多巴胺D1 D5受体介导促进持续海马长期可塑性的信息显着性(2014)

尼尔斯汉森Denise Manahan-Vaughan

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抽象

多巴胺(DA)在认知的实现中起着重要作用。 它为依赖于体验的信息存储增添了色彩,赋予了对所产生的记忆的显着性。 在突触水平,依赖经验的信息存储是通过突触可塑性实现的,并且考虑到其对记忆形成的重要性,DA在突触可塑性的实现中包含关键的神经调节剂,特别是可持续更长时间的可塑性也就不足为奇了。时间:类似于长期记忆。 海马体是语义,情节,空间和陈述性记忆的突触处理的关键结构,受DA特别影响,D1 / D5受体证明对海马依赖性记忆至关重要。 此外,D1 / D5受体在赋予海马体处理信息的新颖性和奖励性方面至关重要。 它们还有助于表达持续形式的突触可塑性,并且有报道称长期增强和长期抑郁都编码空间表征的不同方面,这表明D1 / D5受体可以驱动存储信息的性质和定性内容。在海马中。 根据这些观察结果,我们提出D1 / D5受体可以增强海马的长期可塑性和记忆能力,并且在赋予海马体处理信息的新颖性和奖励性方面具有关键作用。

关键词: 认知,海马,学习和记忆,复习,突触可塑性

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介绍

多巴胺(DA)是中枢神经系统中的一种神经递质,属于儿茶酚胺(Carlsson等人。 1962)。 DA神经元基于其神经支配区域分类在多巴胺能系统中。 描述了四种轴突多巴胺能通路:1)黑质纹状体,2)中脑边缘,3)中皮质和4)tuberoinfundibular(Vallone等人。 2000)。 DA在认知相关的大脑功能中有许多作用:它调节记忆,动机,情绪,运动活动和神经内分泌整合(霍恩等人。 1979; Fluckiger等。 1987)并在小说后发行(Ljungberg等。 1992),突出的感官(Ungless 2004),厌恶(Bromberg-Martin等人。 2010),或强化相关(奖励)刺激(舒尔茨等人。 1993)。 数十年来,对其在认知障碍和脑部疾病中的作用进行了深入研究。 这源于以下观察结果:帕金森氏病患者的基底神经节中DA浓度极低(Ehringer和Hornykiewicz 1960并且DA功能障碍导致认知障碍,如精神分裂症(Goto和Grace 2007; 洛奇和格雷斯2011),吸毒成瘾(罗宾逊和贝里奇1993),注意力缺陷多动障碍(Del Campo等。 2011),甚至可能是阿尔茨海默氏病(Kumar和Patel 2007; Jürgensen等。 2011).

实验证据表明DA与调节海马依赖性突触可塑性和记忆高度相关(杰伊2003; Lisman和Grace 2005; Lisman等人。 2011)。 这些影响是由2不同的DA受体组介导的:D1 / D5(D1样)受体和D2样受体(Tiberi等人。 1991; Vallone等人。 2000; Beaulieu和Gainetdinov 2011) (图。 1因此,近几十年来,D1 / D5受体受到越来越多的关注。 这是因为它们在调节海马依赖性突触可塑性(被认为是学习基础的机制)和海马依赖性记忆中起重要作用(黄和坎德尔1995; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006; Bethus等。 2010; Clausen等人。 2011; Da Silva等人。 2012)。 有趣的是,D1 / D5受体调节两种形式的持续性(> 24 h)突触可塑性,并且似乎在将信息指定为新的或显着的(戴维斯等人。 2004; Ungless 2004; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006, 2011),这反过来强烈影响海马依赖的记忆编码和保留(Adcock等人。 2006)。 相比之下,D2样受体对于海马相关的信息处理似乎不那么重要,无论是在突触可塑性还是记忆形成的水平上(Kulla和Manahan-Vaughan 2003; Xing等人。 2010)。 D1 / D5受体的激活改变了海马的兴奋性(Ito和Schumann 2007; 汉密尔顿等人。 2010)因此影响诱导突触可塑性或记忆编码的阈值。 不同的海马亚区,如齿状回(DG),山茱萸1(CA1)和在海马体内信息处理中发挥不同功能的下丘脑也受到D1 / D5受体激活的调节(Kulla和Manahan-Vaughan 2000; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006; Othmakhova和Lisman 1996; Roggenhofer等。 2010).

图1。

图1。

D1和D5受体的信号级联。 D1(黄色框)和D5受体(蓝色框)的不同分子途径的示意图,以共同的CREB激活结束(灰色框)。 D1 / D5系统之间的串扰由表示 ...

