精神药物治疗中的5-羟色胺和多巴胺转运蛋白结合增加123I-β-(4-碘苯基)-Tropane SPECT(2008)显示的广泛性社交焦虑障碍患者

核医学Ĵ 2008年XNUMX月 飞行。 49 没有。 5 757-763

Nic J. van der Wee1,J。Frederieke van Veen1,Henk Stevens2,Irene M. van Vliet1,Peter P. van Rijk2和Herman G. Westenberg1

+作者隶属关系

1精神病学系,Rudolf Magnus,荷兰乌得勒支乌得勒支大学医学中心神经科学研究所; 和2核医学系,荷兰乌得勒支乌得勒支大学医学中心Rudolf Magnus神经科学研究所

如需通信或重印,请联系:Nic J. van der Wee,精神病学系,Rudolf Magnus神经科学研究所,HP B01.206,大学医疗中心Utrecht,Heidelberglaan 100,3584 CX Utrecht,荷兰。 电子邮件: [电子邮件保护]

抽象

在本研究中,我们使用SPECT成像检测了123I-β(4-碘苯基) - 三环结合对于广泛性社交焦虑症患者和年龄和性别匹配的健康对照中5-羟色胺和多巴胺转运蛋白的结合潜力。

方法:对12名患有社交焦虑症,全身型(5女性和7男性)和12性别和年龄匹配的健康对照的精神药物初治患者进行了研究。 感兴趣的体积是在MRI共同注册的SPECT扫描上构建的。 使用Mann-Whitney U检验比较结合比率。 使用Spearman等级相关系数评估结合模式和症状学之间可能的相关性。

结果:在患者的左右丘脑中发现血清素的结合电位显着更高。 患者对纹状体中的多巴胺转运蛋白也具有显着更高的结合潜力。

结论:本研究为广泛性社交焦虑障碍患者的多巴胺能和5-羟色胺能系统异常提供了直接证据。

介绍

社交焦虑症(也称为社交恐怖症)是一种致残大部分普通人群的致残疾病。 它往往是一个长期和不懈的过程,往往导致酒精中毒和抑郁症的发展。 社交焦虑症的基本特征是害怕被他人评估,期望这样的评估会是消极和令人尴尬的。 社交焦虑症已细分为2亚型。 第一个亚型,在DSM-IV中提到(1)作为普遍的社交恐惧症,涉及对各种社会情境的恐惧。 第二种亚型,称为离散或特定的社交焦虑症,通常局限于1或2表现情况,其中公开演讲是最常见的(2)。 鉴于社交焦虑症的临床重要性,这种病症的神经生物学迄今为止很少受到关注。

治疗研究证明选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和单胺氧化酶抑制剂对社交焦虑症有效,提示5-羟色胺能和儿茶酚胺能通路有一定作用,但这些发现只是确定神经生物学的一个粗略指南。 芬氟拉明和间氯苯基哌嗪的挑战试验为血清素(5-羟色胺,或5-HT)在社交焦虑障碍中的作用提供了其他间接证据(3,4). 多巴胺能系统参与社交焦虑的研究结果表明,患有共患社交焦虑障碍的恐慌症患者的脑脊液中的高香草酸水平往往低于没有患有社交焦虑症的患者。 (5). 此外,患有帕金森氏病的患者社交焦虑症的患病率增加(6)。 最近,2神经影像学研究提供了直接证据,即多巴胺系统可能在社交焦虑症的神经生物学中发挥作用。 运用 123I标记的2-β-甲酯基-3-β-(4-碘苯基) - 卟啉(123I-β-CIT)作为示踪剂和SPECT,Tiihonen等。 发现广泛性社交焦虑症患者纹状体中多巴胺转运蛋白(DAT)的密度降低(7)。 施奈尔等人,使用 123I-iodobenzamide SPECT,发现多巴胺D减少2 这种精神疾病的结合潜力 (8)。 虽然神经影像学研究可能也可以为5-羟色胺能系统在社交焦虑障碍中的作用提供直接证据,但据我们所知,仅1此类研究已发表至今(9)。 在本研究中,Lanzenberger等人发现5-HT受体1A在几个边缘和旁边缘区域的结合在患有社交焦虑症的患者中减少。

