PLoS One。 2013; 8（6）：e66469。
在线发布2013 Jun 20。 DOI： 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* 克莱顿希基,1 Therese van Amelsvoort,2 皮埃尔贝特,3 和 Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi，编辑
这篇文章已经 被引用 PMC的其他文章。
抽象
尽管进行了大量研究，但仍不清楚多巴胺是否直接参与新奇检测或在协调后续认知反应中发挥作用。 这种模糊性部分源于对实验设计的依赖，其中操纵新颖性并随后观察到多巴胺能活性。 在这里，我们采用替代方法：我们使用阿扑吗啡（D1 / D2激动剂）操纵多巴胺活性，并测量新奇加工的神经学指标的变化。 在单独的药物和安慰剂会话中，参与者完成了von Restorff任务。 阿扑吗啡加速并加强了新奇引发的N2，这是一种事件相关电位（ERP）成分，被认为是新奇检测的早期方面的指标，并使新字体词更好地被召回。 阿扑吗啡还降低了新型-P3a的幅度。 因此，D1 / D2受体激活的增加似乎增强了对新刺激的神经敏感性，使得该内容被更好地编码。
介绍
对新颖刺激作出准确和快速反应的能力依赖于一系列神经机制，这些神经机制是感知，注意力，学习和记忆的基础 [1]。 尽管刺激新奇已经得到了很多研究，但仍不确定新奇检测是如何发生的，涉及哪种结构，以及神经递质系统是如何干预的。
事件相关电位（ERP）标记非常适合于理解新奇处理的神经调节机制。 新的刺激通常会连续引出两个ERP组件：前新奇N2（Pritchard的N2b及其同事） [2] N2的划分）和P3，与新兴刺激的注意力分配相关联 [3], [4]。 N2通常似乎反映了自动检测和识别新刺激所涉及的处理 [5], [6]一次重复新的刺激后，组分大大减少 [7]。 它已被分解为三个子组件：N2a，N2b和N2c [2]。 这些对应于错配消极性（N2a），前N2或新奇N2（N2b）和后N2（N2c; [8]）。 N2a /错配阴性具有额中心最大分布，并被认为反映了对听觉异常值的自动神经反应 [9], [10]，而N2b通常位于P3a组件之前，通常在视觉奇怪的任务中引出 [11], [12]。 后一种成分被认为是半自动的，因为无论任务相关性如何，它都是由奇怪的刺激引起的 [5], [6]。 通常位于P2b组件之前的N3c与分类任务相关联 [13].
P3组件也分为两个子组件：前中心P3a（或新奇P3）和中心顶叶P3b。 P3a与后续行为动作的新刺激评估有关，并被假定为有意识的注意力转换机制的标志。 [14] 并且可能是注意力分散的指标 [15]。 P3b更倾向于指出与识别刺激意义和重要性相关的过程 [4], [7]。 与此一致，P3b针对与后期决策或响应相关的刺激而得到增强 [16].
一些药理学研究使用N2和P3来探索新颖性检测的分子基础，主要是使用影响广泛神经递质的药物。 索尔塔尼和骑士 [17]在综合文献综述中，提示奇数引发的P3的振幅取决于几种单胺的操作，特别是多巴胺和去甲肾上腺素。 与此相符，Gabbay及其同事 [18] 发现d-amphetamine，一种非选择性多巴胺和去甲肾上腺素激动剂，改变了P3a，N100和重新定向消极性（RON）对新刺激的反应性。 与没有药物偏好的参与者相比，优先选择d-苯异丙胺的参与者呈现更大的P3a振幅，降低的振幅N100和降低d-苯异丙胺后的振幅RON。
更具体的药理学干预已用于动物研究或研究中，患者在药物治疗和停药的条件下进行测试。 在与多巴胺系统功能障碍相关的精神分裂症中，当患者接受阻断多巴胺能通路的神经安定药治疗时，错配消极性（MMN）降低 [19]。 在帕金森病（PD）患者的一项研究中，L-Dopa或多巴胺能激动剂的使用并未改变新奇性偏好，正如三臂强盗任务所评估的那样。 然而，由于样本中的合并症（包括具有冲动性强迫行为的患者），这一发现难以解释 [20].