突触强度的活动依赖性改变编码大脑中的新信息。 可以区分两种主要形式:1)长期增强(LTP; Bliss和Lomo 1973; Bliss和Collingridge 1993)和2)突触强度的长期抑郁(LTD)(Dudek和熊1992; Manahan-Vaughan 1997)。 完全由电传入刺激(电诱导可塑性)诱导的LTP首先在穿刺路径的高频刺激(HFS)后大约40年前在兔子的DG中报告(Bliss和Lomo 1973)。 Hippocampal LTD首次在Schaffer侧枝(SC)-CA1突触中被描述(Dunwiddie和Lynch 1978并且通过低频刺激(LFS:1-3 Hz,5-15 min)电诱导。 这两种现象被认为是海马学习和记忆的基础(Bliss和Collingridge 1993; 承担1996; 肯普和Manahan-Vaughan 2007)。 这种可能性得到了最近研究的支持,这些研究解决了一种称为学习促进可塑性的现象。 在这里,在控制条件下引起基础突触强度无变化或引起短期可塑性的弱电传入刺激,如果再加上新的学习经验,会导致持续的可塑性(Manahan-Vaughan和Braunewell 1999; Goh和Manahan-Vaughan 2012).

对学习促进可塑性的研究表明,LTP和LTD负责编码记忆表示的不同元素。 因此,LTP与全球空间的编码,空间变化或情境恐惧相关联(Straube等。 2003; 肯普和Manahan-Vaughan 2004; Whitlock等人。 2006),而LTD与空间背景的编码有关(Manahan-Vaughan和Braunewell 1999; Etkin等人。 2006; 肯普和Manahan-Vaughan 2004, 2007, 2008a; Goh和Manahan-Vaughan 2012)。 LTP和LTD对空间表征的精确贡献与各自的海马亚区紧密相关(肯普和Manahan-Vaughan 2008a; Hagena和Manahan- Vaughan 2011)。 然而,引人注目的是D1 / D5受体调节持久性LTP(黄和坎德尔1995; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006)和持久的LTD(柠檬和Manahan-Vaughan 2006),建议这些受体控制由不同形式的突触可塑性对记忆表征所贡献的信息种类。

LTP被细分为时间类别,称为1)短期增强,通常需要通过钙进入,例如, N- 甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体,2)早期(E)-LTP需要NMDA受体和代谢型谷氨酸(mGlu)受体的激活(巴希尔等人。 1993)和蛋白激酶(Malenka等人。 1989),在较小程度上,磷酸酶; 3)晚期(L)-LTP基于早期直接基因的表达(琼斯等人。 2001)需要蛋白质翻译,(4)晚期(LL)-LTP需要蛋白质转录(Nguyen等。 1994; 维勒等人。 2010)并促进LTP整合(瑞恩等人。 2012)。 LTD的类似描述是显而易见的:早期的LTD(E)-LTD依赖于NMDA受体的激活(至少在CA1区域; Dudek和熊1992; Manahan-Vaughan 1997),mGlu受体(Manahan-Vaughan 1997)和蛋白磷酸酶(Mulkey等。 1993),晚期LTD(L)-LTD依赖于基因表达(亚伯拉罕等人。 1994)和蛋白质翻译(Manahan-Vaughan等人。 2000; Parvez等人。 2010)和晚期(LL)-LTD需要蛋白质转录(Kauderer和Kandel 2000)。 虽然电诱导和学习促进的可塑性在其潜在机制中具有相似性(Manahan-Vaughan 1997; Popkirov和Manahan-Vaughan 2011),它们也显示出截然不同的属性。 例如,学习促进而非电诱导的持续可塑性需要β-肾上腺素受体(肯普和Manahan-Vaughan 2008b), Madronal等人。 (2009)表明,成对脉冲促进因电诱导LTP或经典眨眼调节引起的突触强度变化(即学习促进可塑性)而受到不同程度的调节。 然而,很有可能学习促进的可塑性对神经调节更敏感,并且比单独的电刺激引起的可塑性更具生理性,这可以解释上述数据。

海马体有助于焦虑等许多行为(Engin和Treit 2007),目标导向的行为(Pennartz等人。 2011),信息处理,嗅觉识别,空间导航和定位(Hölscher2003)。 但最引人注目的是,不同的海马子区域被认为参与了记忆痕迹创建的不同方面。 鉴于DG被假定参与模式分离,由此类似信息被识别为不相同,CA3区域参与模式完成,由此传入的信息导致存储的表示的完整检索,如果信息先前已经贡献创造记忆(李等人。 2004; Goodrich-Hunsaker等。 2008)。 CA1区域被认为整合来自其他子区域的信息并参与错配检测(Lismann和Otmakhova 2001)。 鉴于这种分工,D1 / D5受体对这些结构中的突触可塑性产生不同影响可能并不令人惊讶。 然而,必须强调的是,尚未研究这些受体在CA3区域中的作用。