123I-β-CIT SPECT可用于在单次施用配体后可视化人脑中的DAT和5-HT转运蛋白(5-HTT)。 绑定 123已显示纹状体区域中的I-β-CIT主要反映与DAT的结合; 丘脑,中脑和脑桥中的结合主要反映了与5-HTT的结合(10,11)。 通过使用时间差异,可以进一步区分对DAT和5-HTT的结合 123富含DAT和5-HTT的脑区I-β-CIT摄取(10)。 在本研究中,我们使用这种方法研究右手精神药物治疗患有广泛性社交焦虑症(根据DSM-IV标准)的DAT和5-HTT结合潜力,并且没有合并症,并且在健康对照组中配对年龄,性别和惯用手。 我们期待的是绑定模式 123I-β-CIT反映5-HTT和DAT水平的异常。

材料和方法

主题

该研究得到了荷兰乌得勒支大学医学中心伦理委员会的批准,并按照赫尔辛基宣言的伦理标准进行。 在向受试者提供完整的研究描述后,获得了书面知情同意书。 患者来自直接医生转诊至我们的专科焦虑诊所或对广告做出反应。 通过传单和报纸上的广告或从现有数据库获得健康对照。 仅包括没有精神病,药物滥用,复发性抑郁症,双相情感障碍,进食障碍,其他焦虑症,抽搐和口吃的一生史的受试者。 所有参与者都没有可能出现中枢神经系统后遗症的疾病的终生病史,并且身体和实验室检查证实身体健康状况良好。 受试者每天消耗的6杯咖啡和3单位的酒量少于6,并且每天吸食的5.0.0卷烟少于XNUMX。 通过管理Mini International Neuropsychiatric Interview Plus,版本XNUMX(目前和之前的成人精神病理学)进行筛查(13)。 诊断由经验丰富的临床医生确认。 此外,Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)用于评估入境时社交焦虑症状的严重程度(14)。 通过管理爱丁堡用户量表来确定交配量(15).

当13项目汉密尔顿抑郁量表(17)得分超过XNUMX时,受试者被排除在外(16)。 受试者在入选后在2周围进行成像。 在研究之前,任何认知行为疗法至少已经终止了3 mo。

招募了12名患者和12健康对照。 所有受试者完成了研究。 患者和对照组的性别完全匹配,年龄和手性没有显着差异。 人口统计学和临床​​特征如图所示 表1.                                            

