老年人的中脑边缘新奇加工（2007）

抽象

正常衰老与多巴胺能中脑（黑质/腹侧被盖区，SN / VTA）中的神经元损失有关，该区域最近涉及作为包括海马体的中脑边缘网络的一部分处理新型刺激。 在这里，我们使用磁化传递比（MTR）量化中脑边缘系统的年龄相关结构退化，并将其与中脑边缘血流动力学反应（HRs）与刺激新颖性相关联。 在55和77年之间的21名健康老年人进行了视觉奇怪的范例，允许使用功能性磁共振成像将中脑边缘HR与罕见，负性情绪效价和目标性区分开来。 右侧SN / VTA和右侧海马的HR均与SN / VTA MTR和海马MTR呈正相关，而与杏仁核MTR无正相关。 然而，杏仁核对负性情绪效价的HR与杏仁核MTR相关，而与SN / VTA或海马中的MTR无关。 该结果通过显示SN / VTA和海马中的血流动力学活性被这些结构的年龄相关变性选择性地影响，建立了支持中脑边缘新奇加工的海马-SN / VTA环的结构 - 功能关系。

介绍

有证据表明多巴胺不仅在强化学习中起作用，而且在海马依赖的情景记忆形成中也起作用（Lisman和Grace 2005）。 在动物中，多巴胺促进海马的长期增强（Otmakhova和Lisman 1996; 李等人。 2003; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006）和长期抑郁症（柠檬和Manahan-Vaughan 2006）在CA1区域并改善海马依赖性学习（Gasbarri等。 1996; 巴赫等人。 1999; 柠檬和Manahan-Vaughan 2006）。 海马内应用多巴胺能药物（如安非他明）可改善水迷宫任务的空间记忆力（Packard等人。 1994）。 选择性多巴胺D1 / D5受体拮抗剂的脑室内注射导致当动物重新暴露于最初的新环境时，探索行为的适应性受损（柠檬和Manahan-Vaughan 2006）。 在人类中，多巴胺能系统的病理改变可能与记忆缺陷有关（Backman等人。 2000).

关于多巴胺能中脑在阵发性编码中的作用的功能解剖学证据来自最近的功能性磁共振成像（fMRI）发现。 黑质/腹侧被盖区（SN / VTA）的奖赏相关激活，即中脑边缘多巴胺能神经调节起源的区域，与改善的海马依赖性长期记忆形成和可能的巩固相关（Wittmann等人。 2005; Adcock等人。 2006）。 与编码相关的中脑激活也与奖励无关（Schott等人。 2006）。 SN / VTA的这种功能反应与多巴胺能神经传递有关的解剖学推论已被近期遗传证据加强，该证据显示该区域中编码相关的激活谱由多巴胺转运蛋白中的功能可变数量的串联重复多态性调节。 （DAT1）基因（Schott等人。 2006).

有人提出SN / VTA与海马之间的功能关系是由刺激新奇驱动的（Lisman和Grace 2005）。 动物的奖励编码多巴胺能中脑神经元也会在刺激变得熟悉而没有强化的情况下对新奇和习惯做出反应（Schultz 1998）。 使用fMRI，我们最近观察到人类SN / VTA也对刺激新奇做出反应，而其他形式的刺激显着性如稀有（或情境偏离），负面情绪效价或熟悉刺激的目标性效果较差（Bunzeck和Duzel 2006）。 这些数据提供了有利于最近模型的证据，该模型表明功能性海马-SN / VTA循环的新颖性处理和编码（Lisman和Grace 2005）。 他们澄清说，在没有明显奖励的情况下，这种循环的激活是由刺激新奇而不是其他形式的刺激显着性驱动的。 连同上述证据将SN / VTA活动与成功编码联系起来即使没有奖励（Schott等人。 2006），这些发现表明海马SN / VTA的新奇反应与成功的情景记忆形成之间存在联系。

多巴胺能神经传递经历与情景记忆相关的年龄相关变化。 人体尸检数据显示3％与年龄相关的多巴胺D1降低（Seeman等人。 1987; Cortes等。 1989; Rinne等。 1990）和D2受体（Seeman等人。 1987）每十年。 在SN中，内侧部分每十年6％丢失多巴胺能神经元，侧腹侧部分2％丢失（Fearnley和Lees 1991）。 在死前体内荧光素正电子发射断层扫描与SN中死后神经元细胞计数的相关性中，神经元丢失严重与纹状体多巴胺可用性的降低成正比（斯诺等人。 1993）。 在老年人中，D2受体结合比年龄更能说明情景记忆的缺陷（Backman等人。 2000).

