多巴胺D2受体结合的变化与社交焦虑症(2012)心理治疗后症状减轻有关

引文: 翻译精神病学 (2012) 2,e120; DOI:10.1038 / tp.2012.40

塞文卡1,埃·赫德曼1,2,生驹1,3,D Radu Djurfeldt1,CRück1,C哈尔丁1 和N Lindefors1

  1. 1瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院精神病学系临床神经科学系
  2. 2瑞典斯德哥尔摩Karolinska研究所Osher综合医学中心和心理学系临床神经科学系
  3. 3日本千叶国立放射科学研究所分子成像中心

通讯:S Cervenka博士,卡罗林斯卡医学院精神病学系临床神经科学系,Karolinska大学医院Solna,建筑R5,171 76瑞典斯德哥尔摩。 电子邮件: [电子邮件保护]

19年2012月10日收到; 2012年XNUMX月XNUMX日接受

 抽象

已经提出多巴胺系统在社交焦虑症(SAD)中起作用,部分地基于分子成像研究显示与对照受试者相比患者中纹状体多巴胺能标志物水平降低。 然而,多巴胺系统尚未在正面和边缘脑区域进行检查,该区域被认为是SAD病理生理学的核心。 在本研究中,我们假设使用正电子发射断层扫描(PET)测量的纹状体外多巴胺D2受体(D2-R)水平将预测认知行为治疗(CBT)后的症状减轻。 使用高分辨率PET和高亲和力D2-R拮抗剂放射性配体检查了9名SAD患者 [11C]FLB 457,在CBN的15周之前和之后。 使用Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)的焦虑量表评估症状水平ANX)。 在治疗后,社交焦虑症状有统计学意义上的显着减少(P<0.005)。 使用协方差的重复测量分析,时间和时间的显着影响×LSASANX 改变D2-R结合潜力(BPND)显示(P<0.05)。 在随后的逐区域分析中,D2-R BP变化之间存在负相关ND 和LSASANX 发现内侧前额叶皮质和海马的变化(P 这是第一项报告心理治疗后症状改变与脑神经传递标志之间直接关系的研究。 使用个体内比较设计,该研究支持SAD病理生理学中的多巴胺系统在皮质和边缘脑区域中的作用。

介绍

多巴胺系统参与社交行为,学习和情绪调节,预测社交焦虑障碍(SAD)的病理生理学中的作用。 分子成像研究为这一假设提供了初步支持,显示与对照组相比,患者在突触前和突触后的纹状体多巴胺能标志物水平降低。1, 2, 3 然而,也有报道称负面结果。4 对这种不一致性的可能解释可能是迄今为止所进行的研究均未检查边缘或前额脑区域的多巴胺系统,这些区域已显示基于脑激活研究参与SAD(综述参见参考文献)。 5)。 在某种程度上,这是由于方法学的限制,作为第一代D2受体(D2-R)正电子发射断层扫描(PET)放射性配体,如[11C] raclopride对低密度纹状体外大脑区域的测量具有不足的亲和力。

PET研究显示健康对照受试者中多巴胺能标志物水平的个体间差异显着。6 这在比较患者和对照受试者的研究中构成缺点,因为需要大的样本量来检测小的差异。 此外,生物标志物水平的群体差异不能直接推断与疾病症状的因果关系。 作为疾病状态变化的函数观察生物标志物的实验设计在这些方面可被认为是更有效的策略。 在精神病学中,有效形式的心理治疗的发展提供了改善症状的独特机会,而不直接干扰脑生化。 对于SAD,认知行为疗法(CBT)导致临床改善,直至75%的患者。7, 8