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DA释放在海马

DA从驻留在海马体中的轴突末端释放(弗雷等人。 1990),源自中脑来源,具有腹侧被盖区(VTA,大鼠命名法中的A10细胞组),包括主要来源。 在海马新生物暴露后几分钟,海马体发生释放(Ihalainen等。 1999)。 这意味着DA是能够处理海马体中新信息的关键组成部分。 在颞叶(TA)突触中,DA作用于一系列刺激频率(5-100 Hz)作为高通滤波器,增强对高频输入的响应,同时减少低频输入的影响(Ito和Schumann,2007)。 引人注目的是,SC-CA1突触处的LTP不受影响,而TA突触处的LTP通过DA增强。 这表明,与在SC-CA1突触“内部”处理的信息相比,DA增加了从内嗅皮层通过TA突触直接传递到海马体的信息的相关性,这反过来又改变了信息内容和信息存储的性质。通过影响突触权重的变化方向。 这可以促进新信息与先前编码的信息的整合,因为它离开海马体。

VTA不是海马体DA的唯一来源。 除VTA外,海马体接受来自回肠区A8和黑质致密部A9的输入(Beckstead等。 1979并与其他多巴胺能核如伏隔核(NAcc)相互作用(NAcc; 2and3).3)。 例如,从VTA到前额叶皮质(PFC)的中皮质DA投影可能在调节海马-PFC相互作用的信息处理中起关键作用(Seamans等人。 1998; Goto和Grace 2008a)。 此外,虽然它不直接投射到海马体,但NAcc(与腹侧苍白球,VP一起)充当海马 - VTA环的向下臂,用于帮助将新颖信号与显着性和目标信息相结合(Lisman和Grace 2005; 无花果 2and3).3)。 除了在门控和皮质输入门控中的主要作用外,NAcc还参与改善目标导向行为(Gruber等。 2009)并使海马依赖的空间信息能够控制食欲性学习(Ito和Hayen 2011)。 NAcc在信息门控中的作用已经在其他地方进行了非常详细的审查(Grace等人。 2007; Goto和Grace 2008b; 尹等人。 2008).

图2。

图2。

海马和多巴胺能核之间的解剖学连接。 VTA,retrorubral字段(RRF)和LC都向海马体(HPC)发送预测。 另一方面,海马体又向与VTA连接的NAcc投射 ...

图3。

图3。

通过VTA和其他多巴胺能核调节海马突触可塑性。 本文描述了海马突触可塑性和潜在网络的多巴胺能调节。 蓝色箭头表示新型活化的VTA-海马 ...

总之,撞击海马的多巴胺能核的已知作用支持DA通过新颖性和奖赏相关的经验释放,并且该信息使得海马体能够为其处理的信息增加意义。 通过这种方式,突出被赋予存储的信息。 LTP和LTD在不同海马子区域中的相对调节是一种可能的手段,通过该手段,海马体然后将该信息整合并编码成记忆体或空间表示。

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D1 / D5受体对DG中LTP的影响

DG是海马体的功能“门户”。 在该结构中激活D1 / D5受体后,已经报道了对电诱导的LTP的混合作用(表 1A),但主要是D1 / D5受体拮抗后对LTP的抑制作用(Yanagihashi和Ishikawa 1992; Kusuki等。 1997; Swanson-Park等。 1999)。 这表明这些受体在确定LTP是否响应于进入的刺激而发生在DG中起关键作用。 已经提出在“奖励”或“新奇”信号期间激活D1 / D5受体以增加DG兴奋性(汉密尔顿等人。 2010)使新的感觉信息通过DG的信息网关和过滤器进入海马CA3-CA1区域的电路(海涅曼等人。 1992; 汉密尔顿等人。 2010)。 这反过来可能与DG在模式完成中的功能有关(凯斯纳等人。 2000).

表1

表格1

D1 / D5受体和海马突触可塑性

发展议程也支持更全球化的信息门控。 这种类型的门控可以实现学习中涉及的不同脑区之间的振荡网络活动(Buzsaki和Draguhn 2004)。 D1 / D5受体激活可以,例如,调节投射到海马体的对角带神经元的内侧隔膜/垂直肢体中的突发射(菲奇等人。 2006)。 此外,DA通过D3受体激活抑制区域CA1中的胆碱能γ振荡(Weiss等。 2003)。 有人提出,DA尤其会改变神经元的频率发射模式(θ和γ频率截击; Ito和Schumann 2007)在啮齿动物的探索行为中已经在内含皮层中观察到的(Chrobak等。 2000)从而改变信息内容。

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D1 / D5受体对CA1区LTP的影响

与只有L-LTP受影响的DG相比,SC-CA1突触的体外研究显示两种E-LTP(Otmakhova和Lisman 1996)和L-LTP(弗雷等人。 1991; 黄和坎德尔1995)被阻止或减少(Swanson-Park等。 1999)由D1 / D5拮抗剂,而D1 / D5受体的激动剂导致增强的E-LTP(Otmakhova和Lisman 1996)。 与野生型小鼠相比,来自D1受体 - / - 小鼠的海马切片中E-和L-LTP的幅度也显着降低(Granado等。 2008)。 与这些研究结果一致,体内研究表明,在自由行为的大鼠中,D1 / D1受体激活促进了HFS诱导的SC-CA5突触LTP(柠檬和Manahan-Vaughan 2006; 表 1一个)。 然而,D1 / D5受体拮抗作用仅能阻止SC-CA1突触中的L-LTP(柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 体外和体内研究之间的差异可能涉及用于引发不同稳健性和持续时间的LTP的不同种类的刺激方案。

