初始D2多巴胺受体灵敏度预测大鼠中的可卡因敏感性和奖赏（2015）

凯瑟琳·E·梅里特，

Ryan K. Bachtell

• 发布：十一月4，2013
• DOI：10.1371 / journal.pone.0078258

抽象

已知中脑边缘多巴胺系统内多巴胺受体的激活参与可卡因使用的启动和维持。 表达D₂ 多巴胺受体亚型被认为是易感因素和慢性可卡因使用的后果。 尚不清楚D之间是否存在预测关系₂ 多巴胺受体功能和可卡因敏感性会使可卡因滥用。 因此，我们利用对D的行为反应的个体差异₂ 多巴胺受体刺激测试其与可卡因介导的行为的关系。 远交雄性Sprague-Dawley大鼠最初的特征在于它们对D的运动反应性₂ 多巴胺受体激动剂喹吡罗，在会议期间内递增剂量反应方案（0、0.1、0.3和1.0 mg / kg，皮下注射）。 大鼠被分为高或低喹吡罗尔反应者（HD₂ 和LD₂分别）他们的喹吡罗诱导的运动活动的中位数分裂。 随后通过测量可卡因诱导的运动活性（5和15 mg / kg，ip）的变化来测试大鼠的可卡因的精神刺激作用的差异。 还测试了大鼠对低剂量可卡因（7.5 mg / kg，ip）的条件性位置偏好的发展的差异，其不能可靠地产生可卡因条件性位置偏好。 最后，分别测试大鼠对固定比率1和5加强方案的可卡因自我施用和维持响应的获得。 结果证明HD₂ 与LD相比，大鼠对可卡因的运动刺激特性具有增强的敏感性，显示出更大的可卡因条件性位置偏好，并且自我施用更多的可卡因₂ 动物。 这些研究结果表明D的个体差异₂ 多巴胺受体敏感性可预测可卡因的敏感性和奖励。

图

引文：Merritt KE，Bachtell RK（2013）初始D.₂ 多巴胺受体灵敏度预测大鼠中的可卡因敏感性和奖赏。 PLoS ONE 8（11）：e78258。 DOI：10.1371 / journal.pone.0078258

责任编辑： Abraham A. Palmer，美利坚合众国芝加哥大学

收稿日期： 可能是28，2013; 公认： 九月10，2013; 出版日期： 2013 年 11 月 4 日

版权： ©2013 Merritt，Bachtell。 这是一份根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷方。

资金：这项工作得到了R03 DA 029420的支持; CU创新种子基金。 资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

利益争夺： 作者宣称没有竞争利益存在。

介绍

理解为什么有些人会滥用毒品或强迫吸毒的模式，而其他人则不然，这是吸毒成瘾发展中最难理解的方面之一。 流行病学研究报告说，使用可卡因的人中几乎有17％将在使用初始可卡因的10年内变为可卡因依赖 [1]。 这表明一些人易受伤害，而另一些人虽然有吸毒史，却对药物依赖性有抵抗力。 虽然有许多因素可能导致药物依赖（例如药物可用性，社会压力等），但脆弱和耐药个体之间的差异也可能通过神经生物系统功能的个体差异来解释。滥用 [2]。 了解这些差异可以提供对物质依赖性发展中最受追捧的问题之一的洞察力。

中脑边缘多巴胺（DA）系统由腹侧被盖区域内的多巴胺细胞组成，其突出到伏隔核中的其他边缘区域的中型多刺神经元 [3]。 可卡因通过阻断DA转运蛋白迅速提升中脑边缘通路末端区域的细胞外DA，这有助于可卡因强化 [4]。 众所周知，中脑边缘通路的激活涉及可卡因使用的启动和维持以及其他滥用药物的使用 [5]。 中脑边缘DA电路中的改变已经被证明是反复使用精神刺激物的结果和作为诱发因素。 例如，慢性可卡因的使用与D减少有关₂ 可卡因滥用者腹侧纹状体中的DA受体水平 [6]，暗示D减少₂ DA受体表达是慢性可卡因给药的结果。 关于D的减少是否存在长期争论₂ 在可卡因滥用者中观察到的DA受体表达是慢性可卡因使用的结果，或者这种改变是否代表可能使个体易于发展可卡因依赖性的预先存在的调理。

最近在人类和动物方面的工作表明D减少了₂ DA受体表达实际上可能是一个脆弱因素。 因此，D级较低的非成瘾者₂ DA受体报告更大的药物“喜欢”精神兴奋剂，哌醋甲酯 [7]。 缺乏D的突变小鼠₂ 与野生型动物相比，DA受体自我施用更多可卡因 [8]，同时过度表达D.₂ 腹侧纹状体中的DA受体减少可卡因自我给药 [9]。 这些研究共同表明D先前存在的变化₂ DA受体表达可预测可卡因的增强作用，尽管关于D的具体作用仍存在不确定性₂ DA受体作为脆弱因子。

人们对D之间的分离感兴趣₂ DA受体表达和D.₂ DA受体功能和灵敏度。 虽然大鼠中类似暴食的可卡因给药概括了D₂ 如在人可卡因滥用者中观察到的，DA受体表达在响应D时有一些矛盾的增加G蛋白激活₂ DA受体刺激 [10]。 同样，可卡因自我给药增加了高亲和力D的表达₂ DA受体 [10], [11]。 这些变化表明了D的表达₂ DA受体可能降低，D的敏感性降低₂ 重复的可卡因后DA受体可能会增加。 这一概念反映在几种行为范式中，其中慢性可卡因对D的精神刺激作用产生交叉敏感性。₂ DA受体激动剂 [12], [13], [14], [15]，和D的刺激₂ DA受体在啮齿动物自我管理模型中为可卡因提供强有力的恢复 [16], [17], [18], [19], [20], [21]。 尚不清楚是否存在D的灵敏度差异₂ DA受体与可卡因的行为影响有关。

在目前的研究中，我们利用啮齿动物模型来确定D的行为敏感性的个体差异₂ DA受体与可卡因诱导的行为有关。 D的管理₂ DA受体激动剂喹吡罗在药物幼稚动物中产生运动反应的高度可变性。 因此，我们利用大鼠对喹吡罗的初始运动反应的这些个体差异作为测试D的模型。₂ DA受体敏感性是后续可卡因介导行为的脆弱因素。 显示出喹吡罗诱导活性强烈增加的那些动物被表征为具有高D₂ DA受体灵敏度（HD₂虽然那些具有较小适度活化的大鼠被表征为具有低D₂ DA受体敏感性（LD₂)_. 在该初始表征之后，比较来自每组的大鼠的可卡因诱导的运动，可卡因诱导的位置偏爱和可卡因自我给药。

