多巴胺D2受体结合的变化与社交焦虑症（2012）心理治疗后症状减轻有关

引文：翻译精神病学 (2012) 2，e120; DOI：10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka ¹ , E Hedman ^{1 , 2} , Y Ikoma ^{1 , 3} , D Radu Djurfeldt ¹ , C Rück ¹ , C Halldin ¹和 N Lindefors ¹

¹瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院精神病学系临床神经科学系
²瑞典斯德哥尔摩Karolinska研究所Osher综合医学中心和心理学系临床神经科学系
³日本千叶国立放射科学研究所分子成像中心

通讯作者：S Cervenka 博士，瑞典卡罗林斯卡医学院临床神经科学系精神病学分部，卡罗林斯卡大学医院索尔纳分院，R5 号楼，171 76 斯德哥尔摩，瑞典。电子邮箱：[email protected]

19年2012月10日收到； 2012年XNUMX月XNUMX日接受

抽象

多巴胺系统被认为在社交焦虑障碍（SAD）中发挥作用，部分依据是分子影像学研究显示，与对照组相比，SAD患者纹状体多巴胺能标志物水平降低。然而，多巴胺系统在额叶和边缘脑区（被认为在SAD的病理生理学中起核心作用）中的作用尚未得到研究。本研究假设，使用正电子发射断层扫描（PET）测量的纹状体外多巴胺D2受体（D2-R）水平可以预测认知行为疗法（CBT）后的症状减轻情况。我们使用高分辨率PET和高亲和力D2-R拮抗剂放射性配体[ ^11C] FLB 457对9名SAD患者进行了检查，分别在接受15周CBT治疗前后进行。症状水平采用Liebowitz社交焦虑量表（LSAS）的焦虑分量表（LSAS _anx ）进行评估。治疗后，社交焦虑症状显著减轻（P < 0.005）。采用重复测量协方差分析，结果显示时间以及时间与LSAS_焦虑变化的交互作用对D2受体结合潜能（BP _{<sub>ND</sub>}）有显著影响（P < 0.05）。随后的区域分析发现，内侧前额叶皮层和海马的D2受体BP<sub> _ND </sub>变化与LSAS_{焦虑变化呈负相关（}P < 0.05）。这是首个报道心理治疗后症状变化与脑神经传递标志物之间存在直接关系的研究。该研究采用个体内部比较设计，支持多巴胺系统在皮层和边缘脑区参与社交焦虑障碍（SAD）的病理生理过程。

介绍

多巴胺系统参与社交行为、学习和情绪调节，因此被认为在社交焦虑症（SAD）的病理生理学中发挥作用。分子影像学研究初步支持了这一假设，结果显示，与对照组相比，患者纹状体突触前和突触后多巴胺能标志物水平均降低。^{<sup> 1,2,3 </sup>然而，也有研究}报道了相反的结果。<sup> ^4</sup>造成这种不一致的一个可能解释是，迄今为止的研究均未检测边缘系统或前额叶脑区的多巴胺系统，而脑激活研究表明这些脑区与SAD相关（详见参考文献<sup> 5 </sup>）。部分原因是由于方法学上的局限性，例如第一代D2受体（D2-R）正电子发射断层扫描（PET）放射性配体，如[<sup> ¹¹ </sup>C]raclopride，对低密度纹状体外脑区的测量亲和力不足。

PET研究表明，健康对照组受试者的多巴胺能标志物水平存在显著的个体差异。<sup> ^6</sup>这给比较患者和对照组的研究带来了一个缺陷，因为需要较大的样本量才能检测到微小的差异。此外，生物标志物水平的组间差异并不能直接推断其与疾病症状之间的因果关系。在这些方面，观察生物标志物随疾病状态变化而变化的实验设计可能是一种更有效的策略。在精神病学领域，开发有效的心理治疗方法为在不直接干扰大脑生化的情况下改善症状提供了独特的机会。对于社交焦虑症（SAD），认知行为疗法（CBT）可使高达75%的患者获得临床改善。^{<sup> 7,8 </sup>}