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D1 / D5受体活性对LTP强化的影响

虽然它不是突触可塑性的持久形式,但在D1 / D5调节海马突触可塑性的背景下提及了强化作用(表 1C)。 当在诱导LTP的非常短的时间窗口(最大30分钟)内应用LFS时,去强化是一种有趣的现象(Staubli和Lynch 1990; 库拉等人。 1999并且已经提出并且包括主动遗忘或可能是学习干扰的功能相关性。 这种形式的突触可塑性与LTD不同,因为它不具有相同的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体受体的磷酸化/去磷酸化谱(李等人。 1998并且对例如mGlu受体配体具有不同的敏感性(Manahan-Vaughan 1997; Fitzjohn等人1998; 库拉等人。 1999; Kulla和Manahan-Vaughan 2008)。 脱保护的另一个方面是这种现象的联想调节,例如在大鼠中的体外研究,显示在一个输入中通过L-LTP合成可塑性相关蛋白(PRP)在另一个输入中促进E-进入L-LTD。 因此,在一个称为“交叉标记”的过程中,一个突触输入的长期可塑性由另一个突触输入的PRP相关联地诱导(Sajikumar和Frey 2004)。 关联性长期可塑性和突触标记似乎也依赖于D1 / D5受体激活(Sajikumar和Frey 2004).

有趣的是,D1 / D5受体操纵在体外和体内均影响LFS诱导的LTP去强化(Otmakhova和Lisman 1998; Kulla和Manahan-Vaughan 2000)。 D1 / D5受体激动剂在CA1和DG中通过LFS降低LTP的去强化,而D1 / D5受体拮抗剂抑制这种作用(Kulla和Manahan-Vaughan 2000)推测是通过环状3'5'腺苷一磷酸(cAMP)依赖机制(Otmakhova和Lisman 1998).

如果去势化包括遗忘,则表明D1 / D5受体激活可能阻碍该过程。 由于LTP的去强化是连续的过程 - 首先诱导LTP并且随后启动去强化,这意味着D1 / D5受体激活可以否定“决定”以忘记最初指定用于长期储存的信息。 同样,这种可能性非常适合这些受体在调节信息显着性中的作用。

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D1 / D5受体活性对海马LTD的影响

LTD在某种程度上是LTP的镜像,包括在对海马体进行图案化的传入刺激后发生的突触强度的持续降低。 近年来,很明显这种现象是一种信息存储机制,可能与LTP合作产生空间和/或存储器表示(肯普和Manahan-Vaughan 2007)。 对于像LTP这样的现象,D1 / D5受体也似乎起着举足轻重的作用。 与LTP相比,其中CA1区域和DG已被深入研究,到目前为止,仅有关于CA1区域中LTD的D5 / D1受体效应的信息(表 1B)。

由LFS的CA1突触诱导的E-LTD在体外受到D1 / D5受体激动的促进作用(陈等人。 1995; 刘等人。 2009)。 相比之下,E-LTD在体外CA1突触中被D5 / D1受体拮抗剂阻断(陈等人。 1995)。 此外,体外研究表明,CA1突触中的E-和L-LTD均依赖于D1 / D5受体激活(Mockett等人。 2007; 刘等人。 2009)。 体内数据与这些结果一致,因为D1 / D5受体激动促进LFS诱导的E-LTD和L-LTD,而D1 / D5受体拮抗作用阻止LFS诱导的E-LTD和L-LTD(柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 然而,在一项体外研究中,D1 / D5受体激动剂部分逆转了LFS诱导的LTD(Mockett等人。 2007)。 这些不同的体外效应可能是由于使用了不同的LFS协议[1200×3 Hz(Mockett等人。 2007)与450×1 Hz(陈等人。 1995)]引起不同幅度和持续时间的LTD。 在体内,使用<1脉冲的600-Hz LFS在CA1突触处引起非常短期的抑郁(STD)(Popkirov和Manahan-Vaughan 2011),而3-Hz刺激引起更长时间的影响(Manahan-Vaughan 2000)。 D1 / D5受体激动剂对不同强度和持续时间的突触抑制的调节差异可能在功能上与这些可塑性形式在信息处理中的相关性有关:弱反应可能会加强,强烈的反应可能会被削弱,因此信息处理优化。