材料和方法

动物

将称重275-325 g的雄性Sprague-Dawley大鼠（Charles River，Portage，MI）在到达时单独饲养。 给大鼠 随意 食物和水，除非另有说明。 所有实验均在（12：12）光/暗循环的光照期间进行。

道德声明

这些研究是根据美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南制定的指南进行的，并得到了科罗拉多大学博尔德分校的机构动物护理和使用委员会的批准。

适应新环境

在有机玻璃室（San Diego Instruments，San Diego，CA，USA）中记录运动活动，测量16×16×15，其中16对光束在两个水平平面上间隔开1。 在（12：12）光/暗循环的光照阶段期间，在未点亮的活动室中进行所有运动测试。 在喹吡罗诱导的运动试验之前，动物最初习惯于新的运动试验室用于2小时（见下文）。

喹吡罗诱导的运动行为的表征

最初的运动对D的反应₂ 在任何进一步的行为测试之前，使用DA受体激动剂喹吡罗将动物分组。 在动物从供应商到达之后至少7天开始测试，并且在（12：12）光/暗循环的光照期间在黑暗的运动室中进行测试。 在开始这些程序之前，所有动物每天处理5天大约4，以消除任何潜在的干扰。 在喹吡罗测试前一天，所有动物首先习惯于2小时的运动测试装置（参见上文）。 如下在5-hr会话内剂量 - 反应方案中评估喹吡罗诱导的运动：1-hr适应，然后是每小时递增剂量的激动剂（0，0.1，0.3和1.0mg / kg，sc）。 使用总喹吡罗诱导的运动活性的中位数分割（计算为曲线下面积，见下文）将这些大鼠分类为高D₂ 响应者（HD₂）或低D₂ 响应者（LD₂）。 对于所描述的每种行为测量（即可卡因运动，位置调节和自我给药），在几组动物（来自相同供应商的相同年龄和体重的大鼠组）中相同地进行这些程序。 在每个群组中，测试具有中值分数的动物，但是从进一步的数据分析中消除。 每个队列中的分数分布在定性上非常相似，但我们确实观察到动物群组之间喹吡罗诱导的运动活动的范围和中位数分数的差异。 因此，高清₂ 和LD₂ 在每个单独的队列中进行分类。

可卡因诱导的运动行为

在一组动物（N = 39）中，使用3-hr会话内可卡因剂量 - 反应方案测量运动反应。 在（12：12）光/暗循环的光照期间，在黑暗的运动室中进行这些评估。 在相同活性室中初始表征其喹吡罗敏感性后，测试动物5-7天数。 在测试当天，使动物习惯于运动室1 hr，然后以每小时递增剂量的可卡因（5和15 mg / kg，ip）给药。

可卡因地方调理

在另一组动物（N = 37）中，使用无偏3相程序在无偏3室装置中测量位置调节。 在对喹吡罗敏感性进行初步表征后，测试开始于7天。 两个调节室（15 cm×25 cm×35 cm）在墙壁图案（灰色与垂直白色和黑色条纹）和地板纹理（网格与孔洞）方面截然不同。 中央隔间（15 cm×10 cm）有白色墙壁和有机玻璃地板。 钱伯斯配备红外光电池，以检测设备中的动物位置和移动。 从调理前一天的1000-1500小时（预处理）开始，允许大鼠进入所有三个室以进行20分钟以测试初始偏差。 一只动物被排除在实验之外，因为它在一个隔室中显示出92％时间的初始偏差。 大鼠接受三次30-min盐水调理期和三次30-min可卡因（7.5 mg / kg，ip）调理期。 在0800-1100小时之间发生盐水调节，而在1500-1700小时之间发生可卡因调节。 选择7.5 mg / kg可卡因剂量是因为我们实验室的初步研究表明它不能在所有大鼠中可靠地产生位置偏好。 因此，这种可卡因剂量是识别两组之间地点偏好发展的潜在差异的理想选择。 最后的测试期（后调节）在1000小时和1500小时之间进行，并且再次允许大鼠自由进入三个隔室并且优选被确定为在药物隔室中花费的时间减去在盐水隔室中花费的时间（条件性位置偏好） （CPP）得分）。

蔗糖和可卡因自我管理

在初始表征喹吡罗敏感性后，测试另一组动物（N = 29）对蔗糖颗粒的操作性响应。 在配备有两个响应杆的操作性调节室（Med-Associates，St Albans，VT）中进行自我施用程序。 在最初的喹吡罗试验后7天，这些大鼠受到食物限制以防止体重增加，并且训练以固定比例1（FR1）增强方案对蔗糖颗粒进行杠杆压制直至获得获得标准（50蔗糖颗粒）。 达到该标准的潜伏期被用作这些实验中的因变量。 所有大鼠在大约8天训练后达到标准并喂食 随意 其后。

蔗糖自我给药后至少一天 随意 喂养，动物在氟烷麻醉下植入颈静脉导管（1-2.5％），如别处所述 [22]。 在手术恢复5-7天后，动物在FR0.5下自我施用可卡因（100 mg / kg /1μl，iv），在20每日6-h期间超时2 s增强计划。 然后将动物转移至FR5，超过20的加强计划，用于额外的5每日2-h期。 可卡因输注通过5同时进行，同时终止室内灯和照射药物配对杆上方的提示灯。

毒品

喹吡罗[（ - ） - 盐酸喹吡罗]和盐酸可卡因购自Sigma（St.Louis，MO）。 将所有药物溶解于无菌过滤的生理（0.9％）盐水中。

数据分析

通过2因子混合设计ANOVA与喹吡罗组（HD）分析可卡因诱导的运动数据（束断裂）₂ 和LD₂）和可卡因剂量（5和15 mg / kg）作为因素。 还对运动数据进行了线性回归，以确认喹吡罗敏感性在可卡因运动中的解释能力。 使用2因子混合设计方差分析与喹吡罗组（HD）进行场所条件数据（CPP评分=药物配对减去盐水配对）的分析₂ 和LD₂）和调理（预处理和后处理）作为因素。 通过2因子混合设计ANOVA和喹吡罗组（HD）分析可卡因自我管理数据（可卡因输注）₂ 和LD₂）和天数作为因素，或喹吡罗组之间的独立t检验（HD₂ 和LD₂当可卡因输注在几天内崩溃时。 在所有情况下，重要的主要和交互效应之后是简单的效果分析和事后测试（Bonferroni的重要性测试）。 统计显着性预设为 p