尽管已有数项研究利用正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）评估了心理治疗对脑激活的影响，但关于神经递质传递变化的报道却很少。一项针对抑郁症患者的亚组研究显示，经过12个月的心理动力疗法后，中脑中5-羟色胺转运蛋白的结合增加，但多巴胺转运蛋白水平未见变化。<sup> ^9</sup>随后一项使用PET和[ <sup> ¹¹ </sup>C]WAY-100635的研究表明，在接受短期心理动力疗法的重度抑郁症患者中， 5-HT<sub> _{1a </sub>受体结合增加。<sup>}¹⁰ </sup>然而，这两项研究均未能证实生物标志物水平的变化与症状改善之间存在关联。最后，一项近期针对抑郁症患者的研究表明，心理动力疗法对纹状体中多巴胺D2受体的结合没有影响。<sup> ^11</sup>迄今为止，尚无研究探讨认知行为疗法（CBT）对脑神经递质传递标志物的影响。由于 CBT 是一种强化治疗，强调反复接触恐惧刺激以降低焦虑水平（例如，参见参考文献12），因此这种心理疗法可能是检测症状变化的神经生物学相关性的更有前景的途径。

本研究的主要目的是通过个体间比较设计，探讨多巴胺系统在社交焦虑障碍（SAD）中的作用，具体方法是考察认知行为疗法（CBT）后症状水平的变化与多巴胺D2受体结合力变化之间的关系。我们预测，结合潜能（BP<sub> _ND</sub>）的增加与社交情境下焦虑水平的降低密切相关。本研究使用高亲和力D2受体拮抗剂放射性配体[<sup> ^11</sup> C]FLB 457<sup> ^13</sup> ，该配体能够测量与SAD密切相关的纹状体外脑区，并在高分辨率研究型PET断层扫描系统上进行检查，以提高解剖学精度<sup> ^{14 </sup>。}

材料和方法

主题

本研究从一项比较网络认知行为疗法（CBT）与团体治疗的研究中招募了9名社交焦虑障碍（SAD）患者，该研究结果已在其他文献中报道。<sup> ¹⁵^</sup>作为治疗研究的一部分，所有受试者均接受了资深精神科医生的访谈，并使用DSM-IV轴I障碍结构化临床访谈（SCID）评估其是否符合DSM-IV中SAD的诊断标准。<sup>16</sup> 共病情况，包括药物成瘾和滥用，则使用简明国际神经精神访谈（MINI）进行评估。<sup> ^17</sup>纳入PET研究后，患者被随机分配至团体治疗组或网络治疗组。所有受试者均健康，经体格检查、常规血液检查和脑部MRI检查证实。其中3名受试者曾接受过5-羟色胺或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗，但在研究开始前2个月内，所有受试者均未接受过SAD的药物治疗。所有受试者均不使用尼古丁。1名患者符合伴有广场恐惧症的惊恐障碍的诊断标准，除此之外，无其他共病。更多受试者特征请参见表1。本研究已获得斯德哥尔摩卡罗林斯卡医院区域伦理审查委员会和辐射安全委员会的批准。所有受试者均在签署知情同意书后方可纳入研究。

表1

患者人口统计学

症状评级

在纳入治疗研究时以及治疗结束后，患者均接受了临床医生管理的利博维茨社交焦虑量表（LSAS）评估。^{<sup>18</sup>}患者在治疗前后均通过网络完成了同一量表的自评版本（LSAS-SR）<sup> ¹⁹ </sup> 。LSAS由两个子量表组成，一个子量表测量不同情境下的焦虑程度（LSAS _anx），另一个子量表评估相同情境下的回避程度（LSAS _avoid）。由于我们假设D2受体结合主要与焦虑水平相关，因此LSAS _anx是我们主要关注的结果变量。在一些病例中，临床评估和PET检查之间的时间间隔长达数月，并且在某些情况下，治疗前后的评估是由不同的精神科医生进行的。因此，分析中仅纳入了LSAS-SR评分。 PET1 平均在治疗前评级前 13±14（平均值±标准差）天进行，治疗后评级与 PET 2 之间的时间间隔为 17±15 天。

疗程

三名患者接受了认知行为团体治疗<sup> ¹² </sup>，六名患者接受了基于互联网的认知行为疗法<sup> ^20</sup> 。两种治疗方式的疗程均为15周。本研究采用的治疗方法，无论采用何种形式，均遵循认知行为疗法模型，强调回避和安全行为、对社交事件的误解以及内在关注作为社交焦虑障碍（SAD）维持因素的重要性<sup> ^{21,22 </sup> 。两种疗法的}理论基础和机制相同，且本研究样本来源于一项治疗研究，该研究的主要发现是：基于互联网的认知行为疗法和团体认知行为疗法具有同等的治疗效果<sup> ¹⁵ </sup>。两种治疗方式完成的疗程或模块的中位数均为13/15（平均值=11.5；标准差=3.5）。所有参与者均接受了治疗的主要组成部分。

