抑郁症的两个面孔 - 两项研究关闭了小鼠的症状，但方式相反
在斯坦福大学的一个实验室里，一只老鼠出现了抑郁的迹象。 在10周左右，它经历了一系列的烦恼，从没有食物或水的比赛到不稳定的睡眠模式。 现在，它的动力很低 - 当被尾巴捡起时，它几乎没有逃脱的尝试，也没有尝试探索新的空间。 它也不太愿意从含糖液体中啜饮 - 这是它的一个标志 从通常愉快的活动中获得较少的快乐。 评估动物的心理健康并不容易，但这只老鼠清楚地表现出抑郁症的一些典型症状。
但时间不长。
此前， 凯Tye 和 朱莉米尔扎比科夫 改变了鼠标，以便闪光可以激活它的大脑的一小部分 - 腹侧被盖区 （VTA），靠近大脑底部并靠近中线。 一阵光线，鼠标的行为几乎立即改变。 它在高空举行时挣扎，它探索开放区域，并重新获得甜食。 一阵光，它的症状消失了。
但在该国的另一边，在西奈山医学院， Dipesh Chaudhury和Jessica Walsh 对完全不同的效果做同样的事情。 他们的老鼠也以类似的方式被改变，因此光也可以打开他们的VTA神经元。 但是这些啮齿动物已经忍受了一种更短但更强烈的压力形式 - 10天被放置在具有主导，激进的竞争对手的笼子里。 由于由此产生的攻击，其中一些已经出现抑郁症状。 其他人更有弹性。 但当Chaudhury和Walsh闪过VTA时 这些 小鼠，有弹性的个体转变为易感个体。
两项研究都使用相同的方法来触发大脑相同部位的神经元...并获得完全不同的效果。 在Tye和Mirzabekov的实验中，抑郁的老鼠恢复了正常行为。 在Chaudhury和Walsh的研究中，弹性小鼠表现出来 更多 抑郁症状。
抑郁症的途径很多
两个团队都认为，显然矛盾的结果是由于啮齿动物所经历的不同类型的压力。 Tye的动物经历了长期的轻微压力，就像人类在面对持续的工作不安全时一样。 Chaudury和Walsh的老鼠在较短的时间内面临严重的“社交失败”压力，这更像是被抢劫的人。 这些对比的经历可能会影响大脑的相同部位，但它们会以不同的方式影响。 “每个人都有自己的生活史，并经历不同的压力或创伤，”领导第二项研究的Ming-Hu Han说。 “这可能就是为什么如果你把两个人的症状与抑郁症进行比较，就会有所不同。”
这些结果强调了抑郁症的复杂性。 它有许多可能以相反的方式作用于大脑的潜在原因，即使它们影响同一区域，并产生类似的症状星座。
这也可以解释为什么抑郁症没有一刀切的治疗方法。 “即使最有效的药物只适用于一个子集，某些治疗方法对某些患者来说效果很好，但对其他患者来说却更糟糕，”Tye说，她现在是Massachussetts Institute for Technology的自己实验室的负责人。 对抗抑郁药的研究......好......有点令人沮丧。 尽管有五十年的历史，但在过去十年中取得的进展很少。 “过去半个世纪以来，没有真正突破性的进展，”他说 加拉亚迪德 来自以色列Bar-Ilan大学。
但这些新的研究虽然是在老鼠身上完成的，却提供了许多可能导致新疗法的线索。 他们确定了大脑中与症状有关的部分，他们表明这些症状可能很快就会被逆转，并且它们会告诉我们更多关于所涉及的化学物质的信息。
目前大多数抗抑郁药，如百忧解，都会增加脑化学血清素的水平，因为低水平导致抑郁症。 但 这个假设不可能是完全正确的。 首先，这些药物并不适用于所有人。 当他们这样做时，他们可能需要几个月才能开始。如果药物因为提高血清素水平而起作用，他们应该在几个小时内工作。 事实上，看起来它们间接地起作用。
我们可以做得更好。 深部脑刺激的研究表明，抑郁症状可以很快逆转，其中植入装置可以电刺激大脑。 一些药物如氯胺酮也会出现同样的情况，尽管有严重的副作用。 因此，很明显可以很快在大脑中获得抗抑郁作用; 这只是针对正确电路的情况。 基于这两项新研究，看起来这些电路位于VTA中，特别是与附近的伏隔核（NA）的连接。
输入：多巴胺
VTA是分泌神经元的枢纽 多巴胺，另一种涉及奖励感的大脑化学物质。 多巴胺是抑郁症研究中相对较新的参与者。 在过去十年中各组已经操纵连接VTA和NA的多巴胺神经元，并在小鼠中产生抑郁症状。
Tye和Chaudhury的团队已经有效地完成了相同的工作，但其精度远远超过任何人之前的管理。 他们的王牌是一种叫做的技术 光遗传学用光敏蛋白质植入神经元，使其受到光纤的控制。 利用这些蛋白质，科学家可以用不同颜色的光来打开或关闭神经元。 它们可以针对大脑的特定部位或特定类型的细胞。 他们可以像以前一样对大脑进行调查（并且这种技术的发明者之一Karl Deisseroth在这两篇论文中都有特色就不足为奇了）。
Tye的小组使用光遗传学来首先沉默VTA神经元，这些神经元立即可逆地使正常小鼠表现得好像他们感到抑郁一样。 相反，当他们使相同的神经元以规律的爆发（“相位”）发射时，它们会逆转已经轻度压力数周的小鼠的症状。
Han的小组使用光遗传学来显示在几天内遭受极度“社会失败”压力的老鼠的相反效果。 当他们使VTA神经元在相位上发射时，弹性动物表现出类似抑郁症的症状。 当他们沉默那些相同的神经元时，易感动物变得有弹性。
两种压力可能会做相反的事情，但它们都会对VTA起作用，它们的影响都可以立即逆转。 “这无疑证明了多巴胺系统对抑郁症的重要性，”亚迪德说。 他怀疑我们的5-羟色胺增强抗抑郁药通过间接影响多巴胺水平起作用。 如果是这种情况，那么直接针对多巴胺电路应产生更强，更快的效果。