TABLE 1 研究人群的人口学和临床特征

图像采集与分析

使用与我们之前报道的关于强迫症患者的研究相同的方法获取和分析图像(17)。 在扫描的第一天,受试者接受静脉注射大约150 MBq 123I-β-CIT(MAP医疗技术;放射性核素纯度[125I/123I]至少9.5×10 - 3 在校准时和放射化学纯度至少为95%)。 我们使用了Prism 3000三头γ相机(拾音器)和超高分辨率的风束准直器,半高全宽约为12 mm。 注射后4小时,进行第一次扫描以评估与5-HTT的结合。 在注射后的22和24之间,获得第二次扫描以测量与DAT的结合(1820)。 在每次SPECT扫描之前,受试者在6-10 h中抑制咖啡和尼古丁。 在第一次扫描后,受试者立即接受20 mg帕罗西汀以取代帕罗西汀 123来自5-HTT的I-β-CIT,因此可以更精确地确定与DAT的结合(18)。 一些研究表明,在适度剂量(例如,10 mg)的帕罗西汀和其他有效的5-HT再摄取阻滞剂中,5-HTT的占据已经几乎达到最大值(10,21,22)。 为了控制受试者之间新陈代谢的可能差异,我们选择了更高的口服剂量20 mg。 所有受试者均耐受20 mg的帕罗西汀剂量。 扫描期间,受试者仰卧,睁开眼睛和耳朵,将头固定在头枕中。 我们确保患者保持清醒并且不动。 为了准确确定每个受试者的兴趣体积(VOI),所有受试者还接受了结构MRI(3维快速场回波;回波时间/重复时间为4.6 / 30 ms;翻转角为30°;视野为256) ×256毫米;基质128×128×130毫米;切片厚度2毫米)注射前2小时 123I-β-CIT。 MRI扫描重新定向到蒙特利尔标准大脑的标准化坐标系(23)。 一位不了解受试者身份和诊断的研究人员通过蒙特利尔神经影像学研究所脑成像中心的显示软件,在重新定向的MRI扫描上手动描绘了VOI。24)。 由于我们的研究重点是社交焦虑障碍中5-HTT水平的假定异常,5-HTT的VOI包括左右丘脑和中脑/脑桥区域,而我们将DAT的VOI限制在左侧右纹状体合在一起。 此外,这种选择允许直接比较DAT发现与先前的Tiihonen等人的研究。 (7)。 我们计划进行一项探索性事后分析,其中在ROI纹状体显示患者和对照之间存在显着差异的情况下,将描绘左右纹状体子区域。 小脑用作参考区域,代表非特异性结合 123I-β-CIT。

为了准确地核对MRI和SPECT扫描,我们使用了基准标记。 基准标记是锥形的,具有十字形的脚,并被放置在鼻梁上,并且在耳前,位于下颌关节上方。 每个标记的位置在受试者的皮肤上用4个点表示,以允许在SPECT扫描之前立即重新放置标记。 维生素A和 57Co分别用作MRI和SPECT扫描的造影剂。 能量设定为160 keV的峰值,窗口为20% 123I-β-CIT和120 keV的峰值,窗口为15% 57在标准处理之后,将脑SPECT图像复制到尺寸为2 mm的各向同性体素,并进一步在3维度方向上将其作为3维体积处理到MRI扫描的XNUMX维度方向。 Coregistration是半自动进行的,基于基准标记的位置,使用Register multimodality软件包和蒙特利尔神经病学研究所脑成像中心开发的其他软件(25)。 执行配准的研究人员不知道主体身份和诊断。

对于每个单独的VOI,特异性结合的比例 123根据先前公布的方法计算I-β-CIT至5-HTT或DAT 123I-β-CIT研究:每个VOI每个体素的平均放射性计数减去小脑中每个体素的平均放射性计数除以小脑中每个体素的平均放射性计数。

统计分析

使用学生比较年龄 t 测试。 通过根据Bartko和Carpenter公布的方法计算组内相关系数来评估VOI登记的评估者和评估者内部可靠性(26)。 特异性结合比例 123使用Mann-Whitney比较I-β-CIT U 测试。 对于5-HTT结合,评估中脑/脑桥区域和左右丘脑的比率; 对于DAT结合,评估纹状体中的比例。 计算Spearman等级相关系数以评估特异性结合比率和LSAS得分之间的相关性。 整个报告双尾意义。 用于多重比较的Bonferroni校正(4感兴趣区域)产生了调整 P 值小于0.0125。

结果

用于确定VOI的interrater和intrarater可靠性过程的组内相关系数分别在0.86和0.99(平均值±SD,0.95±0.05)和0.61和0.98(平均值,0.81±0.14)之间。 在1患者中,只能计算5-HTT摄取; 由于运动伪影,最后的SPECT扫描无法可靠地注册到MRI扫描。

