Curr Opin Pharmacol。 2009 Feb; 9（1）：53-8。 Epub 2009 Jan 8。
De Mei C，Ramos M，Iitaka C，Borrelli E.
来源
加州大学欧文分校，微生物学和分子遗传学系，3113 Gillespie NRF，Irvine，CA 92617 USA。
抽象
多巴胺（DA）信号传导控制从运动到激素分泌的许多生理功能，并且在成瘾中起关键作用。 DA升高，例如响应滥用药物，同时激活表达不同DA受体的神经元; 在行为和细胞结果的产生中如何协调来自不同神经元/受体的反应尚未完全确定。 来自D2受体（D2R）的信号传递是说明这种复杂性的一个很好的例子。 D2R具有突触前和突触后定位和功能，其在体内由两种同种型共享。 来自敲除小鼠的最新结果澄清了位点和D2同种型特异性作用的作用，从而增加了我们对DA如何调节神经元生理学的理解。
介绍
对自然奖励（即食物）和成瘾药物的反应在中脑边缘系统中具有享乐特性和提高多巴胺（DA）水平，例如NAcc，已被证明是奖励的优先解剖基质[1-3] 。 滥用药物利用多巴胺能系统引发其行为和细胞效应，并通过增强DA反应促进系统的研究。
通过与属于G蛋白偶联受体家族[4]的膜受体的相互作用引发DA效应。 因此，药物摄入DA信号由五种DA受体中的任何一种控制，被强烈激活，导致受D1样（D1和D5）和D2样受体家族（D2，D3和D4）调节的途径的刺激或抑制），转化为特定神经元和电路的激活/抑制。 在本文中，我们将重点关注突触前DA D2受体（D2R）介导的体内信号传导和功能。
在脑中广泛表达的D2Rs既位于突触前多巴胺能神经元上，也位于多巴胺能神经元靶向的神经元上（图1）。 除了具有双重定位之外，D2受体是由两种分子不同的同种型形成的异质群体，命名为D2S（S =短）和D2L（L =长），其通过相同基因的可变剪接产生[4]。 基因工程小鼠在D5Rs表达中缺失或改变[9-2]对于鉴定D2R介导的体内功能[10]至关重要。 我们将通过比较野生型（WT）和敲除小鼠的结果，讨论突触前和突触后D2R介导的机制对滥用药物或DA激动剂产生的DA升高的响应的相对贡献。
图1
由D2L和D2S介导的突触前和突触后信号传导
D2L和D2S的信号转导不同地影响突触前和突触后反应
DA的最佳表征细胞内作用是cAMP途径的活化[4]。 该途径通过D1样受体激活并被D2样受体抑制。 在纹状体中型多刺神经元（MSNs）中，cAMP水平的升高导致蛋白激酶A（PKA）[11]的活化，并因此导致大量细胞靶标的磷酸化，并且重要的是DA-和cAMP-调节的磷蛋白的磷酸化。 32 kDa（DARPP-32），[12]（图1）。 阻断D2R刺激DARPP-32的PKA依赖性磷酸化。 这种作用很可能是通过抑制D2R对腺苷酸环化酶的抑制来介导的。 PKA在Thr34上催化的磷酸化将DARPP-32转化为有效的PP-1抑制剂，从而扩增由cAMP / PKA途径激活产生的反应。 重要的是，阻断D2R介导的信号传导产生运动抑制作用，其在DARPP-32无效小鼠[13]中减弱。 D1R的激活通过高尔夫介导的刺激[34]增加Thr14磷酸化。 相反，D2R的激活通过Gi介导的cAMP产生抑制[32]降低Thr34处的DARPP-11磷酸化。 此外，D2Rs激动剂刺激蛋白磷酸酶-2B活性，从而增加DARPP-32在Thr34 [11]的去磷酸化。
有趣的是，D81297R激动剂SKF1在Thr32，WT小鼠，D34R - / - 和D2L - / - 小鼠[2]中产生DARPP-15磷酸化状态的10倍增加。 喹吡罗是一种D2特异性激动剂，可抵消多巴胺D32激动剂在WT中产生的Thr34对DARPP-1磷酸化的增加，但在D2R - / - 或D2L - / - 组织[15]中没有。 这表明D2L同种型负责D2样受体介导的MSN中DARPP-32磷酸化的调节，从而证明该受体异构体在突触后D2R介导的信号传导中的特异性参与。
相反，在黑质（SN）和腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元中，多巴胺D40特异性激动剂诱导的Ser2上酪氨酸羟化酶（TH）磷酸化的减少在D2R - / - 小鼠中丧失，但保留在D2L中 - / - 如在WT组织中[15]。 表明主要的D2S特异性突触前效应。
异构体介导的突触前和突触后功能的特异性很可能源于D2L和D2S与不同G蛋白和信号通路[16,17]相互作用的能力，或通过同种型特异性和尚未解开的蛋白质 - 蛋白质相互作用。