其他研究采用了相关方法，其中某些区域的激活和神经递质基因多态性与新奇加工的指标相关。 功能磁共振成像（fMRI）数据显示富含多巴胺的中脑边缘区域（如黑质和腹侧被盖区）的新生活动。 [21]。 已经发现与多巴胺可用性（COMT）和D2受体密度（ANKK1）相关的基因的多态性调节新颖性的处理，使得更高的P3a振幅与这两个变量的平衡相关。 [22]。 编码多巴胺能转运蛋白（DAT1）的基因也被用于检测任务新颖性 [23]。 这些研究表明，更高的多巴胺能利用率增强了新刺激的检测和进一步加工。 此外，如帕金森病患者的研究所示，当多巴胺水平较低时，P3a振幅会降低 [24], [25].
然而，在最近的评论Kenemans和Kähkönen [26] 表明多巴胺操作对新奇相关成分（如MMN和P3）的影响较弱，多巴胺的主要作用是与冲突监测相关的皮质下处理。 这些作者还提出多巴胺的作用是受体依赖性的，并且D1 / D2受体的激动作用与感知过程的加速有关。
尽管上面讨论的证据表明在新奇加工中多巴胺具有功能，但这种作用的确切性质仍不清楚。 多巴胺可能起到创造神经作用的作用 灵敏度 新颖的刺激，从而在新奇检测中发挥关键作用 [27]。 或者，多巴胺能脑区域中新奇诱导的活性可能反映随后的情况 反应 对新的刺激进行索引，将对可能与行为相关的环境事件的认知反应编入索引 [28].
在本研究中，我们通过施用D1 / D2激动剂阿扑吗啡来操纵多巴胺系统并测量新颖相关的ERP组分。 这种方法使我们能够解开多巴胺在新奇加工中的作用 [29], [30]。 参与者完成了两个实验课程，一个在施用阿扑吗啡后，一个在施用盐水安慰剂后。 为了确定D1 / D2受体参与新奇处理，我们让参与者在每次训练中完成von Restorff任务，同时记录脑电图。 在这项任务中，参与者研究一个单词列表，其中一些单词因为独特的字体和颜色而脱颖而出。 随后人们会更好地记住这些 [31] 因为他们相对新颖 [32].
现有的关于新颖性处理的ERP研究倾向于采用“奇数”范例而不是von Restorff任务。 在标准的奇异球任务中，评估了对不频繁的非标准刺激的生理反应。 这项任务要求参与者对以一系列刺激呈现的特定目标做出反应，该刺激还包含不频繁的，与任务无关的新颖刺激。 我们使用不太常见的von Restorff任务有两个原因。 首先，它提供了新颖性处理的行为指标，即新颖刺激的召回率。 其次，新颖性引起的回忆变化构成了新颖性对记忆和学习影响的量度。 如上所述，本研究的动机是多巴胺可能通过其在新颖性检测中的作用而影响学习，而我们的根本兴趣在于新颖性如何影响学习和记忆。 因此，我们选择采用一项任务，该任务可以透视新颖性如何影响这些后续认知过程（另请参见 [33], [34]。）
如果多巴胺D1 / D2受体激活增加了大脑对新奇的敏感性，我们的期望是由阿扑吗啡引起的多巴胺受体的刺激将为新的字体词创造更大的新奇N2。 如果多巴胺参与后续的认知反应，这应该反映在后来的组件如P3a中，但N2应该不受影响。
成果
行为数据
图1 提出召回准确性作为字体新颖性（新颖/标准）和药物条件（阿扑吗啡/安慰剂）的函数。 新词的药物条件的平均准确度为30.2％，标准词27.3％。 统计分析采用重复测量方差分析（RM ANOVA）的形式，包括新颖性和药物状况因素。 这表明药物状况没有主要影响（F1,25 = 2.27，p = 0.143），没有新颖性的主要影响（F1,25 = 2.02，P = 0.174），但至关重要的是，这些因素之间的相互作用（F1,25 = 4.32，p = 0.048）。 后续对比表明，在阿扑吗啡条件下，新型字体词的性能优于标准字体词（t25 = 2.61，p = 0.015），但在安慰剂条件下，新颖字体和标准字词之间没有记忆力差异（t25 = 0.12，P = 0.913）。 请注意，这些计划的对比的统计值反映了未经校正的原始值。