小脑的VOI为104,208±16,211 mm3 对于患者和93,943±11,445 mm3 用于控制。 中脑/脑桥区域的VOI为6,441±1,370 mm3 对于患者和6,127±1,455 mm3 用于控制。 右丘脑的VOI为3,962±855 mm3 对于患者和4,544±1,678 mm3 对于对照组,左侧丘脑的VOI为患者的4,051±914和4,610±686 mm3 用于控制。 右尾状的VOI为3,142±519 mm3 对于患者和2,933±608 mm3 对于对照,右壳核的VOI为2,064±407 mm3 对于患者和1,990±497 mm3 用于控制。 左尾状的VOI为2,899±598 mm3 对于患者和3,181±573 mm3 对于对照,左壳核的VOI是2,022±478 mm3 对于患者和2,064±407 mm3 用于控制。 患者和对照之间描绘的VOI的大小没有显着差异。

在患者和对照之间参照区域的标准化结合没有显着差异; 4小鼠的标准化小脑计数为对照组的20.38±3.70和患者的20.90±4.12,22-24小区的对照组为3.75±1.15,患者为3.37±1.02。

曼 - 惠特尼 U 测试显示,患者左侧和右侧丘脑中5-HTT的平均结合率显着高于匹配的健康对照组(P = 0.001)(图。 1)。 在中脑/脑桥区域没有发现显着差异。 纹状体中DAT的平均结合率显着高于匹配对照组(P = 0.011)(图。 2)。 在患者和对照中感兴趣的区域中5-HTT和DAT的结合比率总结于 表2。 在患者中LSAS评分与DAT或5-HTT结合潜力之间未发现显着相关性。

图1。对于患有广泛性社交焦虑障碍(n = 5)和年龄和性别匹配的对照(n = 12)的精神药物 - 初治患者的左右丘脑中12-HTT的结合比率用 123I-β-CIT SPECT。 * P = 0.001; 2尾Mann-Whitney U检验。

 
图2。 B精神药物 - 初治社交焦虑症(n = 12)和年龄和性别匹配对照(n = 12)的初治患者纹状体中DAT的比例 123I-β-CIT SPECT。 * P = 0.011; 2尾Mann-Whitney U检验。
 
TABLE 2  研究人群中DAT和5-HTT的平均结合电位  

 
我们对右侧和左侧纹状体以及左侧和右侧壳核和尾状核进行了探索性的事后描述和分析。 该分析显示右侧壳核中的DAT结合在患者中显着高于匹配的健康对照,在多重比较中未校正的显着性水平(P 0.012)。

讨论

我们发现显着更高 123未发生共病诊断的精神药物 - 初治社交焦虑症患者左右丘脑(特异于5-HTT)和纹状体(特异于DAT)的I-β-CIT结合比例,相对于健康的控制配对年龄,性别和手性。 没有发现富含5-HTT的中脑/脑桥区域的结合率异常。 5-HTT和DAT结合比率与症状评定量表(LSAS)评分之间未发现显着相关性。

据我们所知,这是第一项研究 123广泛性社交焦虑障碍患者I-β-CIT与富含5-HTT的区域和富含DAT的区域的结合率. 我们发现丘脑中5-HTT结合潜能的改变提供了5-HT在广泛性社交焦虑障碍的病理生理学中的作用的直接指示。. 在广义社交焦虑障碍的病理生理学中,趋同数据暗示了大脑区域网络,包括前额皮质,纹状体,丘脑和杏仁核。 (27,28).

这种假定参与社交焦虑障碍网络的大多数地区都受到5-羟色胺能神经元或多巴胺能神经元的密集支配。。 受损的纹状体 - 丘脑过滤与社会评估相关的信息和纹状体 - 杏仁核环路的过度可调节性可能在社交焦虑障碍的病理生理学中起重要作用(29).