最近，已经报道了丝氨酸/苏氨酸激酶AKT在由DA通过D2样受体介导的信号传导中的意义[18]。 该途径的激活是cAMP非依赖性的并且通过形成含有至少三种蛋白质的大分子复合物介导，支架蛋白β-抑制蛋白2，AKT和磷酸酶PP-2A [18]。 有趣的是，通过D2样受体活性[18]，纹状体中精神兴奋剂的活性诱导AKT磷酸化和活性的快速下调。 重要的是，在D2R - / - 和D2L - / - 纹状体[19]中进行精神兴奋剂治疗后AKT磷酸化没有下调，说明特异性D2R介导的作用很可能取决于D2L的激活。
未来的分析应评估D2R介导的信号传导对AKT和PKA途径的报告作用是否平行，以及它们是否在相同的神经元中被激活。
D2R介导突触后神经元的突触前功能
Nigrostriatal和mesolimbic affere分别来自SN和VTA，门感觉，运动和奖励信息到纹状体。 响应于显着事件，源自眶额皮质和基底外侧杏仁核的谷氨酸奖励信号到达腹侧纹状体，其中DA是这些输入的看门人。 类似地，DA调节来自感觉和运动皮质区域的背侧纹状体的谷氨酸输入[1]，其通过D2R介导的机制[20]过滤噪声以放大显着刺激的影响。
除了MSN之外，D2R还由具有重要生理意义的纹状体中间神经元[21]表达[22,23]。 这些细胞仅代表纹状体神经元的5％，然而它们的作用在从皮质，丘脑和中脑的信息传递的信息的生理处理中是必不可少的。 通过D2R依赖性信号传导，胆碱能中间神经元参与调节MSNs活性已被清楚地显示[22,23]。 突触前D2R介导的机制也涉及从纹状体和皮质神经元释放GABA和谷氨酸[20,24,25]。 因此，除了对多巴胺能神经元的DA释放调节功能外，作为异源受体的D2R调节突触后神经元的神经递质释放。 因此，D2R的突触前释放调节作用不仅影响多巴胺能神经元的反应，而且还深刻地改变靶细胞的反应。
突触前D2R介导的多巴胺能神经元功能
对D2R - / - 小鼠的研究已经确定D2受体是调节DA合成和释放的“真正的”自身受体[26-29]。 有趣的是，尽管纹状体透析液中DA的平均基线浓度在WT和D2R - / - 兄弟姐妹中相似，但与WT动物相比，可卡因注射引起的DA释放在D2R - / - 突变体中显着更高且远高于该范围通常在WT动物[27]中观察到DA增加。 响应吗啡[27]也获得了类似的结果。
D2R介导的自身抑制在高细胞外DA水平条件下控制DA释放中起主要作用的观察结果可以解释D2R对滥用药物引起的变化的巨大影响，特别是可卡因通过阻断DA转运蛋白引起的变化（ DAT）。 因此，在正常条件下，抑制发射和DA释放的D2R自身受体是能够抵消可卡因效应的唯一剩余因子。
重要的是，仍然表达D2S受体的D2L - / - 小鼠中D2L亚型的选择性消除不会损害D2R介导的自身受体功能，以支持体内D2S同种型的特定突触前作用[8]。
因此，由D2S介导的D2R自身受体功能的失调可能在药物滥用的病理生理学以及介导药物易感性中起重要作用。 这种假设通过对自发易受药物滥用影响的动物的观察得到间接支持。 这些动物的特征在于响应于成瘾药物[30]以及较低数量的D2R结合位点[31]而增强的DA释放以及由于减少的体细胞树突状自身受体敏感性[32]导致的DA放电活性的较低抑制。
此外，据报道D2R的激活通过激活MAPK途径[33]来调节DAT向质膜的运输，并且D2R与调节其活性的DAT物理相互作用[34]。 因此，除了调节DA合成之外，D2R和极可能的D2S同种型强烈地参与通过不同机制控制其释放，其中与DAT的相互作用肯定非常显着。
由于缺乏D2S，可卡因的运动刺激作用受损
人体大部分滥用，可卡因通过阻断多巴胺能神经元的DAT活动引发其精神运动和细胞效应[35]。 谷氨酸和多巴胺能拮抗剂消除了由可卡因[36,37]诱导的立即早期基因（IEG）的转录激活。 在这方面，D1R的激活是诱导对可卡因的细胞和行为反应的绝对要求，如在D1R - / - 小鼠[38]中进行的研究所证明的。 最近的研究，使用转基因小鼠，其中D1R和D2R含有细胞通过荧光蛋白的表达可视化，通过显示对可卡因的急性细胞反应主要参与D1R-而不是表达D2R的神经元，进一步完善和支持这些发现[ 39。
在这种情况下，由于报道的D2R依赖性对DA信号传导的抑制作用，预期D2R的基因消除应当（如果有的话）在体内扩增可卡因效应。 然而，这不是它所观察到的。