成果

高和低喹吡罗敏感性基团的表征

在会话内剂量反应运动活动测试期间，每个喹吡罗剂量的响应存在高度差异（图S1）。 通常，与载体响应相比，最低剂量的喹吡罗（0.1 mg / kg，sc）抑制运动，而较高剂量（0.3和1.0 mg / kg，sc）激活运动。 这是一种典型的喹吡罗剂量反应，其中低剂量的喹吡罗可能会刺激D₂ 多巴胺末端的自身受体和更高的喹吡罗剂量使D饱和₂ 自身受体和刺激突触后D₂ 受体 [23], [24], [25]。 试图捕捉突触前和突触后D的行为复杂性₂ 受体刺激，我们计算了所有喹吡罗剂量下每只动物的曲线下面积（AUC）（图S1）。 然后使用喹吡罗AUC评分将每个队列分离成高喹吡罗敏感性（HD₂）和低quinpirole敏感性（LD₂）基于整个队列的中位数分组的组。 图1A和1B 图中显示了喹吡罗AUC分数的分布以及分组平均分为HD后的分组₂ 和LD₂ 组。 图1C和1D 显示了每个喹吡罗剂量的运动分布和组均值。 在开发组中，对应于中位数分数的大鼠从进一步分析中消除，但是在图上显示以从中位数分数描绘个体和平均范围。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（314KB）

• TIFF格式

原始图像（1.66MB）

图1。 喹吡罗诱导的LD运动活动的分布和平均值₂ 和高清₂ 组。

（A）用于将大鼠分类为LD的曲线下的计算的喹吡罗面积（AUC）得分的组分布₂ 和高清₂ 组。 虚线表示中位数分数（M = 15460）。 （B）用于产生LD的喹吡罗AUC评分的组平均值（±sem）₂ 和高清₂ 组。 虚线表示中位数分数（M = 15460）。 （C）在LD内的提升期内喹吡罗剂量反应测试期间的运动活动评分（束断/小时）的分布₂ （灰色圆圈）和HD₂ （红色圆圈）组。 （D）LD的喹吡罗剂量响应曲线的组平均值（±sem）₂ 和高清₂ 组。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g001

鉴于组的分配主要受突触后D的喹吡罗激活产生的运动激活的影响₂ 我们还希望确定这些组对喹吡罗的低运动抑制剂量（0.1 mg / kg）的反应性是否不同。 为了充分捕捉低喹吡罗剂量的抑制作用的程度，我们计算了喹吡罗作为基线百分比的抑制作用（盐水诱导的活性; 图S2）。 由0.1 mg / kg喹吡罗产生的喹吡罗诱导的运动抑制没有差异（t₃₆ = 1.01，p = 0.3183），表明HD之间对喹吡罗的敏感性差异₂ 和LD₂ 动物很大程度上反映了突触后D的敏感性₂ DA受体。

高喹吡罗敏感性预测可卡因诱导的运动增加

利用喹吡罗反应的中位分组分配，我们测试了喹吡罗敏感性是否与可卡因的运动激活特性有关。 图2 说明了HD₂ 在15 mg / kg可卡因剂量后，动物具有更高的可卡因诱导的运动活性，但不遵循5 mg / kg可卡因剂量。 这些数据的双向混合设计ANOVA揭示了可卡因剂量与喹吡罗组之间的显着相互作用（F_1,36 = 7.17，p = 0.0111），以及可卡因的主要影响（F._1,36 = 88.43，p <0.0001）并分组（F_1,36 = 6.86，p = 0.0128）。 图2 还显示了在每个动物的每个可卡因剂量下进行的线性回归的结果。 喹吡罗敏感性与15 mg / kg可卡因诱导的运动活性之间存在显着相关性（F_1,36 = 8.62，p = 0.0058），但不是5 mg / kg可卡因诱导的运动活动（F_1,36 = 1.91，p = 0.1761）。 因此，最初的喹吡罗敏感性似乎可以预测可卡因诱导的运动到高的运动激活剂量的可卡因。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（279KB）

• TIFF格式

原始图像（1.67MB）

图2。 HD₂ 动物对可卡因诱导的运动活动表现出更高的敏感性。

（A）在会话内程序中对两只可卡因剂量（5和15 mg / kg，ip）进行大鼠测试。 HD₂ 动物对15 mg / kg可卡因显示出显着更高的可卡因诱导的运动活性，但不显示5 mg / kg可卡因。 * HD₂ LD很重要₂，p <0.05（B和C）对整个队列进行分析，以确定喹吡罗AUC评分与可卡因引起的运动之间的关系。 在低剂量（B，5 mg / kg可卡因）下可卡因诱导的活性被鉴定为非显着正相关，在高剂量（C，15 mg / kg可卡因）下可卡因诱导的活性被鉴定为显着正相关。 ）。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g002

以前的工作表明，新奇诱导的运动可以预测未来的可卡因反应 [26], [27]。 因此，我们想评估LD之间是否存在差异₂ 和高清₂ 新奇诱导的运动活动中的群体。 HD之间没有区别₂ 和LD₂ 整个过程中新奇诱导运动的群体（图3A： t₃₆ = 0.44，p = 0.6601）或在第一个30-60分钟内（图3B），当新颖性响应的差异通常最强大时。 鉴定新奇诱导的自发活动是否可预测D₂ DA受体敏感性，我们将我们的大鼠重新定性为具有低或高新奇诱导的运动活性。 因此，我们基于在测试的适应阶段期间对运动测试装置的初始运动响应性的中值分裂，创建低响应大鼠（LR）和高响应大鼠（HR）。 然后我们确定这些组是否在喹吡罗诱导的运动活动方面不同。 如图所示 图3在任何喹吡罗剂量下，LR和HR大鼠没有显着差异（组：F_1,108<1，NS； 喹吡罗：F_3,108 = 69.61，p <0.0001； 互动：[F_3,108<1，NS），尽管各组在可卡因诱发的运动方面确实存在显着差异（组：_1,36 = 10.49，p = 0.0026; 可卡因：F_1,36 = 84.86，p <0.0001； 互动：[F_1,36 = 5.02，p = 0.0313）。 总之，这些数据表明虽然新奇诱导的运动可预测可卡因的反应性，但与这种关系相关的机制可能与D相关的机制不同。₂ DA受体敏感性。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（313KB）