海马-SN / VTA模型预测人类SN / VTA和海马体对老年人新奇性的反应幅度应由SN / VTA和海马体内的完整性共同决定。 相反，鉴于杏仁核不直接有助于海马-SN / VTA新奇加工（Lisman和Grace 2005; Bunzeck和Duzel 2006），海马和SN / VTA新奇反应都不应与杏仁核内的完整性相关联。 我们使用相同的新奇范例测试了这一假设，该范例可靠地引发SN / VTA和年轻成人海马的血流动力学反应（HRs）（Bunzeck和Duzel 2006）在一群健康的老年人中。 使用磁化转移成像（MTI）测量所有参与者的SN / VTA，海马和杏仁核的结构完整性。

组织中的磁化转移涉及移动水质子和由大分子固定的质子之间的质子磁化交换（沃尔夫和巴拉班1989）。 为了实现MTI，在标准质子密度加权成像期间使用适当的非共振辐射使大分子质子的磁化部分饱和。 这些部分饱和的大分子质子与其直接环境中流动水的质子的相互作用减弱了图像中观察到的水信号。 该信号降低取决于组织特性，例如大分子的浓度，结构和/或化学性质，水含量以及图像序列参数。 如果获得具有（磁化传递[MT]）和没有（没有磁化传递[noMT]）磁化传递的2连续测量，则可以根据体素基于体素在体素上计算所谓的磁化传递比（MTR）：MTR =（noMT - MT）/ noMT。

在阿尔茨海默氏病中已报告海马MTR降低（Hanyu，Asano，Iwamoto，et al。 2000; Hanyu，Asano，Kogure等。 2000并且在较小程度上在路易体痴呆症（Hanyu等。 2005）。 在这些病例中海马MTR减少的特定病理生理学尚不清楚，但多发性硬化患者的MTR减少提供了一些线索。 他们认为即使其他成像方式，例如，也可以观察到MTR的减少 T₂ - 和 T₁加权成像，没有异常，使其在检测包括白质在内的正常组织的早期异常时特别敏感（Iannucci等人。 2000; Traboulsee等人。 2002; Audoin等。 2004; 费尔南多等人。 2005）和皮质（费尔南多等人。 2005）以及深灰质（Audoin等。 2004）。 正常出现白质的MTR减少可能是由于星形胶质细胞增生，血管周围炎症，脱髓鞘（拉德马赫等人。 1999）和轴突密度的损失（van Waesberghe等。 1999）以及血管侮辱（Fazekas等人。 2005）。 正常出现灰质的MTR减少可能是由于传入脱髓鞘病变继发的跨突触形态学异常，最近这种可能性得到了视神经炎孤立事件后视皮层MTR减少的发现（Audoin等。 2006）。 有趣的是，这些患者的海马，颞上回，透镜状核和小脑的MTR也减少，这表明MTR对远端传入白质病变后正常出现的灰质中的突触后神经元变性和皮质突触形态学变化敏感（Audoin等。 2006).

在帕金森氏病（PD）患者的SN中也观察到MTR降低（Eckert等人。 2004; Seppi和Schocke 2005）。 PD中SN MTR降低的原因尚不完全清楚。 PD的特征在于选择性耗尽SN的多巴胺能神经黑色素神经元（pars compacta）。 神经黑色素是黑色不溶性大分子，赋予SN黑色。 神经元损失以及神经黑色素大分子支架的降解（法萨诺等人。 2006）可能导致地铁减少。 可以想象，这两种机制也可能导致在没有PD临床症状的表面健康的老年人中MTR的某些减少。

最后，在健康的老年人中，皮质的MTR与年龄呈负相关，年龄相关的减少强于白质，表明MTR对年龄相关的灰质结构变化敏感（Ge等人。 2002; Fazekas等人。 2005; Benedetti等人。 2006）。 然而，关于地铁与老龄化认知功能之间关系的数据很少（例如， Deary等人。 2006据我们所知，在中脑边缘系统中没有关于年龄相关的MTR变化的数据。