现在已经在急性和慢性治疗以及自我给药研究中评估了可卡因对D2R - / - 小鼠的作用，结果表明D2R - / - 小鼠对药物的反应受损。 重要的是，这不是由有缺陷的D1R介导的信号传导引起的，因为存在D2R - / - 小鼠对直接刺激D1R的细胞和行为反应[40,41]。 与D1R - / - 小鼠中无对抗的D2R介导的信号传导一致，D1R特异性激动剂在D1R配体浓度下激活IEG c-fos，这些配体对WT小鼠中的基因无效，导致该基因的激活。在D2R - / - 小鼠纹状体[40]中。
尽管如此，相对于WT对照，D2R - / - 小鼠中可卡因对运动活动的刺激大大减弱，并且其不以剂量依赖性方式增加[40,42]。 令人惊讶的是，在D2R - / - 小鼠中施用可卡因不能诱导c-fos（图2）。 这导致假设在没有D2R的情况下，通常由D2R控制的抑制电路变得公开，导致报道的MSN中c-fos诱导的抑制。 在这种情况下，GABA和乙酰胆碱代表了良好的候选物，其中D2R介导的其释放控制的丧失可能导致一种或两种神经递质[25]在阻断c-fos诱导的MSN上溢出（图2）。 或者，D2R的缺失削弱了D2R与其他蛋白质之间大分子复合物的形成，这些蛋白质通常控制对可卡因的细胞和行为反应[43]。
图2
可卡因对纹状体神经元的细胞作用。
在没有D2R的情况下，对成瘾药物的奖励和增强作用
通过条件性位置偏爱（CPP）评估的D2R - / - 小鼠中可卡因的有益特性被减弱[40]。 然而，自我管理研究表明D2R - / - 小鼠比WT小鼠[44]自我施用更多可卡因。 其他神经调节剂（即去甲肾上腺素，5-羟色胺）[45]对CPP表达和D2R中可卡因自我给药的贡献不能排除，等待进一步分析。 鉴于大量数据表明在D2R - / - 小鼠中没有其他几种滥用药物的奖赏效应，这一点尤其重要。 具体而言，D2R - / - 突变体对吗啡[46-48]和酒精[49,50]的奖赏和补强性质无反应。 因此表明需要完整的D2R介导的信号传导来引发大多数药物的奖赏和增强作用。
重要的是，仍然表达D2S并维持D2R介导的自身受体功能[2]的D8,9,27L - / - 小鼠具有类似于WT动物[40]的对可卡因的运动和奖赏反应。 因此暗示D2S在对滥用药物的行为和细胞反应中的普遍作用。
这表明突触前D2R介导的作用不仅对DA释放起作用，而且对GABA [25,51,52]，谷氨酸[20]和乙酰胆碱[22]起作用可能在对滥用药物的反应中起作用。
最后，D2S和D2L分别在突触前和突触后活动中的特异性参与留下了关于其他同种型在任一位置中的作用的问题，因为两种同种型在表达D2R的神经元中共表达。 一个具有挑战性的假设是，两种异构体向膜的运输可能不会受到同等的调节[53]。 鼠标技术的发展以及新动物模型和工具的产生应该有助于澄清这一点。
结论
从D2R突变体的分析获得的结果提供了D2L和D2S在由滥用药物和直接激动剂引起的D2R介导的信号传导中的不同参与的证据。 缺乏D2L介导的信号损害D2R对PKA和AKT途径的调节，但它不影响运动和奖励对可卡因的反应。 相反，D2S介导的信号传导似乎是可卡因和非常可能的其他药物的运动和奖赏效果的绝对要求。 未来的分析和模型需要进一步剖析哪些突触前成分参与这些反应，无论是多巴胺能神经元还是突触后神经元。
致谢
NIDA（DA024689）和欧洲共同体（EC LSHM-CT-2004-005166）的资金支持了与此次审查相关的E Borrelli实验室的工作。
参考资料
1。 聪明的RA。 前脑基质的奖励和动机。 J Comp Neurol。 2005; 493：115-121。 [PMC免费文章] [PubMed]
2. Di Chiara G，BassareoV。奖励制度和成瘾：多巴胺能做什么和不做什么。 Curr Opin Pharmacol。 2007; 7：69–76。[考研]
3。 Koob GF。 成瘾的神经生物学：与诊断相关的神经适应观点。 瘾。 2006; 101 Suppl 1：23-30。[PubMed]
4。 Tan S，Hermann B，Borrelli E.多巴胺能小鼠突变体：研究不同多巴胺受体亚型和多巴胺转运蛋白的作用。 Int Rev Neurobiol。 2003; 54：145-197 [搜索PubMed]