• TIFF格式

原始图像（1.61MB）

图3。 喹吡罗敏感性与新奇诱导的运动活动无关。

在测试的适应阶段评估新奇诱导的运动显示LD之间没有显着差异₂ 和高清₂ 组。 （A）在2-hr测试期间新奇诱导的运动活动评分的分布。 （B）描述LD之间新奇诱导的运动活动的时间过程₂ 和高清₂ 组。 根据其新颖性引起的运动活动，将来自该队列的动物重新分类为低反应者组（LR）和高反应者组（HR）。 （C）在喹吡罗剂量反应试验中，LR和HR大鼠未预测运动活动的差异。 （D）HR大鼠在两种剂量的可卡因中均表现出明显更高的可卡因诱导的运动活性。 *来自LR的HR显着，p ＜0.05。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g003

由于最初对可卡因的运动反应的个体差异也已显示与可卡因致敏，可卡因奖励和可卡因自我给药的发展变化一致，我们将我们的大鼠重新定性为具有低或高可卡因诱导的运动活动。 [28], [29], [30], [31]。 这种重新表征是基于在会话内可卡因剂量反应测试期间计算可卡因诱导的两种可卡因剂量的运动的AUC。 将具有低于中值的AUC值的大鼠置于低可卡因应答者（LCR）组中，而将具有高于中值的AUC值的大鼠置于高可卡因应答者（HCR）组中。 然后我们确定初始可卡因诱导的运动是否可预测喹吡罗诱导的活动。 与使用喹吡罗AUC评分的LCR大鼠相比，HCR大鼠具有更高的喹吡罗总体诱导活性（t）₃₆ = 3.585，p <0.0010，数据未显示）。 对喹吡罗剂量反应测试的活性分析表明，这些差异主要是在运动激活喹吡罗剂量下观察到的（图4）。 因此，对各组之间喹吡罗剂量反应的分析揭示了组的显着主效应（F_1,108 = 14.05，p = 0.0006），喹吡罗剂量（F_3,108 = 85.93，p <0.0001）和相互作用（F_3,108 = 7.64，p = 0.0001）。 我们还使用每种药物的AUC评分评估了总可卡因敏感性与喹吡罗敏感性之间的关系，其中两种活动评分之间存在显着相关性（图4）。 这些研究结果表明，初始可卡因敏感性与初始喹吡罗敏感性之间存在显着重叠。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（191KB）

• TIFF格式

原始图像（850KB）

图4。 初始可卡因敏感性对应于D的差异₂ DA受体敏感性。

计算每只大鼠在5和15 mg / kg剂量下可卡因诱导的自发活动的曲线下面积（AUC）。 使用该计算出的可卡因诱导的初始运动活性评分，将大鼠重新分类为低可卡因反应组（LCR）和高可卡因反应组（HCR）。 （A）HCR大鼠在0.3和1.0 mg / kg剂量下表现出明显更高的喹吡罗诱导的运动活性。 *来自LCR的HCR显着，p ＜0.05。 （B）对整个队列进行分析，以确定喹吡罗AUC评分与可卡因AUC评分之间的关​​系。 在初始喹吡罗敏感性和初始可卡因敏感性之间鉴定出显着正相关。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g004

高喹吡罗敏感性预测可卡因奖励增加

在单独的动物群组中，创建了用于喹吡罗响应的中值分组分配（数据未显示），并测试了对可卡因的位置调节（7.5 mg / kg）。 该剂量用于该测试，因为它不能在所有动物中可靠地产生稳健的位置调节。 图5 图1说明了在30 min调节期间盐水和可卡因诱导的运动。 在盐水诱导的运动中没有显着的组间差异（F._1,66 = 0.51，p = 0.4784）。 在每个调节期间，盐水诱导的运动显着减少（F_2,66 = 10.91，p <0.0001），尽管各组和会话之间没有显着的交互作用（F_2,66 = 0.59，p = 0.5567）。 HD₂ 与LD相比，在调理期间，大鼠具有显着更高的可卡因诱导的运动₂ 大鼠（F._1,66 = 4.29，p = 0.0462）。 会议没有主要影响（F._2,66 = 0.77，p = 0.4595）并且没有显着的交互效应（F._2,66 = 0.60，p = 0.5535），虽然定性地在前两个调理期间似乎增强了可卡因诱导的运动（图5）。 加强可卡因诱导的HD运动₂ 调理期间的动物概括了我们之前的研究结果（图2）并表示高清₂ 动物对可卡因的运动刺激特性更敏感，这可能是可卡因奖励的预测因素。 当对整个队列进行可卡因条件性位置偏好的分析时，调理后可卡因配对室的时间显着增加（t₃₆ = 2.27，p = 0.0295）。 当组包括在分析中时，调节具有显着的主要作用（F._1,34 = 6.31，p = 0.0169），再次暗示整体上，动物对可卡因配对隔室产生偏好。 没有群体效应（F_1,34 = 3.27，p = 0.0793），但调理和组之间存在显着的相互作用（F._2,34 = 4.36，p = 0.0443）。 随后的分析显示HD₂ 与LD相比，动物对7.5 mg / kg可卡因显示出更大的条件性位置偏好₂ 动物进行后处理试验（t₃₄ = 2.33，p = 0.0258），但在预处理试验中没有差异（t₃₄ = 0.31，p = 0.7619）。 这些研究结果表明，最初的喹吡罗敏感性与高血压可卡因奖励有关。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（219KB）

• TIFF格式

原始图像（1.44MB）

图5。 HD₂ 动物对可卡因的奖赏效果表现出更大的敏感性。

（A）在调理试验期间，盐水诱导的运动活动没有组间差异。 （B）在HD的调理试验期间，可卡因诱导的活性存在显着的组间差异₂ 动物在整个过程中表现出显着更高的可卡因诱导的运动活动。 * HD₂ LD很重要₂，p ＜0.05。 （C）对队列中所有动物的分析表明，调理后，可卡因诱导的位置偏爱显着，中等。 †后处理比预处理重要，t₃₆ = 2.27，p = 0.0295。 （D）小组分析表明只有HD的动物₂ 与LD中的动物相比，该组对可卡因配对隔室产生了显着的偏好₂ 对可卡因配对隔室没有任何显着调节作用的组。 * HD₂ LD很重要₂，p ＜0.05。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g005