材料和方法

实验设计和任务

较老的受试者完成了8块的修改视觉古怪范例 Bunzeck和Duzel（2006）。 在每个区块中，有80标准，10目标奇怪球，10中立古怪球，10情感奇怪球和10新奇怪球，在整个实验中每个奇怪类产生总共80刺激（图。 1A）。 为了避免针对特定类别的习惯并允许我们对不同类别的视觉刺激的发现进行推广，我们在会话的一半中呈现了男性面部的图片，并且在另一半中呈现了描绘室外场景的图片（在受试者之间抵消）。 我们选择这些类别而不是抽象图像来进行生物学相关的刺激探索。 在4.5的实验期之前呈现目标刺激，并且要求受试者使用他们的右手食指对其随后在实验中的每个外观进行简单的按钮按压。 没有运动反应与任何其他刺激类别相关联。 在实验期间，使用500的刺激间隔（ISI），在127 ms上呈现图片，然后在灰色背景上呈现白色固定十字（灰度值= 2.7）。 ISI在-300和+ 300 ms之间抖动（均匀分布）。 针对估计刺激相关的HR，优化刺激的顺序以提高效率（Hinrichs等人。 2000).

 

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图1。 

刺激，实验设计（A）和fMRI切片采集（B）。 在奇怪的范例中，我们使用标准刺激，目标奇怪球，中性古怪球，负面情绪奇怪球和新奇怪球 - 数字表示发生频率（以％表示）。 在实验的一半中，我们展示了男性面部的照片和另外一半的室外场景。 该命令在各科目之间得到了平衡。 对于每个fMRI体积，24切片平行于中脑获得，覆盖SN / VTA，海马，杏仁核，小脑部分和前额皮质（B).

所有刺激都取自 Bunzeck和Duzel（2006）。 人工去除头皮和头部的耳朵，室外场景不包括面部。 所有图片都是灰度缩放的，并归一化为127的平均灰度值和75的SD。 这些照片被投射到屏幕的中央，参与者通过安装在头部线圈上的镜子观察它们，对着大约8°的视角。 这些照片来自不同的来源（中性面孔：“斯特灵的心理图像集”， http://pics.psych.stir.ac.uk/; 负面的情绪面孔：[Ekman和Friesen 1976]。 和负面情绪场景：国际情感图像系统[郎等人。 2001]）。 负面情绪场景图描绘了一个负面评价的车祸（没有任何人）。 通过分析命中率（对目标的正确响应）和误报率（对非目标图片的响应）来评估目标检测的性能。

fMRI方法

如在 Bunzeck和Duzel（2006）使用3通道头部线圈，在具有回波平面成像（EPI）的8-Tesla全身MRI系统（Siemens Magnetom Trio，Erlangen，Germany）上进行fMRI。 采集协议和数据分析如下 Bunzeck和Duzel（2006）。 以奇偶交错的方向平行于脑干采集切片。 在功能会话中，24 T₂获得每体积*加权图像（EPI序列），具有血氧水平依赖性对比度（矩阵大小：64×64;每体积24切片;视野[FoV]：192×192 mm;空间分辨率：3×3 ×3 mm;间隙= 0.3 mm;时间回波[TE] = 30 ms;时间重复[TR] = 1500 ms;以及翻转角= 75°）。 这些部分体积覆盖了海马，杏仁核和脑干（包括间脑，中脑，脑桥和延髓）和部分前额皮质和小脑（图。 1B）。 对于每个年龄较大的受试者，在4个扫描会话中获取功能数据，每个会话包含440卷。 在每个功能性会话的开始时，每个会话获取了六个额外的体积，随后从分析中将其丢弃，以实现稳态磁化。 每个受试者的整个大脑的图像由 T₁- 加权反转恢复 - 制备的EPI（IR-EPI）序列（矩阵大小：64×64; 60切片; FoV：192×192 mm;空间分辨率：3×3×3 mm;间隙= 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms;以及TR = 15000 ms）。