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D1 / D5受体和学习促进可塑性

体内研究表明,CA1突触中的D5 / D1受体拮抗作用可以通过探索新的空白空间来预防学习促进的E-LTP和L-LTP(李等人。 2003; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 此外,D1 / D5受体的药理活化模拟了LTP的空间新奇诱导促进作用(李等人。 2003)。 D1 / D5受体激动促进体内CA1突触中的STD进入LTD(柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 这支持D1 / D5受体激活降低CA1 LTD阈值的可能性。 此外,已经报道了D1 / D5受体在学习辅助LTD中的作用。 在这里,由新型空间探索促进的L-LTD被D1 / D5受体拮抗所阻止(柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 与传入刺激相结合的新型空间探索结合D1 / D5受体激活也能够使CA1突触中的缓慢抑郁发作,从而也支持D1 / D5受体激活可能降低LTD在海马突触中的信息存储阈值(柠檬和Manahan-Vaughan 2011; 表 1B)。 因此,通过激活D1 / D5受体可以调节学习促进的E-和L-LTP(表 1一个)。 同样,这一发现强烈地将D1 / D5受体与新的经验联系起来,并表明这些受体可能是赋予到达海马体的传入感觉信息显着性和相关性的因素之一。

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什么能够实现D1 / D5对海马突触可塑性调节的差异?

总之,这些研究支持D1 / D5受体对CA1区域和DG中的LTP没有相同的作用。 CA1区域似乎更敏感,E-LTP和L-LTP均受D1 / D5受体调节。 相反,在DG中,只有L-LTP受到影响。 增加这一功能谱的是D1 / D5受体对LTD的调节,去强化和学习促进的可塑性。 D1 / D5受体对突触可塑性的许多不同方面的这种靶向调节可能涉及海马中D1 / D5受体的相对表达,以及这些受体与信号级联的相对偶联。 D1和D5受体在猴子的海马锥体细胞中都很突出(Bergson等人。 1995)和CA1-3中的锥体神经元,包括地层中的细胞和辐射源在大鼠中表达D1 / D5受体(Fremeau等人。 1991)。 D1 / D5受体mRNA也在DG的颗粒细胞中背侧定位,并且在小脑复合体的大多数神经元中腹侧定位(Fremeau等人。 1991)。 此外,D5受体在DG的门和颗粒细胞中,在下丘的锥体细胞中以及在大鼠,人和猴的CA1-CA3区域中表达(Ciliax等。 2000; 汗等人。 2000)。 因此,D1 / D5受体的相对均匀分布发生在海马中。 然而,D1和D5受体的神经元定位存在一些差异:大脑皮层中的D1受体主要存在于树突棘上,而D5受体主要发生在PFC中的树突轴上(Bergson等人。 1995)。 这些D1 / D5受体定位的亚细胞差异可能具有功能意义(Bergson等人。 1995)。 由于金字塔形树突棘受到兴奋性谷氨酸能(Harris和Kater 1994)和树突轴抑制γ-氨基丁酸(GABA)的输入(琼斯1993),D1受体可能主要参与兴奋性,D5受体可能参与抑制,神经调节(Bergson等人。 1995).

免疫组织化学研究将D1受体定位于DG颗粒细胞层的谷氨酸能兴奋性投射神经元和小鼠海马中多种类型的抑制性GABA能中间神经元和CA3 / CA1区域(Gangarossa等。 2012)。 这些GABAergic中间神经元可以调节颗粒细胞的同步输出(迈尔斯等人。 1996),表明作用于这些中间神经元的DA可能影响海马回路中的信息处理。 在海马的CA1区域和猴子的PFC中,D1 / D5受体在突触前和突触后定位(Bergson等人。 1995),表明突触前和突触后DA介导的机制诱导突触强度的调节。 通过GABA能系统严格调节兴奋性不仅是防止LTP现象升级为癫痫样事件的重要因素,也是LTD和在功能范围内维持突触兴奋性的重要因素(Baudry 1986; Wagner和Alger 1995; Kullmann等。 2000).

矛盾的是, Gangarossa等。 (2012) 表明在小鼠的CA1 stratum radiatum中没有D1受体,尽管在该亚区域中D1 / D5受体激活对于海马依赖性学习,记忆是必需的(O'Carroll等。 2006年; Bethus等。 2010)和SC-CA1突触的持续可塑性(柠檬和Manahan-Vaughan 2006)。 这表明D5受体可能是SC-CA1突触对可塑性影响的主要介质。 然而,在TA-CA1突触上发现了D1受体(Gangarossa等。 2012),提示与SC-CA1突触相反,TA-CA1突触的可塑性可能受D1受体调节。

同样重要的是指出多巴胺能D1 / D5受体分布与海马的多巴胺能纤维神经支配之间存在不匹配。 对大鼠的研究表明背侧海马体接受密集的去甲肾上腺素能神经支配,但很少从VTA获得多巴胺能神经支配(斯旺森和哈特曼1975; 斯卡顿等人。 1980)。 此外,在海马中的D1 / D5受体的强烈免疫染色和几乎不存在的多巴胺能纤维之间观察到差异(Smith和Greene 2012)。 多巴胺能纤维从VTA投射到海马(斯卡顿等人。 1980; Gasbarri等。 1994, 1997但是,这种来自VTA的多巴胺能输入主要针对腹侧海马体,并且没有神经支配结构,例如背海马的角质层(Swanson 1982; Gasbarri等。 1994, 1997)。 这引发了关于DA如何影响背海马功能的问题。 然而,海马中的DA水平不仅仅依赖于多巴胺能神经支配,因为例如海马去甲肾上腺素能神经元中的损伤显着降低了DA水平(Bischoff等。 1979)。 此外,蓝斑(LC)纤维密集地支配包括辐射层在内的海马结构(Moudy等人。 1993)并且能够从CA1区域的去甲肾上腺素能LC纤维直接释放DA(Smith和Greene 2012)。 因此,DA可能从去甲肾上腺素能纤维末端释放,以“补偿”有限的或不存在的VTA介导的DA释放到辐射层和其他背侧海马亚区域,从而使DA能够调节突触可塑性和学习过程。这是由背侧海马结构介导的。