高Quinpirole敏感性预测可卡因自我管理增加

在一组单独的动物中，创建了喹吡罗响应的中位分组分配，并测试了蔗糖或可卡因的自我给药。 图6 表明在蔗糖自我给药的获得中没有组间差异（F._1,176 = 0.39，p = 0.5406）并且两组均等地获得（Sessions：F_8,176 = 18.00，p <0.0001； 组×会话交互：F_8,176 = 1.81，p = 0.0775），表明这些组在加强学习操作性反应方面没有差异。 然后将这些相同的动物植入慢性留置导管并允许自我施用可卡因。 动物最初在FR 1计划中获得可卡因自我给药。 HD有一种趋势₂ 自我管理比LD更多的可卡因₂ 在所有会议期间分析FR 1时间表上的动物（F._1,95 = 3.31，p = 0.0846）。 在所有FR 1会话中平均会话时，HD₂ 动物自我施用比LD更多的可卡因₂ 动物（t₁₉ = 2.63，p = 0.0164，数据未显示）。 当时间表提前到FR 5强化HD计划时₂ 通过显着的相互作用揭示，动物在各个阶段自我管理更多的可卡因（F_4,76 = 3.465，p = 0.0118），尽管在所有FR 5会话中平均时没有观察到这种效应（t₁₉ = 1.51，p = 0.1484，数据未显示）。 因此，增强的初始喹吡罗敏感性与可卡因摄入增加有关。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（141KB）

• TIFF格式

原始图像（882KB）

图6。 HD₂ 动物自我管理比LD更多的可卡因₂ 动物。

（A）获得蔗糖颗粒的操作性反应的获得没有组别差异。 （B）在固定比率1和固定比率5加固方案上交付的可卡因输注数量存在显着的组间差异。 ^#HD之间的重要趋势₂ 和LD₂ 组，p = 0.08，* HD₂ LD很重要₂，p ＜0.05。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g006

可卡因增加两种HD中的喹吡罗敏感性₂ 和LD₂ 动物

众所周知，慢性可卡因治疗增加了D的敏感性₂ DA受体 [12], [13], [14], [15]。 因此，我们测试了可卡因自我管理程序后所有动物的喹吡罗敏感性，以确定D中是否存在预先存在的差异₂ 慢性可卡因给药后DA受体敏感性持续存在。 除了因导管失败而丢失的3动物外，其他所有动物均进行了此项检查。 图7 图1说明与可卡因自我给药前相同的动物相比，可卡因自我给药增强了喹吡罗诱导的运动。 双向混合ANOVA显示可卡因暴露的主要影响（F_1,104 = 17.46，p <0.0001）和喹吡罗剂量（F_2,104 = 66.73，p <0.0001）。 也有重要的互动（F_2,104 = 10.61，p <0.0001）。 使用可卡因暴露前后的喹吡罗AUC评分获得了相似的结果（t₂₄ = 5.56，p <0.0001）。 我们还分析了高清之间的区别₂ 和LD₂ 关于可卡因自我给药前后喹吡罗敏感性的研究组（图7）。 有趣的是，尽管D中可卡因诱导的增强，但预先存在的组间差异仍然存在₂ 两组受体敏感性。 因此，分析揭示了群体的主要影响（F._3,98 = 24.21，p <0.0001），喹吡罗剂量（F_2,98 = 117.50，p <0.0001）和相互作用（F_6,98 = 16.03，p <0.0001）。 同样，使用可卡因暴露之前和之后产生的喹吡罗AUC评分也获得了结果。 分析揭示了群体（F_1,23 = 46.05，p <0.0001）和可卡因暴露（F_1,23 = 36.26，p <0.0001），但没有相互作用（F_1,23 = 3.45，p = 0.0760）。 这些研究结果表明，尽管可卡因自我给药之前的喹吡罗敏感性预示着未来可卡因的反应，但两种人群在可卡因自我给药后都会产生喹吡罗交叉敏化。

下载地址：

• 地产

PowerPoint幻灯片

• PNG

大图（214KB）

• TIFF格式

原始图像（1.17MB）

图7。 可卡因自我管理增强了D.₂ LD中的DA受体敏感性₂ 和高清₂ 的影响。

（A）可卡因自我给药后，整个试验动物群的喹吡罗AUC得分均得到提高。 *从可卡因之前开始可卡因有效后，p <0.05（B）同样，在所有喹吡罗剂量下均观察到这种增强。 *从可卡因之前可卡因后显着，p <0.05。 （C和D）可卡因诱导的D增强₂ DA受体敏感性在LD中均明显₂ 和高清₂ 使用喹吡罗剂量反应曲线上的喹吡罗AUC评分和原始运动评分。 *从可卡因之前可卡因后显着，p <0.05。 有趣的是，即使暴露于可卡因后，组间差异仍然存在。 †高清₂ LD很重要₂，p ＜0.05。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.g007

讨论

这里报告的发现表明，对喹吡罗的运动反应性的个体差异可预测可卡因诱导的行为调节。 这是D的灵敏度差异的第一次证明₂ DA受体预测差异性可卡因诱导的运动，位置偏爱和自我给药。 大鼠分类为HD_2, 与喹吡罗治疗相比具有高运动激活，与分类为LD的大鼠相比，表现出可卡因诱导的自发活动增加，可卡因奖励增加和自我施用更多的可卡因₂ 那些响应喹吡罗的运动激活减少了。 重要的是，HD的分类₂ 和LD₂ 在新环境的探索中并没有平行的差异，这种环境已被证明可以预测可卡因的反应。 基于其初始可卡因敏感性（HCR和LCR）对大鼠进行分类确实对应于喹吡罗敏感性的差异，这表明可能存在这两种行为特征之间个体差异的共同机制。 确定了HD的分类₂ 和LD₂ 并不符合喹吡罗诱导的运动抑制，这可能是由突触前D介导的₂ DA受体刺激 [23], [24], [25]。 因此，我们怀疑高清₂ 和LD₂ 喹吡罗运动中的组表征可能反映了突触后D敏感性的差异₂ DA受体。 然而，已知喹吡罗与D的某些选择性相互作用₃ DA受体 [32]。 事实上，据推测，低剂量的喹吡罗通过与D的相互作用诱导雄性大鼠的口腔行为和打哈欠行为增加。₃ DA受体 [33], [34]。 因此，虽然我们推测喹吡罗诱导的运动反映了突触后D₂ DA受体刺激，有可能是D.₃ DA受体可能在对喹吡罗的行为反应中起作用。