MR考试

作为包含过程的一部分，所有患者使用1T GE Signa Scanner（Milwaukee，WI，USA）进行T2和T1.5加权MRI检查。检查T2图像的宏观病理学，并将T1图像用于随后的图像分析。

放射化学

放射性配体[¹¹C] FLB457是具有0.02亲和力的取代苯甲酰胺纳摩尔l^{- 1} 用于D2和D3多巴胺受体 在体外， 这显着高于[¹¹C] raclopride（1-2纳摩尔l^{- 1}).¹³ 该特征允许检查D2-R密度低的额外纹状体大脑区域。 [¹¹C]如前所述合成FLB457。²³ PET1和PET2的注射剂量为468±16和465±19MBq，分别。由于技术原因，一个PET1和一个PET2分别丢失了有关特定活性和注射总质量的信息。对于剩余的检查，平均比活性为1436±2348和658±583吉贝微摩尔^{- 1} 对于PET1和PET2，注入FLB 457的质量为0.41±0.3和0.58±0.6μg，分别。注射剂量，比活度和质量在治疗前和治疗后没有差异（P> 0.5，配对 t- 测试），重要的是，注射质量与BP之间没有相关性_ND 或症状改变。

PET考试

PET检查在高分辨率研究断层扫描系统（Siemens Molecular Imaging，Knoxville，TN，USA）上进行。在第一次PET检查之前，为每个受试者单独制造石膏头盔，以减少测量期间的头部运动。 PET1和PET2之间的时间是146±23天。平均注射时间为12：PET 24为1，PET11为53：2。在发射之前，进行5-min透射扫描以校正衰减和散射。 [¹¹C]将FLB 457注射到肘前静脉作为推注剂量并测量87的放射性分钟。对于两个受试者，第二次检查在910和1416之间中断s和3361和3623s，分别。这些间隔被排除在随后的动力学分析之外。使用包括点扩散函数算法的普通泊松三维有序子集期望最大化重建图像，以1.5的面内分辨率产生mm在视场中心的半最大值处。¹⁴

图像分析

PET图像采用逐帧重对齐程序校正头部运动，其中图像的每一帧都作为下一帧的参考。T1加权磁共振图像重对齐至前连合-后连合平面。使用人脑图谱软件<sup> ²⁵^</sup>（图1），在每位受试者的磁共振图像上手动定义感兴趣区域（ROI）。根据杏仁核、海马和前额叶皮层在社交焦虑障碍（SAD）中的作用<sup> ^{5 </sup>，选择这些区域，并根据先前发表的指南<sup>}^{26,27 </sup>}定义ROI。前额叶皮层被分为背外侧区、内侧区和眶额区<sup>27</sup>。^纹状体^区域^{未进行评估，因为[ <sup>11} </sup>C]FLB 457的高亲和力使得PET实验中无法达到平衡，从而无法进行有意义的放射性配体结合计算。使用SPM5软件将^28例MRI图像分割为灰质、白质和脑脊液，并与每例PET图像进行配准。所得变换参数用于后续在动态PET图像上应用感兴趣区（ROI），以生成时间-活性曲线（TAC）。对于额叶皮质区域，ROI仅包含属于灰质部分的体素。此外，还对这些区域应用了Meltzer方法进行部分容积效应校正，以避免相邻脑脊液体素造成的模糊效应。^图像处理在运行于Matlab R2007b（MathWorks公司，美国马萨诸塞州纳蒂克市）的SPM5软件上完成。

图1

(a–c磁共振图像与杏仁核（红色），海马（黄色），背外侧前额叶皮质（青色），内侧前额叶皮质（蓝色）和眶额皮质（绿色）的感兴趣区域。（d–f）[的总结图像]¹¹C] FLB （更多 …）

BP _ND是利用简化的参考组织模型 (SRTM)，以小脑为参考，根据 TAC 计算得出的。在此，BP _ND代表组织中特异性结合的放射性配体与不可置换放射性配体在平衡状态下的比值。 <sup> ^30</sup> SRTM 此前已针对 [ ^<sup>11 </sup>C]FLB 457进行了验证。 ^{<sup>28</sup>}由于我们没有关于 SAD 中多巴胺能神经传递参与存在左右差异的假设，因此为了提高 TAC 统计精度，所有区域的 BP _ND均采用左右两侧空间平均的 TAC 计算得出。