对于年轻人和老年人，a T₁加权解剖图像（3D渐变梯度回波序列;矩阵大小：256×256; 124切片; FoV：250×250 mm;空间分辨率0.98×0.98×1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms;以及翻转角度= 30°）和2张质子密度加权图像（自旋回波序列；矩阵尺寸：256×256； 48切片； FoV：250×250 mm；空间分辨率：0.98×0.98×3 mm； TE = 20 ms；和TR = 2600毫秒）获得每个受试者的整个大脑。 用准备好的饱和脉冲（1200 Hz失谐，16 ms）采集一张质子密度加权图像，得到MT图像（图。 2A并且在没有准备饱和脉冲的情况下获得一个，导致noMT图像（图。 2B）。 随后，地铁每个主题的地图（图。 2C根据以下等式计算：MTR =（noMT-MT）/ noMT。 为了改善SN / VTA和红核的识别，所有21老年受试者的MT图像在空间上标准化为SPM99提供的标准蒙特利尔神经病学研究所（MNI）模板，并在受试者中进行平均以创建较老的MT模板科目组（图。 2D）。 虽然SN / VTA区域可以很容易地与MT图像上的周围结构区分为亮条纹，但相邻的红核看起来很暗（图。 2A,D）。 两个 T₁使用1.5-Tesla全身MRI系统（Signa Horizo​​n LX，General Electric，Waukesha，WI）扫描加权的解剖图像和质子密度加权图像。

 

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图2。 

解剖MR图像。 对于每个受试者，获得2质子密度图像：一个具有准备饱和脉冲的质子密度图像，产生MT图像（A）和没有准备饱和脉冲的第二质子密度图像，产生noMT图像（B）。 这两个图像都用于计算对象的MTR图像（C）（请参阅材料和方法），用于确定受试者的SN / VTA，海马和杏仁核的结构完整性。 将所有年龄较大的受试者的标准化MT图像进行平均，得出该组的MT模板（D），用于定位SN / VTA（环绕绿色）和红核（环绕红色）内的激活。

对fMRI数据进行了预处理，并进行了统计分析 Bunzeck和Duzel（2006） 通过一般线性模型方法（弗里斯顿等人。 1994使用SPM99软件包（Wellcome Department of Cognitive Neurology，University College，London，UK）和MATLAB 6.1（The MathWorks，Inc.，Natick，MA）。 针对奇偶切片强度差异校正所有功能图像，参考时间获取的中间切片，通过重新调整到第一体积来校正运动伪影，并在空间上标准化为标准 T₁加权统计参数化地图（SPM）模板（Ashburner和Friston 1999）。 通过将对象的解剖IR-EPI扭曲到SPM模板并将这些参数应用于功能图像来实现标准化。 将图像重新采样到2×2×2 mm，并用各向同性的4 mm全角半最大高斯核进行平滑处理。 对时间序列的fMRI数据进行高通滤波（截止120 s），并在每个会话中通过体素和扫描进行全局缩放。 通过应用规范响应函数及其时间导数，计算出每个受试者的统计模型（弗里斯顿等人。 1998）。 为了捕获残留的与运动相关的伪像，包括每个会话的6协变量（3刚体翻译和从初始重新排列确定的3旋转）。 通过对每个受试者和不同条件采用线性对比来测试区域特异性条件效应。 将得到的对比图像提交给第二级随机效应分析。 这里，单样本 t-tests用于为每个对象的体积设置和不同条件获得的图像。 根据我们的先验假设，将结果阈值为 P <0.005（未校正）和 k = 3体素。 为了验证SN / VTA和红核响应的解剖定位，将激活图叠加在MT模板上。 通过在SPM99提供的标准脑模板（MNI）上叠加SPM图，参考标准立体定位图谱评估中脑外显着激活的解剖学定位。

为了测试中脑边缘系统结构变化对新奇加工的影响，将海马和杏仁核定义为使用个体的感兴趣区域（ROI） T₁加权图像，并使用单独的MT图像定义SN / VTA ROI。 随后，将ROI转移到个体MTR图像，并提取每个ROI的平均值（跨体素），得到SN / VTA MTR，海马MTR和杏仁核MTR。 在二级简单回归分析中，年龄，SN / VTA MTR，海马MTR和杏仁核MTR作为回归因子进入感兴趣的比较（例如，新奇怪球与中性奇怪球）。

成果

在行为上，检测所有目标的92.1％（SD = 2.1），平均反应时间为558 ms（SD = 68），并且仅所有其他刺激类别的2.32％（SD = 2.1）作为目标错误地响应。