中脑皮质激素DA电路中的改变长期以来都被认为是精神兴奋剂使用的诱发因素和反复精神兴奋剂使用的结果。 D₂ 由于观察到许多滥用药物的慢性给药减少了D，DA受体受到了极大的关注₂ DA受体在纹状体中结合，表明药物使用会产生这些变化 [6]。 然而，其他证据表明D₂ DA受体表达也可以对应于脆弱因子。 因此，报告哌醋甲酯较高的药物“喜欢”评分的非成瘾个体也具有较低的D水平₂ 纹状体内的DA受体 [7]。 使用动物模型，观察到过度表达D₂ 腹侧纹状体中的DA受体减少可卡因自我给药 [9]。 这些发现表明D的表达₂ DA受体可能预测未来可卡因的使用，尽管这两项研究都没有解决D的敏感性₂ DA受体可以对应于对精神兴奋剂的反应。

有几个证据表明代谢型受体的表达水平可以与受体的敏感性分离，以启动细胞内信号传导并影响细胞活性。 例如，在暴食样可卡因给药后的大鼠中观察到解离。 因此，D减少₂ DA受体B._最大 观察到D减少₂ 在暴露可卡因之后DA受体表达，同时响应于D观察到G蛋白活化的伴随增加₂ DA受体刺激在这些相同的动物中 [10]。 这与可卡因自我施用增加高亲和力D的表达的概念相对应₂ DA受体不一定影响D的总体表达₂ DA受体 [11]。 我们的研究表明个体差异对D的行为敏感性₂ DA受体刺激预测对可卡因诱导的运动，奖励和强化的反应性。 具体而言，D具有较高的动物₂ DA受体的行为敏感性，是否是因为高亲和力D的表达更高₂ DA受体，增强的G蛋白激活或另一种细胞机制使动物易患更高的可卡因敏感性，奖赏和强化。 HD是否仍未确定₂ 和LD₂ 大鼠D的表达不同₂ DA受体和/或G蛋白激活。

调查个体差异作为药物敏感性的预测因子，奖励和成瘾性行为变化的发展一直是确定脆弱性因素的长期方法。 最成熟的动物模型之一利用对新环境的习惯反应将动物分类为低或高反应者（分别为LR或HR; [26]）。 在该模型中，与LR大鼠相比，HR大鼠对急性可卡因表现出更大的运动反应并且更容易自我施用低剂量的精神兴奋剂 [26], [27], [35], [36]。 有趣的是，HR和LR大鼠也显示出D的差异₂ DA受体表达，其中HR大鼠B减少_最大 of ³H- raclopride结合并在D中₂ 伏隔核中的DA受体mRNA [37]。 这些差异并未反映在对D的行为敏感性上₂ DA受体刺激，因为我们没有观察到喹吡罗诱导的运动中HR和LR大鼠之间的差异，证实了先前的结果 [38]。 相比之下，一项类似的研究，其中大鼠被选择性地培育出对新颖性的反应性差异，高新奇反应者表现出更大比例的高亲和力D₂ 受体 [39], [40]。 培育高新奇反应性的大鼠也表现出更高的喹吡罗敏感性，对可卡因相关线索的反应性增强以及增强的行为去抑制，这些发现类似于我们的一些观察结果。 尚不清楚D中HR和LR大鼠之间的差异₂ DA受体表达反映D的两个群体的突触前或突触后变化或变化₂ DA受体。 一项研究报道HR大鼠具有D的亚敏感性₂ 腹侧被盖区的自体受体，然而尚不清楚突触后D的敏感性₂ 纹状体末端区域中的DA受体在HR和LR大鼠之间是不同的 [41]。 鉴于我们的观察和先前观察中的一些不一致，我们怀疑我们的D₂ DA受体组表征可能对应于不同于对新颖性和探索行为的广义运动反应的机制。

另一个最近开发的个体差异动物模型利用对可卡因的初始运动反应来确定HCR和LCR大鼠 [28]。 该模型已经确定LCR大鼠显示出更高的可卡因致敏性 [29]，增强了对可卡因的条件性位置偏好 [30]，并且具有比HCR大鼠更高的渐进比断点 [31]。 这些研究结果表明，对可卡因初始反应低的动物可能更容易受到可卡因成瘾的影响。 我们观察到HD₂ 大鼠对可卡因的初始反应更大，更容易产生可卡因条件性位置偏好，并且与LD相比，在固定比率方案中自我施用更多可卡因₂ 老鼠。 为了将我们的研究结果与使用HCR / LCR表征的研究结果联系起来，我们根据他们最初的可卡因运动反应对动物进行了重新定性。 使用这种方法，我们观察到HCR大鼠具有显着更高的D₂ DA受体敏感性与LCR大鼠相比。 虽然这些发现有点矛盾，因为我们发现更高的D₂ DA受体敏感性与先前研究中更容易让人联想到LCR大鼠的行为（例如更高的可卡因运动，可卡因CPP，增加的可卡因自我给药），它们与罗马高回避大鼠系的发现一致，其中大鼠表现出更大的急性运动反应性自我管理更多的可卡因 [42], [43].

可能存在与该差异相对应的未确定的神经生物学基础，或者它可能是若干实验差异的反映。 首先，我们没有精确复制已公布的HCR / LCR表征程序。 我们使用了对初始可卡因反应的更广泛描述。 因此，我们在2可卡因剂量（5和15 mg / kg）中崩溃，并且测试在两个小时内进行。 这与先前HCR / LCR研究中使用的30 mg / kg可卡因之后的10分钟评估显着不同。 其次，在相同的运动活动室中进行初始喹吡罗敏感性评估后进行可卡因运动试验。 目前尚不清楚这种经历如何混淆随后的可卡因运动试验。 最后，我们使用不同的程序评估条件性位置偏好（ip与静脉注射可卡因），我们的自我管理研究是在大量蔗糖自我给药后进行的。 事实上，最近在可卡因自我管理之前利用食物培训的另一项研究观察到的效果更像是我们的研究结果，这表明这可能是一个重要的程序考虑因素。 [44]。 总之，这些程序差异可能会削弱我们直接将我们的研究与使用HCR / LCR表征的研究进行比较的能力。