ERP数据
由于标准字体单词没有引出明确的N2（参见右图 图2）我们根据对新颖字体刺激的反应确定了N2组件（见左图 图2）。 与现有文献一致 [6]，在2-10电极命名惯例中，N10在中心电极位置处最大，大致对应于Fz和FCz。 这些情节介绍了 图2 反映在中线电极处记录的电势大致相当于10-10电极系统的电极Fz和Cz。
如左上图所示 图2，在新的字体词引出时，在阿扑吗啡条件下观察到的N2更早，更大。 N2与并发正组件P2重叠，后者本身在180 ms附近达到峰值。 然而，药物和安慰剂条件之间的地形分布和观察到的潜伏期差异指向N2的特定调节。
我们通过测试N2延迟转换的可靠性开始统计分析。 这是通过使用jackknifed bootstrap程序实现的，其中N2起始潜伏期被定义为该组分达到其最大振幅的50％的时刻（参见 [35]。）该分析表明，在阿扑吗啡条件下（2 ms）N166起效早于安慰剂条件（176 ms; t25 = 2.19，p = 0.041）。
鉴于这种模式，我们对N2幅度的分析基于阿扑吗啡和安慰剂条件的不同潜伏期。 对于每个条件，我们计算在以N20的峰值为中心的2 ms间隔内观察到的平均振幅 [36]。 因此，阿扑吗啡条件的N2定义为156和176 ms之间的平均幅度，以及166和186 ms之间的安慰剂条件。 结果显示，对于阿扑吗啡中的新型字体刺激，响应于安慰剂条件的N2可靠地更大（t25 = 2.88，p = 0.008）。 看到 表1.
我们未观察到药物诱导的P3a振幅差异（~250-350 ms。刺激后）。 相反，新的字体词引出的P3b在阿扑吗啡条件下显得较小（左上图） 图2）。 在后电极位点观察到峰值P3b振幅，因此统计分析基于在位于对应于350-450蒙太奇中的Cz标记的位置处的电极处的刺激后的10-10 ms观察到的平均电位。 该分析显示，与安慰剂条件相比，阿扑吗啡条件下新型字体引起的P3b振幅可靠降低（t25 = 2.37，p = 0.026）。
讨论
我们研究了多巴胺D1 / D2受体激活在新型刺激物处理中的作用。 在施用D1 / D2激动剂阿扑吗啡后，我们让参与者执行涉及新颖字体词刺激的呈现的记忆任务。 记录脑电图，参与者完成任务，我们分离出新奇诱导的前N2和P3a ERP组件。
鉴于前N2与刺激新奇的检测有关 [5], [6]，并被认为索引主要位于额叶皮质的新颖检测网络的行动 [37], [38]，它可以在影响多巴胺系统的药理学干预的背景下用作新颖性检测的指标。 现有工作表明多巴胺参与新奇性的检测 [23]，特别是感知过程的速度 [26]。 如果D1 / D2受体激活在新奇检测中发挥关键作用，我们的期望是阿扑吗啡应对前N2产生显着影响。 与此一致，该组分在阿扑吗啡条件下可靠地更大且更早。
重要的是，我们研究中鉴定的阿扑吗啡对前N2的影响与早期工作中观察到的阿扑吗啡的影响形成对比。 例如，在Ruzicka等人。 [29] 向帕金森氏病患者服用阿扑吗啡会使听觉目标刺激引起的N2和P3小于非药物条件引起的NXNUMX和PXNUMX。 Ruzicka等。 得出结论，阿扑吗啡减缓了歧视和分类的认知过程（另请参见 [29], [39], [40]），与帕金森氏病患者服用左旋多巴后所观察到的情况相同（例如[41]）。 在这种情况下，我们的结果中显而易见的N2的加速和扩增是惊人的：阿扑吗啡似乎对新颖性诱导的N2有特效，这与早期研究中N2和P3组分中普遍出现的增速直接相反。