5。 Baik JH，Picetti R，Saiardi A，Thiriet G，Dierich A，Depaulis A，Le Meur M，Borrelli E.帕金森病样运动损伤缺乏多巴胺D2受体的小鼠。 性质。 1995; 377：424-428 [搜索PubMed]
6。 Kelly MA，RM，Asa SL，Zhang G，Saez C，Bunzow JR，Allen RG，Hnasko R，Ben-Jonathan N，Grandy DK，Low MJ。 多巴胺D2受体缺陷小鼠的垂体乳营养增生和慢性高催乳素血症。 神经元。 1997; 19：103-113 [搜索PubMed]
7。 Jung MY，Skryabin BV，Arai M，Abbondanzo S，Fu D，Brosius J，Robakis NK，Polites HG，Pintar JE，Schmauss C.在缺乏多巴胺D2和D2受体的小鼠中对D3突变运动表型的增强作用。 神经科学。 1999; 91：911-924 [搜索PubMed]
8。 Usiello A，Baik JH，Rouge-Pont F，Picetti R，Dierich A，LeMeur M，Piazza PV，Borrelli E.两种多巴胺D2受体同种型的不同功能。 性质。 2000; 408：199-203 [搜索PubMed]
9。 Wang Y，Xu R，Sasaoka T，Tonegawa S，Kung MP，Sankoorikal EB。 多巴胺D2长受体缺陷小鼠显示纹状体依赖性功能的改变。 J Neurosci。 2000; 20：8305-8314 [搜索PubMed]
10。 Bozzi Y，Borrelli E.多巴胺在神经毒性和神经保护方面：D2受体与它有什么关系？ 趋势神经科学。 2006; 29：167-174 [搜索PubMed]
11。 Nishi A，Snyder GL，Greengard P.多巴胺对DARPP-32磷酸化的双向调节。 J Neurosci。 1997; 17：8147-8155 [搜索PubMed]
12。 Bateup HS，Svenningsson P，Kuroiwa M，Gong S，Nishi A，Heintz N，Greengard P.精神兴奋剂和抗精神病药物对DARPP-32磷酸化的细胞类型特异性调节。 Nat Neurosci。 2008; 11：932-939。 [PMC免费文章] [PubMed]
13. Fienberg AA，Hiroi N，Mermelstein PG，Song W，Snyder GL，Nishi A，Cheramy A，O'Callaghan JP，Miller DB，Cole DG等。 DARPP-32：多巴胺能神经传递功效的调节剂。 科学。 1998; 281：838–842。[考研]
14。 Herve D，Le Moine C，Corvol JC，Belluscio L，Ledent C，Fienberg AA，Jaber M，Studler JM，Girault JA。 Galpha（olf）水平受受体使用和控制纹状体中多巴胺和腺苷作用的调节。 J Neurosci。 2001; 21：4390-4399 [搜索PubMed]
15。 Lindgren N，Usiello A，Goiny M，Haycock J，Erbs E，Greengard P，Hokfelt T，Borrelli E，Fisone G.多巴胺D2L和D2S受体同种型在突触前和突触后位点调节蛋白磷酸化的不同作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100：4305-4309。 [PMC免费文章] [PubMed]
16。 Senogles SE。 D2多巴胺受体同种型通过不同的Giα蛋白发出信号以抑制腺苷酸环化酶。 一项研究与定点突变Gi alpha蛋白。 J Biol Chem。 1994; 269：23120-23127 [搜索PubMed]
17。 Guiramand J，Montmayeur JP，Ceraline J，Bhatia M，Borrelli E.多巴胺D2受体的选择性剪接指导与G蛋白偶联的特异性。 J Biol Chem。 1995; 270：7354-7358 [搜索PubMed]