我们发现更高的结合潜力 123社交焦虑症患者丘脑中5-HTT的I-β-CIT可以解释为由于转运蛋白附近细胞外5-HT浓度降低所致(允许 123I-β-CIT以更高的密度结合,来自提高的5-HTT密度,或来自两者的组合。

社交焦虑症患者大脑中细胞外5-HT水平降低似乎与SSRIs在社交焦虑障碍中有效的事实相符(30)。 根据这一观点,据报道,向健康志愿者重复使用SSRIs可能会增加社会归属感(31)。 最近,Argyropoulos等人。 表明通过色氨酸消耗减少大脑中5-HT的可用性导致成功治疗社交焦虑症患者的挑战相关焦虑显着增加(32)。 血清素能传递减少的假设与其他报告相反,这些报告表明增加的5-HT神经传递是致焦虑的。 哈默等人。 最近报道,色氨酸耗竭后女性志愿者对面部表情的恐惧感受到了损害,而SSRI西酞普兰向健康志愿者的急性给药增加了对可怕面孔的认识(33,34)。 值得注意的是,SSRIs经常表现出急性致焦虑作用,在重复给药时转化为抗焦虑作用。 造成这种逆转的机制尚不清楚,但可能是由于5-羟色胺能系统或其他更远端的神经元网络中的适应性变化(抑制)所致。

5-HTT结合潜力升高也可能是社交焦虑障碍患者5-HTT密度增加的结果, 反映了5-羟色胺能系统的较高稳态基调(伴随着较低的5-HT受体密度)。 这种可能性与Lanzenberger等人的结果一致,后者发现社交焦虑障碍中5-HT受体1A水平降低(9)。 最后,增强的5-HTT结合潜力也可以是遗传决定的。 Arbelle等。 最近报道了5-HTT启动子区域44-碱基对插入/缺失与二级儿童非临床样本中的羞怯之间的关联(35)。 研究人员报道了长5-HTT启动子区44-碱基对插入/缺失多态性与其样本中的羞怯之间的显着相关性。 对于长等位基因纯合子的儿童,已被证明可产生更高的基因转录,并​​且可能是更高密度的5-HTT,在羞怯量表上得分显着更高(36)。 在害羞是社交焦虑障碍的内表型的情况下,较高的5-HTT密度可能被解释为发展该疾病的风险因素,这反过来也可以解释我们发现5-HTT结合潜力增强。 不幸的是,社交焦虑症的遗传学尚未得到充分研究。 有趣的是,van Dyck等人的一项研究。 没有指出更高的中心5-HTT水平与5-HTT多态性的直接关联,但暗示了更复杂的关系(37).

在该研究中观察到的纹状体中较高的DAT结合潜力与先前由Tiihonen等人报道的数据不一致,Tiihonen等人通过使用相同的示踪剂发现社交焦虑症中纹状体多巴胺结合潜力降低(7). 2研究之间的结果差异无法轻易解释。 2研究之间最明显的差异是我们通过使用MRI扫描配准来更准确地评估VOI,并且在本研究中包括没有合并症的精神药物 - 初治患者。 然而,这两项研究都有少量受试者 - 这种限制总是存在假阳性结果的风险。 如上所述,在解释我们研究的数据时,必须考虑放射性示踪剂和转运蛋白之间的相互作用取决于放射性示踪剂的量,转运蛋白的量及其亲和力以及竞争性配体的量,即内源性多巴胺。 。 从而, 本发现可以解释为社交焦虑症患者的细胞外多巴胺水平较低或DAT密度升高或两者兼而有之。

大体上,之前研究社交焦虑障碍中多巴胺能系统的研究似乎表明多巴胺能活性降低。 施奈尔等人。 报道较低 123I-碘苯甲酰胺对多巴胺D的结合潜力2 社交焦虑症患者的受体。 作者将这一发现归因于较低的多巴胺活性(8)。 然而,较低的结合潜力也可与增强的多巴胺能活性或受体附近的(短暂的)高水平多巴胺或受体的改变的亲和力相协调,如Mathew等人所讨论的。 (28)。 加高 多巴胺能活性可降低D的密度或亲和力2 受体 同时上调DAT的密度,而高水平的多巴胺可能会与之竞争 123I-碘苯甲酰胺用于受体结合.