在第一次fMRI数据分析中，评估了中脑内的HR以了解不同的感兴趣条件。 统计参数图显示，在中脑内，刺激新奇（新奇怪球与中性奇球）在正确的SN / VTA中引起了显着的反应（图。 3A–C，补充表S1A）但罕见本身（中性古怪与标准）和负情绪效价（负面情绪古怪与中性古怪）没有。 在统计阈值 P = 0.005（未校正）目标（目标奇球与中性奇球）与整个中脑的强烈激活相关，包括双侧SN / VTA和双侧红核。 但是，在门槛上 P = 0.05（已校正），仅左红核（图。 3H）显示激活（补充表S1D）。

 

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图3。 

FMRI激活模式。 新奇处理（新奇怪球与中性奇球）与SN / VTA中的激活有关（A–C），海马和海马旁皮质（D，E）。 负情绪效价（负面情绪古怪与中性古怪）激活右侧杏仁（F）和罕见（中性古怪与标准）激活海马（G）。 负面情绪效价和稀有性都没有激活SN / VTA。 目标（目标奇球与中性奇球）激活左红核（H）。 激活图叠加在MT模板中（A，B，C及 H）（见材料和​​方法）和 T₁加权标准MNI脑（D，E，F及 G）。 激活地图被设定为阈值 P = 0.005（未校正），除了（H）激活是在阈值处理 P = 0.05（已更正）。

在扫描体积的其余部分，刺激新奇与海马中强烈的双侧反应相关（图。 3D,E）和parahippocampal皮质（图。 3D 和补充表S1A）。 负性情绪效价（负面情绪古怪与中性古怪）引起右侧杏仁核的激活（图。 3F，和补充表S1B），罕见（中性古怪与标准）激活左侧海马（图。 3G）和双侧海马旁皮质（补充表S1C），并且目标性与包括两个海马的扫描部分体积的许多区域中的激活相关。 但是，在一个更保守的门槛（P = 0.05，纠正），目标的激活模式局限于右小脑，左丘脑，双侧下额叶皮质，双侧基底神经节，双侧岛叶，右扣带回和左中央后回（补充表S1D）。 最后，新颖性，罕见性和目标性而非负性情绪效应激活了前额皮质内的几个区域（补充表S1）。

MTR分析

老年人组中的相关分析（除非另有说明，否则所有报告的相关性均为两尾皮尔逊相关性），与变量SN / VTA MTR，海马MTR，杏仁核MTR和年龄相关，显示SN / VTA MTR与海马之间呈正相关港铁（r = 0.542， P = 0.011）但任何其他变量之间没有相关性（表1）。 为了进一步评估衰老对结构变化的影响，使用独立样本的方法比较了24名年轻成年人和21名老年人的SN / VTA MTR和海马MTR。 T-测试。 老年人的SN / VTA MTR显着降低（双尾，自由度[df] = 43， P = 0.008， T = 2.8），而只有一个趋势（双尾，df = 43， P = 0.17， T = 1.4）用于海马MTR减少（图。 4).

 

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图4。 

年轻人和老年人之间的MTR比较。 虽然SN / VTA MTR在年轻人群中明显较高（双尾比较， P = 0.008， T = 2.8）（由恒星指示），海马MTR在两个群体之间没有显着差异，但在年轻成人样本中往往更高（双尾比较， P = 0.17， T = 1.4）。 误差棒表示平均值的标准误差。

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表1 

SN / VTA MTR，海马MTR，杏仁核MTR和年龄之间相关性的系数（Pearson相关性）

为了评估新颖性处理和结构完整性之间的关系 - 如地铁和新奇处理和年龄所表达的那样，使用回归量SN /进行新颖对比（'新奇怪球与中性奇球'）的简单回归分析。 VTA MTR，海马MTR，杏仁核MTR和年龄。 SPM显示SN / VTA MTR与SN / VTA中的新奇HR呈正相关（图。 5A）和右侧海马（补充表S2A），海马MTR与右侧海马的新生HR呈正相关（图。 5F 和补充表S2B），年龄与右侧海马的新奇HR呈负相关（补充表S2C）。 在海马体或SN / VTA（补充表S2D）中，杏仁核MTR与新颖性HR之间没有相关性。

 