18。 Beaulieu JM，Sotnikova TD，Marion S，Lefkowitz RJ，Gainetdinov RR，Caron MG Akt / beta-arrestin 2 / PP2A信号传导复合物介导多巴胺能神经传递和行为。 细胞。 2005; 122：261-273。[PubMed]本文确定了一种新的G蛋白非依赖性多巴胺转导途径调节AKT活性并由D2样受体介导。 通过形成含有AKT，β-抑制蛋白2和蛋白磷酸酶PP2A的大分子复合物诱导向AKT途径的信号传导。 这是第一项显示多巴胺和AKT介导的信号传导之间联系的研究。
19。 Beaulieu JM，Tirotta E，Sotnikova TD，Masri B，Salahpour A，Gainetdinov RR，Borrelli E，Caron MG通过D2和D3多巴胺受体在体内调节Akt信号传导。 J Neurosci。 2007; 27：881-885。[PubMed]使用多巴胺受体突变体，这些作者将D2R鉴定为AKT途径调节的主要参与者。
20。 Bamford NS，Zhang H，Schmitz Y，Wu NP，Cepeda C，Levine MS，Schmauss C，Zakharenko SS，Zablow L，Sulzer D Heterosynaptic dopamine neurotransmission选择多组皮质纹状体末端。 神经元。 2004; 42：653-663。[PubMed]使用光学，电化学和电生理学方法，这些作者证明多巴胺通过突触前D2R介导的机制调节谷氨酸从皮质纹状体末端释放。 提出该机制用作滤波器以减少由较不活跃的终端引起的噪声。
21。 Delle Donne KT，Sesack SR，Pickel VM。 多巴胺D2受体在大鼠纹状体GABA能神经元内的超微结构免疫细胞化学定位。 Brain Res。 1997; 746：239-255 [搜索PubMed]
22。 Wang Z，Kai L，Day M，Ronesi J，Yin HH，Ding J，Tkatch T，Lovinger DM，Surmeier DJ。 中型多刺神经元中皮质纹状体长期突触抑制的多巴胺能控制是由胆碱能中间神经元介导的。 神经元。 2006; 50：443-452 [搜索PubMed]
23。 Surmeier DJ，Ding J，Day M，Wang Z，Shen W. D1和D2多巴胺受体调节纹状体谷氨酸能信号在纹状体中型多刺神经元中的表达。 趋势神经科学。 2007; 30：228-235 [搜索PubMed]
24。 Centonze D，Gubellini P，Usiello A，Rossi S，Tscherter A，Bracci E，Erbs E，Tognazzi N，Bernardi G，Pisani A，et al。 多巴胺D2S和D2L受体在纹状体中调节谷氨酸和GABA传递的差异贡献。 神经科学。 2004; 129：157-166 [搜索PubMed]
25。 Centonze D，Picconi B，Baunez C，Borrelli E，Pisani A，Bernardi G，Calabresi P. Cocaine and amphetamine通过D2多巴胺受体抑制纹状体GABA能神经传递。 神经精神药理学。 2002; 26：164-175 [搜索PubMed]
26。 Dickinson SD，Sabeti J，Larson GA，Giardina K，Rubinstein M，Kelly MA，Grandy DK，Low MJ，Gerhardt GA，Zahniser NR。 多巴胺D2受体缺陷小鼠表现出降低的多巴胺转运蛋白功能，但背侧纹状体中多巴胺释放没有变化。 J Neurochem。 1999; 72：148-156 [搜索PubMed]
27。 Rouge-Pont F，Usiello A，Benoit-Marand M，Gonon F，Piazza PV，Borrelli E.由吗啡和可卡因诱导的细胞外多巴胺的变化：D2受体的关键控制。 J Neurosci。 2002; 22：3293-3301 [搜索PubMed]
28。 Benoit-Marand M，Borrelli E，Gonon F.通过突触前D2受体抑制多巴胺释放：体内的时程和功能特征。 J Neurosci。 2001; 21：9134-9141 [搜索PubMed]
29。 Schmitz Y，Schmauss C，Sulzer D.在缺乏D2受体的小鼠中改变多巴胺释放和摄取动力学。 J Neurosci。 2002; 22：8002-8009 [搜索PubMed]
