，还发现这些不同的DA活性状态表现出行为选择性效应。 因此，使用行为线索辨别任务，我们发现通过相位DA释放激活D1受体来促进对NAcc的边缘输入是学习强化学习中的响应策略所必需的，而D2受体的强直DA刺激的减少是必要的。一旦实现目标的标准发生变化（Goto和Grace，2005），就允许切换到新的响应策略。 因此，通过省略预期奖励来抑制DA神经元的强直尖峰射击，这应该导致NAcc中强直性DA释放的减少，可以用于选择性地促进介导行为灵活性的皮质 - 纹状体信息处理（Meck和Benson， 2002）。
4。 应激对多巴胺依赖性突触可塑性的影响
PFC是另一个从VTA接受DA神经支配的区域（Thierry等，1973）。 与纹状体不同，这种皮质中的DA神经支配进入PFC相对稀疏; 尽管如此，由于该区域的摄取位点数量较少且DA转换率较高，DA仍然在该脑区发挥显着的电生理和行为影响。 已经证明PFC中的DA释放对于诸如工作记忆的认知功能是至关重要的（Goldman-Rakic，1995）。 此外，据报道，PFC中DA释放的改变在暴露于压力时发生。 因此，研究表明，在急性应激暴露下，PFC中的DA释放增加（Gresch等，1994; Morrow等，2000），而当压力变为慢性时（例如在2周的应激状态下），减少观察到PFC中基线DA释放的变化（Gresch等，1994）。 DA释放的这种增加和减少对PFC网络中突触可塑性的诱导的影响被检查为突触可塑性，例如PFC中的长期增强（LTP）和抑郁（LTD）：已知是DA依赖性的过程。 （Otani等，2003）。 我们发现LTP诱导海马传入PFC，这取决于D1激活（Gurden等，2000），在短时间的急性应激暴露下促进，而当暴露于压力延长时，LTP诱导受损（Goto和Grace，2006）。 其结果是，有突触可塑性的海马-PFC途径的诱导和应力曝光，这是与DA释放的应力曝光期间量相关的持续时间之间的倒U形的关系。 虽然尚不清楚在LTP诱导期间DA释放的增加是否持续存在，DA诱导的第二信使分子如CREB和DARPP-32（Greengard，1999）磷酸化的变化是诱导已知该途径中的LTP（Hotte等，2007）具有远远超过DA受体刺激期的作用（图.XXUMXA1A和1B2B）。
F图1
根据动物研究的结果，可以得出几种模型来解释有关精神疾病（如精神分裂症）潜在潜在生物学机制的某些观察结果。 （A）在正常情况下处于中度（更多……）
图2
倒U形关系的改变可能有助于精神分裂症的病理生理。 （A）研究表明，工作记忆与PFC激活之间的关系也可能呈倒U形。 在此示例中，（更多……）
使用体外切片准备，我们已经提供了具有相对于由在补品的减少，背景DA释放在PFC制造的功能性影响的重要意义的数据（Matsuda等人，2006）。 因此，在切片制备其中DA传入是从细胞体和残余DA的显著量横断孵育期间被洗涤出来，背景DA浓度将预期为比存在于完整显著下，在体内条件。 我们发现在这样的条件下，通常足以在体内诱导LTP的高频强直刺激导致LTD的诱导。 然而，当将低浓度的DA应用于浴液以模拟体内存在的强直背景DA释放时，高频刺激现在导致LTP的诱导，表明背景强直DA音调的水平可以确定极性。可在PFC网络中诱导的突触可塑性（图1A）。 据报道，在慢性应激暴露后PFC内发生背景DA音的类似降低（Gresch等，1994）。 事实上，我们的初步证据表明，当动物暴露于2周的慢性感冒或抑制应激暴露时，通常在体内条件下诱导海马传入LTP进入PFC的高频刺激将导致LTD的诱导（Goto et al。，2007）。
5。 精神疾病中补品和阶段性多巴胺释放的意义
PFC中的前向性和减弱的DA释放已被提议作为精神分裂症的病理生理因素（Andreasen等，1992; Yang和Chen，2005），与该疾病的阴性症状（例如，快感缺乏，社交退缩）有特定关联（ Andreasen等，1992）。 在患有抑郁等情绪障碍的个体中也报道了类似的前额叶状况（Galynker等，1998）。 鉴于已知慢性应激诱导抑郁状态，因此已被用作抑郁症的动物模型（Katz等，1981），可能涉及LTD的异常诱导，其中PFC中背景强直性DA的释放减弱。精神分裂症和抑郁症的阴性症状（图1B）。
虽然已经提出精神分裂症患者存在低血压，但有一些报告表明，与正常受试者相比，精神分裂症患者的PFC活性甚至更高，例如在执行相对容易的工作记忆任务时（Callicott等， 2003; Manoach，2003）。 因此，这些研究表明，工作记忆与PFC活化之间存在倒U型关系，与对照相比，精神分裂症患者可能表现出较低的工作记忆容量，从而导致更高的激活和更简单的任务（图2A）（Manoach） ，2003）。 实际上，我们在PFC中的LTP诱导和急性应激的影响（Goto和Grace，2006）之间发现了类似的倒U型关系。 特别是，我们还观察到在精神分裂症的动物模型中（图2B）（后藤和Grace，2006）朝向更大的急性应激漏洞这个倒U形的关系的偏移。 事实上，已知的是精神分裂症患者表现出更大的脆弱的特性以应力，这已经与易感性复发（拉布金，1980）。
6。 结论
DA释放的增加和减少可以对脑功能具有显着不同的影响，其可以是“阴”和“阳”，这取决于生物体的状态。 因此，考虑DA变化的双向性质对于接受包括NAcc和PFC在内的DA神经支配的大脑区域的正常功能是重要的。 DA释放的异常平衡，特别是在PFC中，可能在精神疾病如精神分裂症和抑郁症的病理生理学中起重要作用。
致谢
这项工作得到了NARSAD青年研究员奖，HFSP短期奖学金（YG），法国研究部长，科学研究中心（SO）和USPHS MH57440（AAG）的支持。
脚注
这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。
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