无论如何，增强了对D的初始敏感度₂ DA受体刺激可能反映出有助于增加精神兴奋剂使用的脆弱因素。 我们的观察利用了D的差异₂ 在远交的，未经药物治疗的大鼠群体中的DA受体敏感性。 遗传或环境因素可能会影响D₂ DA受体敏感性使一些个体易受精神兴奋剂的行为影响或抵抗。 例如，已经证明饲养条件和社会等级会影响D的表达₂ DA受体。 隔离外壳与减少的D相关联₂ DA受体表达 [45]虽然其他人报告受体表达没有变化，但D的行为敏感性没有变化₂ DA受体 [46]。 在社交圈养的动物中，社会支配可以影响D的表达₂ DA受体，其中优势动物显示出增加的D.₂ DA受体表达并且对可卡因自我施用具有抗性 [47], [48]。 鉴于我们的动物是单独饲养的，社会等级可能不是一个促成因素，尽管早期社会和/或压力经历可能影响D₂ DA受体敏感性 [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

总之，我们证明了对D的运动效应具有高初始敏感性的大鼠₂ DA受体刺激，HD₂ 与LD相比，大鼠对可卡因运动敏感性，可卡因奖赏和可卡因摄入的敏感性更高₂ 对D产生的运动效应初始敏感性低的大鼠₂ DA受体刺激。 这是D的第一次演示₂ 鉴于可卡因的行为影响恶化，DA受体敏感性是表示对可卡因使用的更高易感性的表型。 未来的研究将旨在确定是否D.₂ DA受体敏感性与行为致敏和可卡因依赖性表型的更大发展以及中脑皮质边缘DA系统的神经生物学内的相关改变相关。

支持信息

Figure_S1.tif

• 1 / 2
•  
•  
•  

图分享

下载

在一组动物中分布喹吡罗诱导的运动。 （A）在递增的会话期间喹吡罗剂量反应测试期间的运动活动得分（束断/小时）的分布。 数据簇内的深灰色水平线描绘了每个剂量的中值分数。 （B）在三个喹吡罗剂量下每只动物的计算曲线下面积（AUC）得分的分布。 深灰色填充数据点和虚线表示中位数分数（M 15460）。

图S1。

在一组动物中分布喹吡罗诱导的运动。 （A）在递增的会话期间喹吡罗剂量反应测试期间的运动活动得分（束断/小时）的分布。 数据簇内的深灰色水平线描绘了每个剂量的中值分数。 （B）在三个喹吡罗剂量下每只动物的计算曲线下面积（AUC）得分的分布。 深灰色填充数据点和虚线表示中位数分数（M 15460）。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.s001

（TIF）

图S2。

LD₂ 和高清₂ 他们的D组没有差异₂ 多巴胺自身受体敏感性。 （A）LD内0.1 mg / kg喹吡罗的计算得分（％基线）的分布₂ 和高清₂ 组。 基线活性对应于在会话剂量反应测试程序中0.1 mg / kg喹吡罗施用前一小时的盐水诱导的运动活动。 （B）D的组平均值（±sem）₂ 自身感受器敏感性评分显示组间差异不显着。