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图5。 

新奇相关的HR与MTR之间的相关性。 SN / VTA中的新奇HR（A）与SN / VTA MTR呈正相关（B）和海马MTR（C）但不是年龄（D）或杏仁核MTR（E）。 在海马中（F），新奇HR与SN / VTA MTR呈正相关（G），海马MTR（H）与年龄负相关（I但不是与杏仁核MTR（J）。 激活图叠加在组MT模板上（A）或者 T₁加权标准MNI脑（F并且定为阈值 P = 0.005（未修正）。 星号表示*的显着相关性P = 0.05或**P = 0.01-ns缩写“not significant”（P > 0.05）。

仔细检查SN / VTA中的峰值体素（图。 5A）（x，y，z = 0，-14，-12）表现出新奇HR和SN / VTA MTR与海马体内峰值体素之间的相关性（图。 5F然后进行表现出新颖性HR和海马MTR之间相关性的（10，-2，24）。 SN / VTA中的新奇HR不仅与SN / VTA MTR正相关（图。 5B）还有海马MTR（图。 5C），虽然与年龄无关（图。 5D）或杏仁核MTR（图。 5E）。 右侧海马的新奇HR（图。 5F）不仅与海马MTR呈正相关（图。 5H）还有SN / VTA MTR（图。 5G），与年龄呈负相关（图。 5I），与杏仁核MTR无关（图。 5J）。 此外，海马HR和SN / VTA HR与新颖性呈正相关（r = 0.375， P = 0.047，单尾），但杏仁核HR与新奇性和SN / VTA HR或海马HR与新奇之间没有相关性（两者都有） P > 0.39）。 在随后使用年龄作为控制变量的部分相关中，SN / VTA中的新奇HR与SN / VTA MTR之间的相关性（r = 0.62， P = 0.004），SN / VTA和海马MTR的新奇HR（r = 0.48， P = 0.03），海马中的新奇HR和SN / VTA MTR（r = 0.43， P = 0.055），以及海马和海马MTR中的新奇HR（r = 0.63， P = 0.003）仍然显着或接近显着水平（海马中的新奇HR和SN / VTA MTR）。

SN / VTA MTR和海马MTR之间的结构 - 功能关系不太可能只是全球年龄相关的灰质或白质过程的反映，因为SN / VTA MTR和海马MTR均未显示与全球灰度或老年人的白质体积（全部 P 值> 0.3）。 根据受试者的身体状况，提取各个个体的灰色和白色物质总量 T₁使用标准SPM脑分割算法的加权图像（Ashburner和Friston 2000).

为了分析杏仁核中HR对于负性情绪奇怪的特征，使用对比“负性情绪奇怪球与中性奇怪球”以及不同的MTR和年龄作为回归量进行简单回归分析。 这些SPM分析均未显示0.005（未校正）的显着性水平的显着相关性。 然而，仔细检查右侧杏仁核内峰值体素的HR是否为负性情绪效价（x，y，z = 28，0，-22; 参见补充表S1B）和右侧杏仁核MTR显示两个变量在单尾显着性水平之间的相关性（r = 0.376， P = 0.046，单尾）。 相反，该峰值体素中的HR与负性情绪效价与SN / VTA MTR，海马MTR或年龄无关（均为 P > 0.34）。

与我们最近对健康年轻人的观察不同（Bunzeck和Duzel 2006），目标检测和相关的运动反应不仅与红核有明显的双侧HR相关，而且与SN / VTA相关，包括那些对新颖性有峰值反应的SN / VTA体素。 然而，与新颖性不同，这些体素的目标性HR与SN / VTA MTR无关（P ≥0.5），但与受试者对目标的反应时间呈负相关（r = -0.42， P = 0.056）。 此外，SN / VTA中的新奇HR与反应时间无关（r = 0.16， P = 0.5），SN / VTA HR与目标和年龄之间没有相关性（P ≥0.5）。