“我们看到的效果大约是几秒钟或几分钟，”Tye说。 “这告诉我们，我们的目标是直接控制抑郁相关症状的直接回路。”在这两种情况下，重要的不仅仅是VTA，而是它与伏隔核（NA）的关系。 来自VTA的信号控制NA中多巴胺的释放，进而影响抑郁样行为。
“这就是那里的目标，”Tye说。 她希望通过药物或电刺激来控制这种循环可以使我们更好地治疗抑郁症，这种方法可以很快起作用并且几乎没有副作用。 “目前，我们没有针对特定大脑区域的药物，但这并不是想象中的，”她说。
参考文献： Tye，Mirzabekov，Warden，Ferenczi，Tsai，Finkelstein，Kim，Adhikari，Thompson，Andalman，Gunadinin，Witten和Deisseroth。 2012年。多巴胺神经元调节抑郁相关行为的神经编码和表达。 性质。 http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury，Walsh，Friedman，Juarez，Ku，Koo，Ferguson，Tsai，Pomeran，Christoffel，Nectow，Ekstrand，Domingo，Mazei-Robison，Mouzon，Lobo，Neve，Friedman。，Russo，Deisseroth，Nestler和Han。 2012。通过控制中脑多巴胺神经元快速调节与抑郁相关的行为。 性质 http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
多巴胺神经元调节神经编码和抑郁相关行为的表达
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, 蔡兴仔, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, 金伯利R.汤普森, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& 卡尔戴瑟罗特的
Nature（2012）doi：10.1038 / nature11740
- 发布于online12十二月2012
严重抑郁症的特点是多种衰弱症状，包括绝望和快感缺乏症1。 多巴胺神经元参与奖励和动机2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 在许多被假设相关的神经群体中10和某些抗抑郁治疗，包括药物治疗和脑刺激治疗，可以影响复杂的多巴胺系统。 到目前为止，即使在动物模型中也不可能直接测试这一假设，因为现有的治疗干预措施无法特异性地靶向多巴胺神经元。 在这里，我们通过在自由移动的啮齿动物中整合行为，药理学，光遗传学和电生理学方法，直接研究了定义的多巴胺神经元对由慢性轻度压力诱导的多维抑郁样表型的因果贡献。 我们发现特定中脑多巴胺神经元的双向控制（抑制或激发）立即和双向调节（诱导或缓解）由慢性应激引起的多种独立抑郁症状。 通过探测这些效应的电路实现，我们观察到这些多巴胺神经元的光遗传学募集有效地改变了自由移动的啮齿动物的下游伏核中抑郁相关行为的神经编码，表明影响抑郁症状的过程可能涉及神经元的改变。边缘电路中的动作编码。
极速 规 of 抑郁症相关 行为 by 控制 of 中脑 多巴胺 神经元.
自然. 2012 Dec 12。 doi：10.1038 / nature11713。 [提前发表 打印]
来源
1]药理学和系统治疗学系，弗里德曼脑研究所，西奈山医学院，纽约，纽约，10029，美国[2]。
抽象
腹侧被盖区（VTA） 多巴胺 神经元 在大脑的奖励电路中，神经元在调节压力反应中起着至关重要的作用，包括确定对社会压力引起的行为异常的敏感性和适应力。 VTA 多巴胺 神经元 显示两种体内射击模式：低频强直射击和高频相位射击。 相位发射的 神经元众所周知，它可以编码奖励信号，它可以通过反复的社交失败压力来上调，这是一种经过高度验证的抑郁症小鼠模型。 令人惊讶的是，这种病理生理效应仅见于易感小鼠，弹性个体的发放率没有明显变化。 但是，直接证据 - 实时链接 多巴胺 缺乏促进敏感（抑郁样）表型的神经元相位激发。 在这里，我们利用光遗传学的时间精度和细胞类型以及投影通路特异性来证明这些增强的相位激发 神经元 在自由行为的小鼠中介导对社交失败压力的易感性。 我们显示在VTA中发生了光相，但没有进补的光遗传诱导 多巴胺 神经元 通过社交回避和降低的蔗糖偏好来测量经历亚阈值社交失败范式的小鼠快速诱导易感表型。 这些的光遗传相位刺激 神经元 也很快在先前有弹性的小鼠中诱导了易感表型，这些小鼠经历了反复的社交失败压力。 此外，我们显示投射途径特异性在促进应激易感性方面的差异：VTA的阶段性激活 神经元 投射到伏隔核（NAc），而不是内侧前额叶皮层（mPFC），诱发社会失败压力的易感性。 相反，VTA-NAc投射的光遗传学抑制诱导了弹性，而VTA-mPFC投射的抑制促进了易感性。 总的来说，这些研究揭示了抑郁症的新型发射模式和神经回路特异性机制。
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