尽管一些研究已经使用PET和功能磁共振成像(MRI)评估了心理治疗对大脑激活的影响,但关于神经传递变化的报道很少。 在12数月的心理动力学治疗后,在抑郁症患者亚组中证实了对中脑中5-羟色胺转运蛋白的结合增加。 多巴胺转运蛋白水平没有变化。9 在随后的研究中使用PET和[11C] WAY-100635,5HT1a在短暂的心理动力学心理治疗后,受体结合显示在患有严重抑郁症的患者中增加。10 然而,在这些研究中,都没有显示生物标志物水平的变化和症状改善之间的关系。 最后,在最近一项针对抑郁症患者的研究中,心脏动力学心理治疗对纹状体中多巴胺D2-R的结合没有影响。11 迄今为止,还没有研究检测过CBT对脑神经传递标志物的影响。 由于CBT是一种强化治疗,强调反复接触可怕的刺激以降低焦虑水平(例如,参见参考文献)。 12),这种形式的心理治疗可能是检测神经生物学与症状改变相关的更有前景的场所。

在本研究中,主要目的是通过检查CBT后症状水平变化与多巴胺D2-R结合变化之间的关系,使用个体间比较设计研究多巴胺系统在SAD中的作用。 我们预测结合潜力增加(BPND)与社交情境中焦虑水平降低有关。 该研究使用高亲和力D2-R拮抗剂放射性配体进行[11C] FLB 457,13 这使得能够在SAD特别感兴趣的额外的大脑区域中进行测量,并且在高分辨率研究断层摄影PET系统上进行检查以提高解剖学精度。14

材料和方法

主题

从一项研究中招募了9名患有SAD的患者,该研究比较了通过因特网和组治疗进行的CBT,其结果已在其他地方报道。15 作为治疗研究的一部分,所有受试者均接受了高级精神病学家的访谈,并被发现符合SAD的DSM IV标准16 使用DSM-IV轴I障碍的结构化临床访谈。 使用迷你国际神经精神病学访谈评估共病,包括药物成瘾和滥用。17 纳入PET研究后,患者被随机分组​​治疗,无论是团体形式还是通过互联网治疗。 通过体格检查和常规血液检查以及脑MRI检查确定受试者是健康的。 先前已经用血清素或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗了三名受试者,但是在研究之前的2月期间没有人接受过SAD的药理学治疗。 没有尼古丁用户。 一名患者符合同时恐慌症伴有广场恐怖症的标准,否则不存在合并症。 有关其他主题特征,请参阅 表1。 该研究得到了斯德哥尔摩Karolinska医院区域伦理审查委员会和辐射安全委员会的批准。 只有在书面知情同意后才包括受试者。

表1

表1

患者人口统计学

症状评级

纳入治疗研究和治疗后,患者用临床医师管理的Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)进行评估。18 相同比例的自评版(LSAS-SR)19 在治疗前后直接通过互联网完成。 LSAS由两个分量表组成,一个用于测量各种不同情况下的焦虑(LSAS)ANX),另一个评估相同情况下的避免程度(LSAS避免)。 正如我们假设D2-R结合主要与焦虑水平有关,LSASANX 是主要兴趣的结果变量。 在一些情况下,临床评级和PET检查之间的时间延长至几个月,并且在一些情况下,评级由治疗前后的不同精神科医生进行。 因此,只有LSAS-SR评分包含在分析中。 PET1在预处理评级之前的平均13±14(平均值±sd)天进行,并且治疗后评级和PET 2之间的时间是17±15天。

治疗

3名患者接受了认知行为组治疗12 和6名患者基于互联网的CBT。20 在两种情况下,治疗持续时间为15周。 本研究采用的两种递送形式的治疗遵循CBT模型,强调避免和安全行为的重要性以及社会事件的误解和内部关注作为维持SAD的因素。21, 22 理论基础和提出的机制是相同的,并且从目前样本被招募的治疗研究的主要发现是基于因特网的CBT和组CBT产生相等的治疗效果。15 两种交付格式的已完成会话或模块的中位数是13的15(平均值= 11.5; sd = 3.5)。 所有参与者都接触到了治疗的主要成分。

MR考试

作为包含过程的一部分,所有患者使用1T GE Signa Scanner(Milwaukee,WI,USA)进行T2和T1.5加权MRI检查。 检查T2图像的宏观病理学,并将T1图像用于随后的图像分析。