D1 / D5受体根据所涉及的海马亚区域差异调节E-LTP和-LTP(黄和坎德尔1995; Otmakhova和Lisman 1996; Kulla和Manahan-Vaughan 2000; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006; Granado等。 2008)。 D1和D5受体的相对不同的表达可以部分地通过影响LTP的不同阶段来介导这种效应,这是由于受体参与不同的信号级联的事实。 D1受体信号通过与腺苷酸环化酶(AC)的正偶联来实现,而D5受体反应主要通过与磷酸肌醇的正偶联来介导(Undieh 2010; 图。 1)。 因此,任一受体的激活将不可避免地导致磷酸化过程,尽管可能是不同的蛋白质。 两个信号级联(D1和D5受体)最终汇聚在汇聚于cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的共同途径上,该蛋白支持海马中的长期突触可塑性(巴可等人。 2002).

通过D1受体激活AC催化腺苷三磷酸转化为细胞内第二信使cAMP。 结果,蛋白激酶A(PKA)活性(cAMP的靶标)增加(Vallone等人。 2000; Undieh 2010)。 PKA磷酸化的靶标是在海马DG中表达的DA和cAMP调节的32-kDa磷蛋白(DARPP-32)(DARPP-32; Undieh 2010),其激活导致NMDA受体功能增强(Cepeda和Levine 2006)。 DA敏感性PKA活化也调节T型Ca.2+ 电流(Drolet等人。 1997)和激活核转录因子钙响应元件结合和CREB蛋白导致CREB蛋白表达(Undieh 2010; 图。 1).

与D1受体相反,通过D5受体的磷酸肌醇途径的信号激活磷脂酶C(PLC),其诱导磷脂酰肌醇-4,5-二膦酸盐水解以产生第二信使二酰基甘油和肌醇-1,4,5-三磷酸酯(Berridge和Irvine 1984)。 然而,D5受体的激活也可以刺激cAMP和PKA途径(Beaulieu和Gainetdinov 2011; 图。 1)。 肌醇磷酸的形成导致细胞内钙储存的动员​​(Undieh 2010),反过来,是启用突触可塑性的关键步骤。 增加的细胞内钙激活钙 - 钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型导致CREB活化(图。 1)。 因此,D1和D5受体的激活可通过2不同的信号传导途径激活CREB(Undieh 2010)。 交流和PLC系统之间存在多个串扰(Undieh 2010, 图。 1)。 因此,D1 / D5受体激活的不同信号级联的耦合不仅可以支持关于LTP的相位调节的不同功能,而且还支持LTD(Centonze等。 2003)以及与其他受体或神经调节剂的相互作用(刘等人。 2000)反过来可以影响这些可塑性现象的寿命。

由于D1 / D5受体刺激海马神经元树突中的局部蛋白质合成(史密斯等人。 2005),D1 / D5受体可能参与L-LTP所需的蛋白质翻译。 与此相符,海马D1 / D5受体的阻断(在新奇探索的15分钟内)阻断L-LTP并阻止位置记忆(王等人。 2010)。 新奇探索诱导DA释放,触发CA1区域中即刻早期基因Arc的上调(Guzowski等。 1999)。 D1受体激活也可能导致DG中Zif268和Arc / Arg3.1表达的增加,并且这两个基因都参与转录调节和突触可塑性(Gangarossa等。 2011)。 这表明DA通过D1 / D5受体刺激转录过程,导致长期可塑性。 海马D1 / D5受体特别需要诱导合成长期可塑性和记忆所必需的可塑性相关蛋白(Moncada等。 2011)。 在特定突触中为后续PRP设置“突触标签”,例如蛋白激酶M zeta(Navakkode等。 2010)对持续LTP至关重要(弗雷和莫里斯1997)。 体外实验表明D1 / D5受体激活可能参与了这一过程(Sajikumar和Frey 2004; 见表 1)。 因此,D1 / D5受体拮抗作用的L-LTP抑制可以通过受这些受体拮抗作用诱导的抑制蛋白质合成在分子水平上解释。