统计分析

LSAS评分和D2-R BP的变化_ND 使用配对进行评估 t-测试。 D2-R BP之间的关联_ND 并且使用部分相关性计算基线时的LSAS评分，控制年龄。区域D2-R绑定变化与LSAS变化之间的关系_ANX 使用协方差的重复测量分析评估得分，其中时间和区域为受试者内因子和LSAS_ANX 百分比变化为协变量。对LSAS进行二次分析_避免和两个分量表相结合。随后，计算D2 BP的百分比变化之间的相关系数_ND LSAS的百分比变化_ANX 分数。在一个事后分析，个人被分为响应者（ [等或相等，倾斜] 50％症状减轻）和无应答者，以及BP的变化的组间差异_ND 使用单因素方差分析探索价值。对于所有测试，结果被认为是重要的 P<0.05。使用PASW 18（SPSS，美国伊利诺伊州芝加哥）进行统计分析。

功能验证

社交焦虑水平和D2-R BP的变化_ND

所有患者治疗后均有所改善，LSAS总分以及焦虑和回避分量表的变化均具有统计学意义（表2）。接受团体治疗的患者与接受网络治疗的患者在LSAS总分或各分量表的变化方面均无差异（P >0.74）。治疗后，4名（44%）参与者不再符合社交焦虑障碍（SAD）的诊断标准。在群体水平上，使用配对t检验评估发现，治疗前后各脑区D2受体结合的差异均未达到统计学意义（表2）。然而，变化的方向和程度存在显著的个体差异，这使得我们可以计算出与症状变化相关的有意义的相关性。

表2

D2受体结合潜力和治疗前后的症状评分

D2-R BP之间的关联_ND 变化和社交焦虑的变化

在协方差的重复测量分析中，显示了LSAS的时间和时间×症状评分变化的显着影响_ANX （F = 7.61， P= 0.028和F = 7.77， P= 0.027）。在随后的逐个区域分析中，D2-R BP的变化之间存在负相关_ND 和LSAS_ANX 显示背外侧前额叶皮质的变化（r= -0.78， P= 0.013），内侧前额叶皮质（r= -0.82， P= 0.007）以及海马（r= -0.81， P= 0.008; 图2）。内侧前额叶皮质和海马的相关性在Bonferroni校正中存活（调整后） P-值<0.01）。在这些区域，反应者的结合力增加（分别为5.0％和9.5％， n= 4），而非反应者平均显示减少（-8.6％和-8.3％， n= 5）。尽管每组中的个体很少，但这种差异对于MFC来说是显着的（P= 0.003）和海马的趋势水平显着（P= 0.097）。避免子量表对时间或时间×症状变化没有显着影响。分量表之间的这种效应差异也反映在将两个量表组合为协变量时，观察到趋势水平效应的时间（F = 3.93， P= 0.088）和时间×变化的交互项（F = 3.74， P= 0.095）。

图2

散点图表明Liebowitz社交焦虑量表（LSAS）焦虑评分与背外侧前额叶皮质（DLPFC），内侧前额叶皮层（MFC）和海马（HIP）中多巴胺D2受体结合电位（BP）的变化之间的关系。（更多 …）

D2-R BP之间的治疗前和治疗后相关性_ND 和社交焦虑

在控制年龄因素后， D2-R BP _ND与治疗前或治疗后的 LSAS_焦虑或 LSAS_回避评分之间没有相关性。

讨论

本研究通过考察认知行为疗法（CBT）后症状变化与多巴胺D2受体结合变化之间的关系，评估了纹状体外多巴胺系统在社交焦虑障碍（SAD）中的作用。值得注意的是，本研究的目的并非探讨心理治疗对SAD患者D2受体结合的影响，因为这需要设置对照组。相反，CBT被用作一种非药物干预疾病状态的工具。因此，症状评分变化与受体结合变化之间的关联是主要研究结果，而非群体层面治疗前后的变化。相应地，尽管PET1和PET2之间的平均差异在先前[<sup> ^11</sup> C]FLB 457的重测变异范围内<sup> ^31</sup> ，但个体间的变化差异足以进行相关性分析。最近有研究采用类似的设计，发现 D1 受体结合的变化与工作记忆训练后工作记忆能力的提高有关，³²而我们现在首次证明了心理治疗后症状减轻与大脑神经传递标志物的变化之间存在直接关系。