30。 Rouge-Pont F，Piazza PV，Kharouby M，Le Moal M，Simon H.更高和更长的应激诱导的动物伏核中多巴胺浓度的增加易于苯丙胺自我给药。 微透析研究。 Brain Res。 1993; 602：169-174 [搜索PubMed]
31。 Hooks MS，Jones GH，Juncos JL，Neill DB，Justice JB。 计划诱导和条件行为的个体差异。 Behav Brain Res。 1994; 60：199-209 [搜索PubMed]
32。 Marinelli M，White FJ。 增强的可卡因自我管理易感性与中脑多巴胺神经元的脉冲活动升高有关。 J.Neurosci。 2000; 20：8876-8885 [搜索PubMed]
33。 Bolan EA，Kivell B，Jaligam V，Oz M，Jayanthi LD，Han Y，Sen N，Urizar E，Gomes I，Devi LA，et al。 D2受体通过细胞外信号调节激酶1和2依赖性和磷酸肌醇3激酶非依赖性机制调节多巴胺转运蛋白功能。 Mol Pharmacol。 2007; 71：1222-1232 [搜索PubMed]
34。 Lee FJ，Pei L，Moszczynska A，Vukusic B，Fletcher PJ，Liu F多巴胺转运蛋白细胞表面定位通过与多巴胺D2受体的直接相互作用促进。 Embo J. 2007; 26：2127-2136。[PubMed]本文首次报道D2Rs与DAT之间的关联，它调节DAT活性和突触中的多巴胺浓度。
35。 Gainetdinov RR，Caron MG。 单胺转运蛋白：从基因到行为。 Annu Rev Pharmacol Toxicol。 2003; 43：261-284 [搜索PubMed]
36。 Konradi C.纹状体中多巴胺和谷氨酸相互作用的分子基础。 Adv Pharmacol。 1998; 42：729-733 [搜索PubMed]
37。 Valjent E，Pascoli V，Svenningsson P，Paul S，Enslen H，Corvol JC，Stipanovich A，Caboche J，Lombroso PJ，Nairn AC，et al。 调节蛋白磷酸酶级联允许会聚的多巴胺和谷氨酸信号激活纹状体中的ERK。 Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102：491-496。 [PMC免费文章] [PubMed]
38。 Xu M，Hu XT，Cooper DC，Moratalla R，Graybiel AM，White FJ，Tonegawa S.在多巴胺D1受体突变小鼠中消除可卡因诱导的过度活跃和多巴胺介导的神经生理学作用。 细胞。 1994; 79：945-955 [搜索PubMed]
39。 Bertran-Gonzalez J，Bosch C，Maroteaux M，Matamales M，Herve D，Valjent E，Girault JA在多巴胺D1和表达D2受体的纹状体神经元中响应可卡因和氟哌啶醇的信号激活模式。 J Neurosci。 2008; 28：5671-5685。[PubMed]使用在多巴胺D1R或D2R启动子控制下表达荧光蛋白的新生成的小鼠，这些作者对体内可卡因和氟哌啶醇的分子反应进行了优雅的分析。 结果显示急性可卡因主要激活表达D1R表达细胞的表达不含D2R的MSN。
40。 Welter M，Vallone D，Samad TA，Meziane H，Usiello A，Borrelli E缺乏多巴胺D2受体，对可卡因激活的脑回路具有抑制性控制作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104：6840-6845。[PubMed]使用D2R - / - 和D2L - / - 小鼠，这些作者表明，在缺乏两种同种型的情况下，对可卡因的运动和细胞反应严重受损D2R 这种意想不到的结果表明，D2R介导的信号传导对尚未确定的脑回路发挥抑制作用。 重要的是，D2S（如D2L - / - 小鼠）的存在能够通过保留的突触前功能很可能恢复正常反应。