讨论

海马-SN / VTA模型预测人类SN / VTA和海马体对老年人新奇性的反应幅度应由SN / VTA和海马体内的完整性共同决定。 相反，鉴于杏仁核不直接有助于海马-SN / VTA新奇加工，海马体和SN / VTA新奇反应都不应受到杏仁核内完整性的影响。 这正是我们观察到的模式。 当考虑SN / VTA，杏仁核和海马的MTR时，我们观察到SN / VTA和海马之间的选择性结构 - 功能关系用于新颖性处理。 SN / VTA和海马的新生反应是相关的，它们与各自的MTR相关（图。 5B,H）。 更重要的是，海马新奇反应也与SN / VTA的MTR相关（图。 5G），SN / VTA中的新奇反应与海马的MTR相关（图。 5C）。 这种区域间的结构 - 功能关系不太可能反映出MTR变化的区域性非特异性影响，因为杏仁核的MTR与SN / VTA的新颖反应无关（图。 5E）也不是海马体（图。 5J）。 然而，在与SN / VTA和海马中的MTR变化没有任何相关性的情况下，杏仁核中的MTR与HR中的负性情绪效价之间存在弱相关性。 这些在SN / VTA和海马体内进行新颖性处理的选择性结构 - 功能关系的发现为新奇加工中的海马-SN / VTA环提供了强有力的支持（Lisman和Grace 2005).

老年人的SN / VTA MTR显着低于我们的年轻对照组（图。 4），表明我们的研究结果超出了区域间的相关性，并且与了解与年龄相关的记忆变化有关。 然而，在我们的研究中，老年人的这种SN / VTA MTR减少并未转化为年龄与MTR之间的相关性。 对此有一个合理的解释是我们的老年受试者样本的年龄范围相对较窄。 例如，众所周知，海马体积也与狭窄年龄样本中的年龄无关（Szentkuti等人。 2004; Schiltz等人。 2006）但确实显示了从20s到80s的样本的相关性（Raz和Rodrigue 2006）。 可以想象，年龄范围从20开始到80晚期，我们对老年人显着减少的发现也将转化为年龄与SN / VTA MTR之间的相关性。

我们的研究结果提出了一个问题，即SN / VTA和海马体的结构和功能变化是否存在因果关系。 解剖数​​据支持这种可能性。 首先，SN / VTA直接投射到海马体（Lisman和Grace 2005）。 其次，尽管海马体不直接投射到SN / VTA，但它是SN / VTA的新颖信号的主要和可能的唯一起源（Lisman和Grace 2005）。 这是因为其他内侧颞区与新奇检测有关（布朗和阿格莱顿2001），如perirhinal皮质，对腹侧纹状体有很弱的投射（弗里德曼等人。 2002因此不被认为可以为SN / VTA提供有效的新颖信号（Lisman和Grace 2005).

和健康的年轻人一样（Bunzeck和Duzel 2006），SN / VTA对刺激新奇性的反应比对罕见或负面情绪效应更敏感。 然而，与我们之前在健康年轻人中的发现不同（Bunzeck和Duzel 2006），SN / VTA被老年人的目标性及其相关的运动反应显着激活。 HR与目标的关系与反应时间呈负相关，表明与SN / VTA结构相关的处理资源分配对目标的行为反应可能反映了轻度运动问题的补偿机制。 然而，应该注意的是，在更高的统计阈值，我们在中脑内外观察到与健康年轻人相同的定性模式（Bunzeck和Duzel 2006）。 特别是在中脑内，目标反应局限于红核（图。 3H）。 因此，似乎SN / VTA分配到健康老年人的目标性反应中反映了数量上的变化，特别是那些反应时间较慢而不是中脑对目标反应发生质变的老年人。 在最近的SN神经元密度死后分析中，没有PD的健康老年人在SN中显示神经元丢失，并且这种损失与轻度帕金森病症状如运动迟缓和步态失衡相关（罗斯等人。 2004）。 缓慢的反应时间可能反映出轻度的运动迟缓，而这反过来又与SN / VTA的驱动增加有关，试图进行补偿。 重要的是，应该指出的是，在没有明显运动反应的情况下，需要对目标进行“心理计数”或“心理登记”的任务是否会导致年轻人的中脑人力资源与目标不同在老年人。

老年人的海马和杏仁核似乎保留了在健康年轻人中观察到的反应特性（奇怪和Dolan 2001; Yamaguchi等人。 2004; Crottaz-Herbette等。 2005）。 和年轻人一样（Bunzeck和Duzel 2006），海马体的选择性低于SN / VTA，因为它对新奇性有反应（图。 3D,E）以及稀有（图。 3G）。 另一方面，杏仁核是唯一对负面情绪效应有显着反应的区域（图。 3F）。 以前对老年人的研究表明，与熟悉的中性面相比，新的可怕面孔与健康老年人杏仁核的强烈激活有关（赖特等人。 2006）。 目前的数据扩展了这一发现，表明在健康的老年人中，与熟悉的中性刺激（面部和场景）相比，杏仁核还能够强有力地激活熟悉的恐惧刺激（面部和场景）。