放射化学

放射性配体[11C] FLB457是具有0.02亲和力的取代苯甲酰胺纳摩尔l - 1 用于D2和D3多巴胺受体 在体外, 这显着高于[11C] raclopride(1-2纳摩尔l - 1).13 该特征允许检查D2-R密度低的额外纹状体大脑区域。 [11C]如前所述合成FLB457。23 PET1和PET2的注射剂量为468±16和465±19MBq,分别。 由于技术原因,一个PET1和一个PET2分别丢失了有关特定活性和注射总质量的信息。 对于剩余的检查,平均比活性为1436±2348和658±583吉贝微摩尔 - 1 对于PET1和PET2,注入FLB 457的质量为0.41±0.3和0.58±0.6μg,分别。 注射剂量,比活度和质量在治疗前和治疗后没有差异(P> 0.5,配对 t- 测试),重要的是,注射质量与BP之间没有相关性ND 或症状改变。

PET考试

PET检查在高分辨率研究断层扫描系统(Siemens Molecular Imaging,Knoxville,TN,USA)上进行。 在第一次PET检查之前,为每个受试者单独制造石膏头盔,以减少测量期间的头部运动。 PET1和PET2之间的时间是146±23天。 平均注射时间为12:PET 24为1,PET11为53:2。 在发射之前,进行5-min透射扫描以校正衰减和散射。 [11C]将FLB 457注射到肘前静脉作为推注剂量并测量87的放射性分钟。 对于两个受试者,第二次检查在910和1416之间中断s和3361和3623s,分别。 这些间隔被排除在随后的动力学分析之外。 使用包括点扩散函数算法的普通泊松三维有序子集期望最大化重建图像,以1.5的面内分辨率产生mm在视场中心的半最大值处。14

图像分析

使用逐帧重新对准程序校正PET图像的头部运动,24 图像的每个帧作为下一个的参考。 T1 MR图像重新对准前连合 - 后连合平面。 使用Human Brain Atlas软件,在MRI上为每个受试者单独手动定义感兴趣区域(ROI)25 (图1)。 选择的区域是杏仁核,海马和前额皮质,基于它们在SAD中的作用,5 和投资回报率是使用以前发布的指南定义的。26, 27 前额叶皮层分为背外侧,内侧和眶前区。27 纹状体区域未被评估,因为[亲和力]高[11C] FLB 457不允许在PET实验的框架内达到平衡,因此阻止了对放射性配体结合的有意义的计算。28 MRI被分割成灰质,白质和脑脊液,并使用SPM5共同注册到两个PET图像中的每一个。 获得的变换参数用于随后将ROI应用于动态PET图像以生成时间活动曲线(TAC)。 对于额叶皮层区域,仅ROI中包括属于灰质区段的体素。 此外,对这些区域应用使用Meltzer方法的部分体积效应校正,以避免来自相邻CSF体素的拖尾效应。29 在Matlab R5b(MathWorks,Natick,MA,USA)上操作的SPM2007上进行图像处理。

图1

图1

(ac磁共振图像与杏仁核(红色),海马(黄色),背外侧前额叶皮质(青色),内侧前额叶皮质(蓝色)和眶额皮质(绿色)的感兴趣区域。 (df)[的总结图像]11C] FLB (更多 …)

BPND 使用简化的参考组织模型(SRTM)从TAC计算,以小脑为参考。 在这方面,BPND 表示特异性结合的放射性配体与组织中不可放置的放射性配体的平衡比。30 SRTM之前已经过验证[11C] FLB 457。28 由于我们没有关于SAD,BP中多巴胺能神经传递参与的侧面差异的假设ND 对于所有区域,使用空间平均的TAC计算右侧和左侧,以改善TAC统计。