41。 Kelly MA，Rubinstein M，Phillips TJ，Lessov CN，Burkhart-Kasch S，Zhang G，Bunzow JR，Fang Y，Gerhardt GA，Grandy DK，et al。 D2多巴胺受体缺陷小鼠的运动活性由基因剂量，遗传背景和发育适应性决定。 J Neurosci。 1998; 18：3470-3479 [搜索PubMed]
42。 Chausmer AL，Elmer GI，Rubinstein M，Low MJ，Grandy DK，Katz JL。 多巴胺D2受体突变小鼠中可卡因诱导的运动活性和可卡因歧视。 Psychopharmacology（Berl）2002; 163：54-61。[PubMed]
43。 Liu XY，Chu XP，Mao LM，Wang M，Lan HX，Li MH，Zhang GC，Parelkar NK，Fibuch EE，Haines M，et al。 调节D2R-NR2B相互作用对可卡因的反应。 神经元。 2006; 52：897-909 [搜索PubMed]
44。 Caine SB，Negus SS，Mello NK，Patel S，Bristow L，Kulagowski J，Vallone D，Saiardi A，Borrelli E.多巴胺D2样受体在可卡因自我给药中的作用：D2受体突变小鼠和新型D2受体的研究拮抗剂。 J Neurosci。 2002; 22：2977-2988 [搜索PubMed]
45。 Rocha BA，Fumagalli F，Gainetdinov RR，Jones SR，Ator R，Giros B，Miller GW，Caron MG。 多巴胺转运蛋白敲除小鼠中的可卡因自我给药。 Nat Neurosci。 1998; 1：132-137 [搜索PubMed]
46。 Maldonado R，Saiardi A，Valverde O，Samad TA，Roques BP，Borrelli E.在缺乏多巴胺D2受体的小鼠中缺乏阿片剂奖赏效应。 性质。 1997; 388：586-589 [搜索PubMed]
47。 Elmer GI，Pieper JO，Rubinstein M，Low MJ，Grandy DK，Wise RA。 静脉注射吗啡不能作为多巴胺D2受体敲除小鼠的有效器械强化剂。 J Neurosci。 2002; 22：RC224 [搜索PubMed]。
48。 Elmer GI，Pieper JO，Levy J，Rubinstein M，Low MJ，Grandy DK，Wise RA。 多巴胺D2受体缺陷小鼠的脑刺激和吗啡奖励缺陷。 Psychopharmacology（Berl）2005; 182：33-44。[PubMed]
49。 Phillips TJ，Brown KJ，Burkhart-Kasch S，Wenger CD，Kelly MA，Rubinstein M，Grandy DK，Low MJ。 缺乏多巴胺D2受体的小鼠的酒精偏好和敏感性显着降低。 Nat Neurosci。 1998; 1：610-615 [搜索PubMed]
50。 Risinger FO，Freeman PA，Rubinstein M，Low MJ，Grandy DK。 在多巴胺D2受体敲除小鼠中缺乏操作性乙醇自我给药。 Psychopharmacology（Berl）2000; 152：343-350。[PubMed]
51。 Cepeda C，Hurst RS，Altemus KL，Flores-Hernandez J，Calvert CR，Jokel ES，Grandy DK，Low MJ，Rubinstein M，Ariano MA，et al。 促进D2多巴胺受体缺陷小鼠的纹状体中的谷氨酸能传递。 J神经生理学。 2001; 85：659-670 [搜索PubMed]
52。 Chesselet MF，Plotkin JL，Wu N，Levine MS。 纹状体快速尖峰GABA能中间神经元的发展。 Prog Brain Res。 2007; 160：261-272 [搜索PubMed]
53。 Tirotta E，Fontaine V，Picetti R，Lombardi M，Samad TA，Oulad-Abdelghani M，Edwards R，Borrelli E.多巴胺信号调节D2受体在膜上的运输。 细胞周期。 2008; 7：2241-2248 [搜索PubMed]
;