与证明阿扑吗啡具有一般性破坏作用的先前研究一致，我们发现当参与者受到药物影响时，P3幅度（尤其是P3b）大幅度降低（参见 图2）。 这些结果与先前的遗传证据不一致，后者将增强的多巴胺能活性与增加的P3a幅度联系起来 [42]。 从表面上看，这可能表明药物对P3索引的注意力和助记符机制产生了负面影响。 但是，与文献中的其他发现一致 [40]，我们的结果显示儿茶酚胺诱导的P3变异性与行为表现之间没有关系。 事实上，阿扑吗啡具有可靠性 有利 对新颖字体词的回忆的影响。
这种模式向我们暗示，新颖字体单词的回忆变化（von Restoff效应）反映在前N2而非P3中，因此反映了神经对新颖性的敏感性变化，而不是随后的认知过程。 这与我们实验室的研究结果一致，该发现表明P3幅度与一个新颖字体单词被召回的可能性之间存在分离关系 [43]。 对P3a明显不存在任何药物作用可能反映了两种并发药物影响的综合影响：一方面，阿扑吗啡可通过提高对新颖性的敏感性（如当前N3结果所示）来增加P2a振幅，另一方面，阿扑吗啡可以通过其对ERP组分振幅的更广泛的负面影响来降低P3a振幅。
如上所述，现有工作表明阿扑吗啡对认知具有普遍的破坏性影响，但我们的结果清楚地证明它促进了由前N2索引的新颖性检测机制。 这符合Redgrave和Gurney的想法 [27]，他认为新颖的意外刺激会导致多巴胺快速自动释放。 此释放的作用是使其他大脑区域对新型环境配置的发生敏感，并促进学习这些刺激以及可能引起其外观的反应。 这种方式的新颖性成为行为可塑性的关键-通过多巴胺为学习奠定基础。
如明显的那样 图2，本研究中观察到的N2组分与ERP的P2组分重叠，因此我们的结果可能反映出对这两种组分的影响的组合。 N2和P2都出现在大致相同的延迟间隔中并且难以区分（除了极性），因为它们对相同的实验操作非常敏感并且具有大致相同的形貌。 它们似乎反映了物理上接近的发生器中的活动，如果不是在相同的脑结构中（如果极性差异是由于皮质折叠可能的话）。
但是，P2的变化不太可能仅仅是我们的结果。 首先，标准字体引起的P2幅度不受阿扑吗啡的影响，与现有结果一致，表明P2易受任务相关性的影响，而不是新颖性 [44]。 其次，通过P2的变化不太可能产生观察到的N2延迟偏移。 N2是此数据集中的一个相对高频的组件，而P2的频率较低（并与P3a相加）。 这种低频正极性复合物的变化不太可能在较高频率的N2峰值中产生偏移。
我们建议目前的结果反映前N2的变化，但另一种解释可能是我们的实验操作影响了错配的消极性 [45], [46]。 然而，先前的研究表明多巴胺对MMN的产生或调节没有影响 [47]。 此外，视觉MMN的发生器似乎位于后皮质中，具有最大的枕骨区域 [48] 而不是在我们的结果中明显的前部位置。
因此，我们得出结论，阿扑吗啡对新生儿处理有影响，如前N2指数所示。 通常认为阿扑吗啡对D1 / D2受体具有激动作用，这与多巴胺系统中增加的活性可能与新刺激的增加的敏感性相关联的观点一致。 但是，这个想法必须附加两个警告。 首先，尚不清楚低剂量的阿扑吗啡是否作为激动剂起作用，或者更确切地说是通过其对自身受体的影响作为有效的拮抗剂。 [49], [50]。 已经提出这种潜在的拮抗作用是对帕金森病患者的有害认知作用的解释 [51], [52]，但尚未得到最终证明。 在我们的研究中，阿扑吗啡对基线记忆没有影响，但有选择地改善记忆以获得新的刺激。 多巴胺拮抗剂会产生这种模式的想法很难与任何现有的理论说法相协调。 相反，如果阿扑吗啡作为激动剂，这种行为改善与多巴胺参与新奇检测的想法高度一致。
其次，我们的解释是基于中心实验操作是刺激新颖的想法。 新颖的字体词在颜色，大小和字体类型的物理特征上也与标准字体词不同，理论上它们也可以在这里分析的响应的生成中起作用。 然而，这些物理特征不太可能引起诸如N2和P3a的响应，并且这在对照实验中的尺寸的情况下被控制。 此外，这些类型的刺激特征的变化显示与富含多巴胺的中脑核的活性变化无关 [53].