统计分析

LSAS评分和D2-R BP的变化ND 使用配对进行评估 t-测试。 D2-R BP之间的关联ND 并且使用部分相关性计算基线时的LSAS评分,控制年龄。 区域D2-R绑定变化与LSAS变化之间的关系ANX 使用协方差的重复测量分析评估得分,其中时间和区域为受试者内因子和LSASANX 百分比变化为协变量。 对LSAS进行二次分析避免 和两个分量表相结合。 随后,计算D2 BP的百分比变化之间的相关系数ND LSAS的百分比变化ANX 分数。 在一个 事后 分析,个人被分为响应者([等或相等,倾斜]50%症状减轻)和无应答者,以及BP的变化的组间差异ND 使用单因素方差分析探索价值。 对于所有测试,结果被认为是重要的 P<0.05。 使用PASW 18(SPSS,美国伊利诺伊州芝加哥)进行统计分析。

成果

社交焦虑水平和D2-R BP的变化ND

治疗后所有患者均有所改善,总LSAS评分以及焦虑和回避分量表的变化具有统计学意义(表2)。 接受团体治疗的患者与通过互联网治疗的患者之间的LSAS变化没有差异,无论是整个量表还是分量表(P> 0.74)。 治疗后,四名(44%)参与者不再符合SAD的诊断标准。 从成组的角度看,D2-R结合治疗前后的差异在任何区域均未达到统计学显着性, t- 测试(表2)。 然而,变化的方向和程度表现出相当大的个体差异,这使得能够计算与症状变化的有意义的相关性。

表2

表2

D2受体结合潜力和治疗前后的症状评分

D2-R BP之间的关联ND 变化和社交焦虑的变化

在协方差的重复测量分析中,显示了LSAS的时间和时间×症状评分变化的显着影响ANX (F = 7.61, P= 0.028和F = 7.77, P= 0.027)。 在随后的逐个区域分析中,D2-R BP的变化之间存在负相关ND 和LSASANX 显示背外侧前额叶皮质的变化(r= -0.78, P= 0.013),内侧前额叶皮质(r= -0.82, P= 0.007)以及海马(r= -0.81, P= 0.008; 图2)。 内侧前额叶皮质和海马的相关性在Bonferroni校正中存活(调整后) P-值<0.01)。 在这些区域,反应者的结合力增加(分别为5.0%和9.5%, n= 4),而非反应者平均显示减少(-8.6%和-8.3%, n= 5)。 尽管每组中的个体很少,但这种差异对于MFC来说是显着的(P= 0.003)和海马的趋势水平显着(P= 0.097)。 避免子量表对时间或时间×症状变化没有显着影响。 分量表之间的这种效应差异也反映在将两个量表组合为协变量时,观察到趋势水平效应的时间(F = 3.93, P= 0.088)和时间×变化的交互项(F = 3.74, P= 0.095)。

图2

图2

散点图表明Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)焦虑评分与背外侧前额叶皮质(DLPFC),内侧前额叶皮层(MFC)和海马(HIP)中多巴胺D2受体结合电位(BP)的变化之间的关系。 (更多 …)

D2-R BP之间的治疗前和治疗后相关性ND 和社交焦虑

D2-R BP之间没有相关性ND 和LSASANX 或者LSAS避免 在控制年龄后,在治疗前或治疗后得分。

讨论

在这项研究中,我们通过检查多巴胺D2-R结合的变化作为CBT后症状改变的函数来评估额外多巴胺系统在SAD中的作用。 重要的是,本研究的目的不是检查心理治疗对SAD中D2-R结合的影响,因为这将需要使用对照条件。 相反,CBT被用作非药理学改变疾病状态的工具。 因此,症状评分的变化与受体结合的变化之间的关联是主要结果,而不是在组水平上治疗前后的变化。 因此,尽管PET1和PET2之间的平均差异在前面所示的重测试变量范围内[11C] FLB 457,31 变化的个体差异足以进行相关分析。 使用类似的设计,最近显示D1受体结合的变化与工作记忆训练后工作记忆容量的改善有关,32 我们现在第一次证明了心理治疗后症状减轻与大脑神经传递标志物变化之间的直接关系。