动物和人类研究均已证实多巴胺系统在社会行为中发挥作用。分子影像学研究表明，纹状体多巴胺标记物与人格特质“疏离”以及不同的社会顺从性指标和低社会地位呈负相关。<sup> ^{33, 34, 35, 36, 37, 38 , 39 </sup>近期，我们利用[ <sup> 11 </sup> C}^] FLB 457测量内侧颞叶D2受体结合，证实了社会期望与D2受体结合之间的关系，从而拓展了这一研究方向。<sup> ⁴⁰ </sup>在人际交往领域，这些人格特质可以被视为社会顺从而非社会支配的体现， <sup> ^40</sup>因此，这些结果与啮齿动物和非人灵长类动物的研究结果相呼应，在这些研究中，多巴胺能神经传递与支配-顺从行为维度相关。^{41、42、43、44}尤其值得关注的是Morgan等人的研究^，44该研究^{表明，猴子的D2受体结合会随着其等级地位的变化而变化，尤其是}在它们从单独饲养过渡到群体饲养时。D2受体结合变化与社交焦虑症状之间关系的观察结果与这些研究方向相符，并且可以被视为支持人际行为中的支配-服从维度与社交焦虑障碍（SAD）之间存在联系的观点。45 ^LSAS_回避行为的相关性并不显著，这可能是由于回避行为的异质性更高所致。例如，在保持安全行为的情况下减少回避行为并不会导致焦虑减轻^。21

^{SPECT研究此前显示，}与对照组相比，10名社交焦虑症（SAD）患者以及7名合并强迫症（OCD）的SAD患者纹状体中多巴胺D2受体结合减少。<sup> ^{12 </sup>}在突触前，11名患者的多巴胺转运体结合降低。<sup> ^3</sup>在一项近期使用PET的研究中，基线水平或安非他明激发试验后，D2受体可用性均无差异，多巴胺转运体结合也无差异（n分别为15、12和12）。<sup> ⁴ </sup> 然而，这些研究均未评估纹状体外脑区的多巴胺受体。

在脑激活研究中，最常被重复验证的发现之一是杏仁核对恐惧性社交刺激的激活增强^{<sup> 46,47,48 </sup>，但值得注意的是，也有}^研究报道了相反的结果<sup>49,50</sup>。^{其他在社交}^焦虑^障碍（SAD）中激活改变的脑区包括海马和前额叶皮层<sup>5,46,47,51,52,53</sup>。^{内侧前额叶皮层在SAD患者中被证实具有监测社会评价的}特定功能<sup> ^51,52^{</sup> ，}并且该区域也与恐惧消退有关<sup>54,55</sup>。^动物^研究和分子影像学研究均表明，海马中的多巴胺能传递与记忆功能^有关^。^{56、57、58、59}综上所述，目前关于海马体和前额皮质区域多巴胺能功能之间存在相关性的研究结果可能与这些区域在学习和社会^{评价中的作用有关。}

本研究的主要局限在于样本量较小。尽管治疗研究共纳入126例患者，但为了避免D2受体可用性受到混杂因素的影响（例如合并用药或尼古丁），本研究采用了更为严格的纳入标准。此外，部分患者因时间限制而失访。其次，我们无法确定BP ND的变化^是_由于受体密度还是表观亲和力的变化所致，因为单次PET测量无法区分这些参数。在^影响表观亲和力的因素中，内源性多巴胺水平已被证实会影响[ ^11C^]^FLB⁴⁵⁷的结合，^但也有研究结果为阴性。在神经递质水平更容易测定^的^啮齿^动物中，已观察到应激刺激可导致多巴胺释放增加^。^{65 , 66}虽然采用不同比活性的 [ ¹¹ C]FLB 457 进行多次 PET 检查的研究表明，受体密度解释了 BP _ND的大部分差异，⁶⁷但不能排除内源性多巴胺水平的差异可能部分解释了观察到的关联，例如反映出治疗后改善较小的患者在检查过程中 DA 反应性较高。

总之，这项初步研究的结果表明，多巴胺系统的塑性变化可能是SAD患者用CBT治疗后焦虑症状减轻的基础。该研究支持SAD中多巴胺系统的作用，并表明个体内比较可以成为识别精神疾病的脑生物标志物的有前途的方法。

致谢

该研究得到了SöderströmKönigskaStiftelsen，国家健康与福利委员会，斯德哥尔摩县议会和Psykiatrifonden的支持。值得嘉许的是卡罗林斯卡PET中心和卡罗林斯卡大学医院Huddinge的互联网精神病学部门的工作人员。

笔记

作者宣称没有利益冲突。

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