总之，我们的结果显示D1 / D2激动剂阿扑吗啡的施用导致具有新颖颜色，字体和大小的刺激的增强检测，如早期发作和ERP的前N2组分的幅度增加所反映的。 据我们所知，这是第一项研究表明D1 / D2受体的激活选择性地增加了大脑对新奇的敏感性。 这种增加的敏感性的作用可能是促进学习新的刺激配置和与之相关的反应。 与此一致，我们发现D1 / D2受体激活后可以更好地回忆新物体。
实验步骤
参与者成员
从阿姆斯特丹VU大学的学生群体中招募了26名正常或矫正视力正常的健康志愿者。 没有参与者报告任何已知的神经或精神病理学。 所有参与者都签署了书面知情同意书，并获得了150欧元参与研究以及旅行费用补偿。 参与者组由17女性和9男性组成，年龄范围从18到32年（平均值，22年; sd，3.9年）。 二十三名参与者是右撇子。 该研究是在与赫尔辛基宣言达成一致的情况下进行的，并得到了阿姆斯特丹VU大学伦理委员会的批准。
药理干预
参与者在皮下施用阿扑吗啡后测试一次，并且在安慰剂后测试一次，双盲。 两个测试会议间隔一周进行，以减少结转效应，并且会议顺序在参与者之间进行了平衡。
在阿扑吗啡疗程中，药物由经认证的研究人员以0.005 mg / kg的比例给药。 阿扑吗啡得自Brittannia Pharmaceuticals Ltd.（商品名Apo-Go）。 在安慰剂组中，以相同的方式和体积给予盐水。 将阿扑吗啡和盐水的剂量以无法区分的注射针递送给研究人员，由药房保留编码。
给予阿扑吗啡或安慰剂前30分钟，接受40 mg口服剂量的多潘立酮，一种选择性影响周围神经系统的D2拮抗剂（参见 [52]）。 多潘立酮可从强生公司（商品名Motilium）的10毫克口服片剂中获得，并用于抵消D2激动剂的已知副作用，包括恶心和嗜睡。 [54]。 然而，11参与者报告服用阿扑吗啡后出现恶心和嗜睡。 与使用这种药物组合的现有工作一致 [52], [55]，这些副作用是短暂的，通常持续时间不超过15分钟，参与者报告在此间隔后保持警觉和任务准备。
程序和刺激
图3 显示了测试会话的示意图。 由于阿扑吗啡具有40至50分钟上升时间，因此在注射后40分钟开始测试 [52], [55]。 我们采用了一种改进的von Restorff语言学习任务，其中研究了标准字体中呈现的单词和以新颖字体呈现的单词，并随后进行了回忆。 通常记住新颖的字体字比标准字体字更好 [31]。 任务的示意图显示在 图3。 它包括研究阶段，提示召回阶段和最终识别阶段，但最终识别阶段的表现处于上限，下面仅讨论提示召回阶段的结果。
在研究阶段，向参与者提供了一份英文80具体名词列表，字长在5和10字符之间变化。 使用了两个单独的列表，每个测试会话一个，这些列表的顺序在不同主题之间抵消。 这些话是Van Overschelde及其同事雇用的 [56]，辅以字典。
每个列表中的单词以标准字体（Courier New，60实例）或新颖字体（20实例）呈现。 新颖的字体单词具有可变颜色（十种可能的颜色之一，每种颜色在列表中重复两次），可变字体（列表中每个新颖单词的唯一颜色）和更大的尺寸。