来自动物模型的数据显示,在应激期间纹状体中的多巴胺能活性增加可降低D.2 受体密度 (38)。 与增强的多巴胺能活性的概念一致,Barnett等。 最近报道了社交焦虑症患者对非典型抗精神病药奥氮平的有益作用(39). 总之,这些研究结果表明,我们对纹状体中DAT密度增加的观察可能最好的解释是多巴胺能传递升高。。 有趣的是,最近使用隐性学习任务作为纹状体功能探针的功能性MRI研究显示,社交焦虑症患者的任务相关的纹状体激活减少(40)。 尽管一些研究已将纹状体与季节性情感障碍联系起来,但特定纹状体亚区域的参与尚未得到彻底检查。 通过我们的探索性事后分析,我们发现季节性情感障碍中右壳核的DAT结合增加。 然而,这种增加在多重比较未校正的水平上是显着的,并且在使用其他方法的其他研究中应该证实壳核在季节性情感障碍中的参与。

显然,多巴胺能和5-羟色胺能系统异常的可能作用需要进一步阐明。 多巴胺(通过D1 和D2 已知5-HT(通过5-HT受体2)调节纹状体和相关皮质醇胺模拟电路中兴奋性(即谷氨酸)和抑制性(即γ-氨基丁酸)神经递质的活性。 关于这些相互作用的确切性质的数据仍然没有定论。

最后,根据本研究的结果,不可能剖析发现的多巴胺能和5-羟色胺能异常是否是社交焦虑障碍的原因或附带异常。 在我们的研究中,我们发现临床评定量表评分与5-羟色胺能和多巴胺能系统异常之间无显着相关性。。 一般而言,精神病学中的神经影像学研究往往发现通常异质性症状学和神经影像学测量之间没有或只有微弱的相关性。 以前的 123社交焦虑障碍的I-β-CIT研究也未发现结合率与症状学之间的相关性(7)。 在我们和之前的研究中没有任何相关性可能是由于所使用的临床量表的心理测量特性和DSM-IV定义的社交焦虑症的异质性,但也可以解释为指向现象社交焦虑障碍与发现的异常无直接关系。 同样重要的是要注意患者和对照中结合模式之间的重叠,这表明发现的异常可能与脆弱性或人格特征更相关。 另一种解释可能是发现的异常是社交焦虑症(即“疤痕”假设)的结果。

我们的研究有几个优点。 患者和对照是成对匹配的。 这些患者是精神药物 - 天真的并且在第一轴上没有共病诊断,并且大多数患者没有接受过先前的心理治疗。 此外,使用共同配准的MRI扫描分析SPECT数据,允许更精确地确定VOI。 本研究存在一些潜在的局限性。 样本量相对较小,我们使用了有限数量的VOI。

我们仅在施用配体后5 h显示与4-HTT的结合。 然而,这个可视化的时间点可能限制了在5-HTT水平上发现进一步异常的可能性,如Willeit等人的研究所示。 关于季节性情感障碍(20)。 在该研究中,5-HTT在注射后在4 h处可视化 123I-β-CIT以及24 h,当达到假平衡状态时。 仅在注射后24 h的SPECT采集中发现差异。 我们遵循Kuikka等人描述的方法。 并使用帕罗西汀,20 mg,完全取代 123来自5-HTT的I-β-CIT(18)。 帕罗西汀的施用可能潜在地导致(社交)焦虑症状的增加,但仅由1患者报告这种增加(轻微)。

最后,虽然SPECT比PET更容易使用,更便宜,并且具有更高的安全性指数,但它也使用半定量技术并且具有较差的解剖学分辨率。

结论

我们的数据为多巴胺能和5-羟色胺能系统参与社交焦虑障碍的病理生理学提供了直接证据。。 在研究药物疗法和心理疗法对广泛性社交焦虑障碍中5-羟色胺能和多巴胺能转运蛋白和受体结合能力的影响的研究中,需要复制和进一步探索这些发现。

致谢

我们感谢核医学系临床研究助理Alice van Dongen对该研究的帮助和想法。

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  • 收到出版 7月24,2007。
  • 接受发表 1月16,2008。