DA诱导LTD或LTP的双重作用可能是由于对LTD或LTP中不同磷酸化过程的浓度依赖性影响(Saijkumar和Frey 2004)。 通过在CA1区域中通过D5 / D1受体激活来调节E-LTP和E-LTD的NMDA受体依赖性形式可能是由于DA信号会聚在NMDA受体上以在该海马亚区中诱导ERK2活化。 (Kaphzan等。 2006)。 D1 / D5受体也直接调节NMDA受体(Cepeda等。 1998; Stramiello和Wagner 2008; Varela等。 2009)并且可能影响LTP和LTD诱导阈值(Cummings等。 1996)和由D1 / D5受体激活的信号级联,导致CREB和蛋白质合成的激活(史密斯等人。 2005; Moncada等。 2011; Sarantis等。 2012)。 LTD依赖蛋白质合成(Manahan-Vaughan等人。 2000)。 由于D1 / D5受体的拮抗作用阻止LTD维持(Sajikumar和Frey 2004)以类似于蛋白质合成抑制剂的方式(Sajikumar和Frey 2003),很有可能假设DA可能直接参与合成塑性相关蛋白所需的过程,这些蛋白不仅与LTP有关,而且与LTD有关(Sajikumar和Frey 2004).

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D1 / D5受体活性对海马依赖性学习的影响

上述研究结果表明D1 / D5受体对突触可塑性的调节与其在海马依赖性学习中的作用之间存在非常紧密的联系。 海马体在学习和记忆中起着至关重要的作用(Eichenbaum等。 1990; 米什金等人。 1998并涉及空间和情景记忆(Burgess等。 2002)。 多巴胺能中脑参与人类情景记忆的形成(Schott等人。 2006)。 此外,在啮齿动物中,海马介导的新配对伴侣的获得的长期记忆(类似情节的记忆任务)需要激活D1 / D5受体。 相反,早期记忆不受D1 / D5受体拮抗作用的影响(Bethus等。 2010),DA对已经建立的记忆或检索没有影响(O'Caroll等。 2006年; 表 2).

表2

表格2

D1 / D5受体和海马依赖性学习

D1激动剂治疗大鼠增强海马依赖性空间记忆(巴赫等人。 1999; da Silva等。 2012)而不影响非空间记忆(da Silva等。 2012)。 相比之下,D1 / D5受体拮抗剂会损害短期和长期的空间记忆(Clausen等人。 2011; da Silva等。 2012)。 对转基因小鼠的研究表明D1受体(El-Gundi等。 1999)而不是D3或D5受体对空间学习至关重要(Granado等。 2008; Xing等人。 2010)。 D1受体对于新环境的编码和可塑性的海马表征也是至关重要的(Tran等人。 2008)。 D1受体对于诱导Zif268和弧,E-LTP转变为L-LTP和哺乳动物记忆巩固所需的蛋白质至关重要(Granado等。 2008),并且在记忆编码期间需要激活D1 / D5受体以在海马体中产生持久记忆迹线(O'Carroll等。 2006年)。 学习依赖性的其他形式的海马依赖性学习的突触强度的变化,如经典的眨眼调节(Kuo等人。 2006, 铃木2007; Madronal等人。 2009),也受D1受体激活调节(Ortiz等人。 2010)。 这些发现表明,D1 / D5受体激活是哺乳动物大脑中空间长期记忆形成的关键因素。

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新奇信号的作用

这些观察提出了一个问题,即驱动海马DA水平变化的原因以及D1 / D5受体对突触可塑性和记忆形成的相对贡献。 一个主要因素是对新颖性的回应。 海马中DA释放的一个非常重要的来源来自VTA,其多巴胺能神经元在响应新刺激时放电(Ljunberg等人。 1992; 格伦霍夫等人。 1993)具有相位爆发模式(Ljunberg等人。 1992)。 由于VTA和海马体(50-200 ms)对新刺激反应的延迟非常相似,Lisman和Grace提出了一个理论模型,说明海马体如何首先处理新信息,其次,导致间接激活通过NAcc和VP的VTA。 VTA的间接激活通过从下丘脑到NAcc的兴奋性谷氨酸能投射,NAcc对VP的抑制性GABA能投射,以及最终VP对VTA的抑制性GABA能投射而发生(Legault等人。 2000; Floresco等。 2001, Legault和Wise 2001; 无花果 2and33).

已经建议在DG-CA3系统中存储的传感信息通过SC向CA1发送“预测”信息,该信息“比较”来自穿孔路径的实际新颖传感数据。 由此产生的“错配”信号通过海马-VTA环的间接途径(NAcc和VP)激活VTA(Lisman和Grace 2005)。 人体神经影像学研究支持海马-VTA依赖的新型刺激编码(Wittmann等人。 2005; Adcock等人。 2006)。 人类进一步的神经影像学数据突出了刺激新奇的VTA,海马和VP的共激活(Bunzeck和Düzel2006)和大鼠的体内研究表明,新的刺激引起NAc中DA的升高,这依赖于来自海马腹侧下托的信息处理(Legault和Wise 2001).