许多先前的研究已经使用事件相关电位（ERPs）研究了新奇处理中与年龄相关的变化。 当在自定进度观看期间允许自愿地将注意力集中在新颖的视觉图像上时，高性能的老年人没有表现出与新奇相关的P300响应减少的迹象（Daffner等人。 2006）。 事实上，他们的P300振幅甚至可以增强，这可能意味着更加努力地定向于老年人的新刺激（Daffner等人。 2006）。 这一观点与病变研究相符，表明侧前额叶皮层参与了新奇P300的产生（索尔塔尼和骑士2000并且健康的老年人在认知任务中经常表现出较少的半球侧化，例如偶发性编码可能表明努力的补偿机制（Dolcos等。 2002）。 我们的数据与新型加工的ERP研究相关，因为它们显示在具有较少完整SN / VTA和海马的老年人中减少的中脑边缘新奇反应。 老年人可能通过更加努力的前额定向新型刺激来弥补中脑边缘新奇反应的减弱。 如果是真的并且如果老年人中的P300新奇反应与这种努力的定向相关，则可以预测这些受试者中的新奇P300应当随着SN / VTA和海马中的MTR降低而增加。 重要的是，这假设正常老化期间前额皮质的完整性允许补偿中脑边缘功能的下降。 然而，如果前额皮质和中脑边缘功能丧失和/或完整性之间存在相关性，则可能不是这种情况。

健康老年人新奇加工的良好复制异常是通过重复减少对新奇P300的习惯（弗里德曼等人。 1998; Daffner等人。 2006; Weisz和Czigler 2006）。 我们的数据显示中脑边缘新奇反应本身与SN / VTA和海马的结构变化有关，但我们没有研究适应性，因为我们研究中的新奇怪球没有重复。 因此，我们的数据对于除了在SN / VTA和海马体中具有较低MTR而减少的可能性之外，这些区域中的新颖反应也显示出减少的适应性。

除了颞叶，广泛的电生理记录，患者研究（Baudena等。 1995; Daffner等人。 2000）和成像研究（Opitz等人。 1999; 克拉克等人。 2000）突出了前额叶和眶额皮质的作用（Rule et al。 2002）在新奇的处理（Yamaguchi等人。 2004）。 虽然新奇，稀有和目标的HR在我们有限的成像体积内在解剖学上是不同的，但是额叶皮层在新奇加工中的作用超出了本文的范围。 在新奇处理过程中，需要完整的采集量来评估前额叶和眶额皮质与中脑边缘结构之间的功能关系。

总之，在中脑边缘系统内观察到的与年龄相关的结构和功能变化的模式为新颖性处理的海马-SN / VTA环提供了支持。 现在还有待确定这个循环中的结构和功能变化如何影响老年人的情景记忆表现。 此外，这些研究结果表明，具有低SN / VTA MTR和降低中脑边缘新颖性反应的老年人可能受益于多巴胺能替代。 多巴胺前体左旋多巴（L-DOPA）主要被多巴胺能神经元摄取和转化，然后可以相位释放到突触间隙中，而多巴胺激动剂将对突触后多巴胺受体发挥更强的激活作用。 因此，L-DOPA是一种特别有趣的药物，可以响应新颖性而增强相位多巴胺的释放。 它已经被证明可以通过在健康的年轻人中重复来增强对新词汇的学习（Knecht等。 2004; Breitenstein等。 2006）和单词的记忆处理（纽曼等人。 1984）以及健康老年人的运动记忆形成（Floel等。 2005, 2006）。 需要药理学研究来评估L-DOPA和多巴胺激动剂对SN / VTA中低MTR的老年人的益处。

补充材料

补充材料可以在 http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

致谢

这项研究得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft（Klinische Forschergruppe“Kognitive Kontrolle”，TP1）和马格德堡大学BMBFT（CAI）的资助。 我们感谢Michael Scholz对fMRI设计的帮助以及Ulrike Malecki和Ana Blanco对数据采集方面的帮助。 利益冲突：没有宣布。

参考资料

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