多巴胺系统在社会行为中的作用已在动物研究和人类研究中得到证实。 分子影像学研究显示,纹状体DA标志物与人格特质分离之间存在负相关关系,社会整合度和社会地位低下也存在差异。33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 最近,我们通过展示社会期望与内侧颞叶中D2-R结合之间的关系来扩展这一研究线,使用[11C] FLB 457。40 在人际关系领域,这些人格特质可以被视为表明社会服从而不是社会支配,40 因此,研究结果反映了对啮齿动物和非人类灵长类动物的研究,其中多巴胺能神经传递与优势 - 顺从行为的维度相关联。41, 42, 43, 44 特别感兴趣的是摩根的研究 等。,44 随着动物从个体迁移到社会住房,猴子中的D2-R结合随着等级等级的变化而变化。 观察D2-R结合变化与社交焦虑症状之间的关系与这些研究方向一致,并且可以被视为支持人际行为的主导 - 顺从维度与SAD之间的建议联系。45 LSAS的相关性不显着避免这可以用回避行为的异质性来解释。 例如,减少避免和保持安全行为预计不会产生较少的焦虑。21

SPECT研究先前已显示在具有SAD的2患者中以及与对照受试者相比具有共病OCD的10样品中纹状体中多巴胺D7-R结合降低。1, 2 在突触前侧,在11患者中证实了较低的多巴胺转运蛋白结合。3 在最近使用PET的研究中,无论是在基线还是在安非他明激发后,D2-R的可用性都没有显示出差异,并且与多巴胺转运蛋白的结合也没有差异(n分别= 15,12和12)。4 然而,这些研究都没有评估纹状体外大脑区域的多巴胺受体。

在大脑激活研究中,最重复的发现之一是杏仁核中的激活增加,以应对可怕的社交刺激46, 47, 48 但值得注意的是,还报告了阴性结果。49, 50 在SAD中显示激活改变的其他区域包括海马和前额皮质。5, 46, 47, 51, 52, 53 对于内侧前额叶皮层,SAD患者已经显示出专门用于监测社会评估的作用51, 52 而这个地区也与恐惧灭绝有牵连。54, 55 海马中的多巴胺能传递已经显示出涉及动物研究以及分子成像研究中的记忆功能。56, 57, 58, 59 总之,目前关于海马和前额皮质区域中多巴胺能功能之间相关性的发现可能与这些区域在学习和社会评估中的作用有关。

该研究的主要限制是样本量小。 虽然共有126患者被纳入治疗研究,15 对于本研究,我们采用更严格的纳入标准,以避免混杂对D2-R可用性的影响,例如通过使用伴随的药物治疗或尼古丁。 此外,一些患者由于时间限制而丢失。 其次,我们无法确定BP的变化ND 是由于受体密度或表观亲和力的变化,因为这些参数不能基于单个PET测量来解离。30 在影响表观亲和力的因素中,内源性多巴胺水平已经显示出影响[11C] FLB 457绑定,60, 61, 62 然而,其他研究却是否定的。63, 64 在啮齿动物中,神经递质水平更容易获得,已经观察到响应于压力刺激而增加的DA释放。65, 66 虽然研究采用多种PET检查,具有不同的比活[11C] FLB 457显示受体密度占BP的大部分变异ND,67 不能排除内源性多巴胺水平的差异可部分地解释所观察到的相关性,例如在治疗后改善较小的患者的检查过程中反映较高的DA反应性。

总之,这项初步研究的结果表明,多巴胺系统的塑性变化可能是SAD患者用CBT治疗后焦虑症状减轻的基础。 该研究支持SAD中多巴胺系统的作用,并表明个体内比较可以成为识别精神疾病的脑生物标志物的有前途的方法。

致谢

该研究得到了SöderströmKönigskaStiftelsen,国家健康与福利委员会,斯德哥尔摩县议会和Psykiatrifonden的支持。 值得嘉许的是卡罗林斯卡PET中心和卡罗林斯卡大学医院Huddinge的互联网精神病学部门的工作人员。

说明

作者宣称没有利益冲突。

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