总之,这些发现支持新的信息可能首先由海马体记录,而海马体又激活VTA以产生随后影响定性海马信息编码的新颖信号。 与此一致,当将大鼠置于新环境中时,观察到由HFS诱导的DG中长期可塑性的增强(戴维斯等人。 2004),表明新奇对海马兴奋性有显着影响。 因此,新奇诱导兔海马活动增加(Vinogradova 2001),老鼠(詹金斯等人。 2004)和人类(Tulving等人。 1996; 奇怪和Dolan 2001)。 此外,正是海马而不是VTA似乎引发了新奇的反应:猫海马中的事件相关电位(Ruusurvita等。 1995)和老鼠(Brankack等。 1996)表明海马体触发VTA的新奇相关射击。 相应地,DA释放发生在小鼠海马的新刺激之后(Ihalainen等。 1999)和海马新奇信号增加了激活的DA VTA神经元的数量(Floresco等。 2003; 无花果 2and3).3)。 海马和VTA之间的对话对于长期信息存储至关重要。 因此,VTA /海马电路的相互作用使得能够通过VTA DA释放将新信息编码到长期记忆中(Mizumori等人。 2004; Lisman和Grace 2005; Wittmann等人。 2005; Adcock等人。 2006).

然而,海马体处理新颖性可以由除VTA之外的结构支持。 例如,noradrenergic LC有节奏地响应新的体验(萨拉等人。 1994)。 这种结构的激活改变了海马的兴奋性(Kitchigina等。 1997)并促进突触可塑性(Lemon等人。 2009)。 但LC和VTA在功能和解剖学水平上相互关联。 使用顺行和逆行追踪技术的研究表明,LC和VTA具有解剖学连接(西蒙等人。 1979)。 VTA直接投射到LC,并可能在那里发布DA,表明VTA和LC之间的前馈连接(Ornstein等。 1987; 萨拉2009)。 此外,VTA可通过DA释放诱导PFC活化,进而通过谷氨酸释放改变LC神经元活性(萨拉2009)和VTA DA神经元通过去甲肾上腺素调节,去甲肾上腺素是由于电刺激LC而释放的(格伦霍夫等人。 1993)。 LC去甲肾上腺素神经元和VTA DA神经元的病变研究表明,LC去甲肾上腺素神经元和VTA DA神经元分别对LC中的VTA和去甲肾上腺素神经元中的DA神经元发挥抑制作用(Guiard等。 2008)。 然而,哌唑嗪在LC中的α1受体拮抗作用显示VTA中DA神经元放电减少,表明LC去甲肾上腺素神经元对VTA DA神经元的兴奋作用(Grenhoff和Svensson 1993)。 因此,LC与VTA进行复杂的功能对话。

两个LC(Vankov等人。 1995)和VTA(舒尔茨等人。 1993)神经元被新奇激活,以互补的方式充当学习信号(哈雷2004)。 而当新的体验开始时,LC立即变得活跃(Aston-Jones和Bloom 1981; 萨拉等人。 1994),VTA在几百毫秒后变得活跃(Ljungberg等。 1992)。 这表明LC可以通过与VTA的直接通讯,或通过海马-VTA环,调节从VTA到海马的DA释放。 符合这种可能性,D1 / D5受体参与调节由LC刺激诱导的海马LTD(Lemon等人。 2009; 柠檬和Manahan-Vaughan 2011)。 这里,D1 / D5受体拮抗作用阻止了LC-CA1 LTD。 此外,应用D1 / D5受体激动剂有助于LC诱导的CA1 E-LTD进入L-LTD,持续时间超过24 h(柠檬和Manahan-Vaughan 2011; 表 1B)。 这些研究结果表明D1 / D5受体系统可以降低在新颖或增加唤醒条件下持久存储信息所需的阈值,而不管新颖信号的来源如何(柠檬和Manahan-Vaughan 2011).

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D1 / D5受体是海马信息存储的关键

基于目前的知识,很明显D1 / D5受体在海马中信息编码和存储的启用中起着有趣和决定性的作用。 它们可以促进LTP和LTD的表达,并考虑到LTP编码空间表征的不同方面的累积证据(肯普和Manahan-Vaughan 2007, 2008a; Goh和Manahan-Vaughan 2012),这表明D1 / D5受体可以驱动海马体中存储信息的性质和定性内容。 引人注目的是,在功能水平上并与此假设一致,D1 / D5受体激活导致三突触DG-CA3-CA1回路中的处理增加,直接内嗅-CA1输入的缺点(Varela等。 2009),从而最大限度地减少不匹配检测的影响(Lismann和Otmakhova 2001)赞成优先考虑信息存储。 这反过来可能与信息存储和记忆与奖励体验的耦合高度相关。

结合D1 / D5受体激活调节海马依赖性阵发性和空间长期记忆的观察结果,这些数据表明D1 / D5受体可以控制哺乳动物大脑中海马的长期可塑性和记忆,并且是赋予这一点的关键。新颖性的特性和对海马体处理信息的奖励。

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资金

德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinscaft, www.dfg.de)Denise Manahan-Vaughan(Ma1843 / 6-2)。

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利益冲突:没有宣布。

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