每个测试会话中每个列表显示两次，顺序，字体或颜色没有变化，参与者在第一次演示后短暂休息。 单词呈现在灰色屏幕（尺寸21“）的中间，位于主体前方80 cm处，使得标准单词（字体大小17）将2.5对准5视角度，具体取决于单词长度和小说单词（字体大小30）5.7到9.6视角度。
每个试验开始于400到500 ms（均匀分布）的随机间隔的固定交叉的呈现。 随后在屏幕中间显示一个单词，并在3500 ms中保持可见。
在研究阶段，参与者被指示学习单词。 在提示回忆阶段，参与者被提供了40的先前学习单词的提示（20小说词和标准词的随机20 - 并非所有标准词都被提示以减少任务的持续时间）。 提示由每个单词的前两个字母组成，以随机顺序一次一个地呈现，并且参与者通过键入剩余的字母来完成所研究的单词。 每个研究的单词都有前两个字母的独特组合。
除了视觉词刺激之外，在研究阶段期间，在间隔之后每个词的视觉开始之后呈现听觉刺激。 视觉和听觉发作之间的间隔是从817到1797 ms的均匀分布中随机选择的。 听起来有两种类型; 标准的“嘟嘟”声（2.2 KHz，300 ms），在58试验中在80中呈现，或试验特有的声音片段（300 ms），在22 80试验中呈现。 听觉刺激与视觉词之间没有关系，并且指示参与者忽略声音。 听觉刺激被包括在实验设计中以产生新颖处理的独立测量，但是，与我们实验室的其他后续结果一致，在标准音调和独特声音片段的差分处理的数据中没有证据，并且这种操作是没有进一步讨论。
脑电图记录和数据分析
使用BioSemi Active128系统（BioSemi，Amsterdam，The Netherlands）从2头皮位置记录EEG。 根据径向ABC BioSemi蒙太奇放置电极。 从放置2 cm的1电极另外记录垂直眼电图（EOG）。 在每只眼睛的外斜面的侧面，从放置在右眼上方和下方的2电极记录水平EOG，并且从放置在右侧和左侧乳突上的电极记录参考信号。 采样率为512 Hz。 Biosemi是一种驱动右腿放大器，而不是传统的差分EEG放大器，因此不使用接地电极。
用EEGlab进行分析 [57] 和自定义编写的Matlab脚本。 将EEG数据重新参考来自两个乳突电极的信号的平均值，重新采样至500 Hz，进行数字滤波（0.05-40 hz; 6 hz的0.01 db转换的有限脉冲最小二乘内核用于低通滤波器和6数据库转换2 hz。用于高通滤波器），并在刺激开始之前的100 ms间隔基线。
独立成分分析是根据跨越条件的划分数据计算的 [58], [59]。 手动识别眨眼伪影的成分并从数据中移除，并且还从进一步分析中识别并拒绝显示实质肌肉伪影的试验（拒绝阈值设定为100 /-100μV）。 这导致每个受试者拒绝大约5％的数据，随后的分析基于a。在药物条件下的37新试验的每个受试者平均值，b。）安慰剂条件下的38新试验，c。）药物条件下的112标准试验，和d。）安慰剂条件下的116标准试验。
资金声明
来自NWO的VIDI拨款452-09-007为MM提供财务支持。 CH由NWO的VENI拨款016-125-283提供财务支持。 资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。
参考资料
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