DOI：10.1371 / journal.pone.0078258.s002

（TIF）

作者贡献

构思并设计了实验：RKB KEM。 进行了实验：KEM。 分析数据：RKB。 贡献的试剂/材料/分析工具：RKB KEM。 写了这篇论文：RKB。

参考资料

1. 1。 Wagner FA，Anthony JC（2002）从第一次吸毒到药物依赖; 依赖大麻，可卡因和酒精的发展期。 神经精神药理学：美国神经精神药理学会26：479-488的官方出版物。 doi：10.1016 / s0893-133x（01）00367-0
   • 查看文章
   • 考研/ NCBI
   • Google Scholar
2. 2。 Piazza PV，Le Moal ML（1996）易受药物滥用影响的病理生理基础：应激，糖皮质激素和多巴胺能神经元之间相互作用的作用。 药理学和毒理学年度回顾36：359-378。 doi：10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
3. 查看文章
4. 考研/ NCBI
5. Google Scholar
6. 查看文章
7. 考研/ NCBI
8. Google Scholar
9. 查看文章
10. 考研/ NCBI
11. Google Scholar
12. 查看文章
13. 考研/ NCBI
14. Google Scholar
15. 查看文章
16. 考研/ NCBI
17. Google Scholar
18. 查看文章
19. 考研/ NCBI
20. Google Scholar
21. 查看文章
22. 考研/ NCBI
23. Google Scholar
24. 查看文章
25. 考研/ NCBI
26. Google Scholar
27. 查看文章
28. 考研/ NCBI
29. Google Scholar
30. 查看文章
31. 考研/ NCBI
32. Google Scholar
33. 查看文章
34. 考研/ NCBI
35. Google Scholar
36. 查看文章
37. 考研/ NCBI
38. Google Scholar
39. 查看文章
40. 考研/ NCBI
41. Google Scholar
42. 查看文章
43. 考研/ NCBI
44. Google Scholar
45. 查看文章
46. 考研/ NCBI
47. Google Scholar
48. 查看文章
49. 考研/ NCBI
50. Google Scholar
51. 查看文章
52. 考研/ NCBI
53. Google Scholar
54. 查看文章
55. 考研/ NCBI
56. Google Scholar
57. 查看文章
58. 考研/ NCBI
59. Google Scholar
60. 查看文章
61. 考研/ NCBI
62. Google Scholar
63. 查看文章
64. 考研/ NCBI
65. Google Scholar
66. 查看文章
67. 考研/ NCBI
68. Google Scholar
69. 查看文章
70. 考研/ NCBI
71. Google Scholar
72. 查看文章
73. 考研/ NCBI
74. Google Scholar
75. 查看文章
76. 考研/ NCBI
77. Google Scholar
78. 查看文章
79. 考研/ NCBI
80. Google Scholar
81. 查看文章
82. 考研/ NCBI
83. Google Scholar
84. 查看文章
85. 考研/ NCBI
86. Google Scholar
87. 查看文章
88. 考研/ NCBI
89. Google Scholar
90. 查看文章
91. 考研/ NCBI
92. Google Scholar
93. 查看文章
94. 考研/ NCBI
95. Google Scholar
96. 查看文章
97. 考研/ NCBI
98. Google Scholar
99. 查看文章
100. 考研/ NCBI
101. Google Scholar
102. 查看文章
103. 考研/ NCBI
104. Google Scholar
105. 查看文章
106. 考研/ NCBI
107. Google Scholar
108. 查看文章
109. 考研/ NCBI
110. Google Scholar
111. 查看文章
112. 考研/ NCBI
113. Google Scholar
114. 查看文章
115. 考研/ NCBI
116. Google Scholar
117. 查看文章
118. 考研/ NCBI
119. Google Scholar
120. 查看文章
121. 考研/ NCBI
122. Google Scholar
123. 查看文章
124. 考研/ NCBI
125. Google Scholar
126. 查看文章
127. 考研/ NCBI
128. Google Scholar
129. 查看文章
130. 考研/ NCBI
131. Google Scholar
132. 查看文章
133. 考研/ NCBI
134. Google Scholar
135. 查看文章
136. 考研/ NCBI
137. Google Scholar
138. 查看文章
139. 考研/ NCBI
140. Google Scholar
141. 查看文章
142. 考研/ NCBI
143. Google Scholar
144. 查看文章
145. 考研/ NCBI
146. Google Scholar
147. 查看文章
148. 考研/ NCBI
149. Google Scholar
150. 查看文章
151. 考研/ NCBI
152. Google Scholar
153. 查看文章
154. 考研/ NCBI
155. Google Scholar
156. 查看文章
157. 考研/ NCBI
158. Google Scholar
159. 查看文章
160. 考研/ NCBI
161. Google Scholar
162. 查看文章
163. 考研/ NCBI
164. Google Scholar
165. 3。 Swanson LW（1982）腹侧被盖区和邻近区域的投影：大鼠中的组合荧光逆行示踪和免疫荧光研究。 脑研究公报9：321-353。 doi：10.1016 / 0361-9230（82）90145-9
166. 4。 Ritz MC，Lamb RJ，Goldberg SR，Kuhar MJ（1987）多巴胺转运蛋白上的可卡因受体与可卡因的自我给药有关。 科学237：1219-1223。 doi：10.1126 / science.2820058
167. 5。 Anderson SM，Pierce RC（2005）可卡因诱导的多巴胺受体信号传导改变：对强化和恢复的影响。 Pharmacol Ther 106：389-403。 doi：10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
168. 6。 Volkow ND，Fowler JS，Wang GJ，Baler R，Telang F（2009）成像多巴胺在药物滥用和成瘾中的作用。 神经药理学56 Suppl 13-8。 doi：10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
169. 7。 Volkow ND，Wang GJ，Fowler JS，Logan J，Gatley SJ，et al。 （1999）通过脑多巴胺D2受体水平预测人类对精神兴奋剂的增强反应。 美国精神病学杂志156：1440-1443。
170. 8。 Caine SB，Negus SS，Mello NK，Patel S，Bristow L，et al。 （2002）多巴胺D2样受体在可卡因自我给药中的作用：使用D2受体突变小鼠和新型D2受体拮抗剂的研究。 神经科学杂志：神经科学学会22的官方期刊：2977-2988。
171. 9。 Thanos PK，Michaelides M，Umegaki H，Volkow ND（2008）D2R DNA转移到伏隔核中减弱了大鼠中的可卡因自我给药。 Synapse 62：481-486。 doi：10.1002 / syn.20523
172. 10。 Bailey A，Metaxas A，Yoo JH，McGee T，Kitchen I（2008）D2受体结合减少但D2刺激的G蛋白激活增加，多巴胺转运蛋白结合和用慢性递增剂量治疗的小鼠大脑的行为致敏性增加狂欢'可卡因管理范式。 Eur J Neurosci 28：759-770。 doi：10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
173. 11。 Briand LA，Flagel SB，Seeman P，Robinson TE（2008）可卡因自我给药使多巴胺D2高受体持续增加。 欧洲神经精神药理学：欧洲神经精神药理学院18：551-556期刊。 doi：10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
174. 12。 Bachtell RK，Choi KH，Simmons DL，Falcon E，Monteggia LM，et al。 （2008）GluR1在可卡因致敏和可卡因寻求行为的伏隔核神经元中的作用。 Eur J Neurosci 27：2229-2240。 doi：10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
175. 13。 Collins GT，Truong YN，Levant B，Chen J，Wang S，et al。 （2011）对大鼠中可卡因的行为致敏：多巴胺D3和D2受体敏感性的时间差异的证据。 精神药理学215：609-620。 doi：10.1007 / s00213-010-2154-7
176. 14。 Edwards S，Whisler KN，Fuller DC，Orsulak PJ，Self DW（2007）与慢性可卡因自我给药后D1和D2多巴胺受体行为反应相关的成瘾相关改变。 神经精神药理学32：354-366。 doi：10.1038 / sj.npp.1301062
177. 15。 Ujike H，Akiyama K，Otsuki S（1990）D-2但不是D-1多巴胺激动剂在用甲基苯丙胺或可卡因亚慢性治疗后在大鼠中产生增强的行为反应。 精神药理学（Berl）102：459-464。 doi：10.1007 / bf02247125
178. 16。 Bachtell RK，Whisler K，Karanian D，Self DW（2005）伏隔核壳内施用多巴胺激动剂和拮抗剂对大鼠中可卡因摄取和可卡因寻求行为的影响。 精神药理学（Berl）183：41-53。 doi：10.1007 / s00213-005-0133-1
179. 17。 De Vries TJ，Schoffelmeer AN，Binnekade R，Vanderschuren LJ（1999）多巴胺能机制调解长期戒断IV药物自我管理后寻求可卡因和海洛因的动机。 精神药理学（Berl）143：254-260。 doi：10.1007 / s002130050944
180. 18。 Dias C，Lachize S，Boilet V，Huitelec E，Cador M（2004）多巴胺能药物对运动致敏和恢复可卡因寻求和寻求食物行为的不同影响。 精神药理学175：105-115。 doi：10.1007 / s00213-004-1839-1
181. 19。 Khroyan TV，Barrett-Larimore RL，Rowlett JK，Spealman RD（2000）多巴胺D1-和D2样受体机制复发可卡因寻求行为：选择性拮抗剂和激动剂的作用。 J Pharmacol Exp Ther 294：680-687。
182. 20。 Schmidt HD，Pierce RC（2006）伏隔核外壳中D1样和D2样多巴胺受体的协同激活是恢复大鼠可卡因寻求行为所必需的。 神经科学142：451-461。 doi：10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
183. 21。 Self DW，Barnhart WJ，Lehman DA，Nestler EJ（1996）D1-和D2样多巴胺受体激动剂对可卡因寻求行为的相反调节。 科学271：1586-1589。 doi：10.1126 / science.271.5255.1586
184. 22。 O'Neill CE，LeTendre ML，Bachtell RK（2012）腺核中的腺苷A2A受体双向改变可卡因在大鼠体内的作用。 神经精神药理学：美国神经精神药理学会37：1245-1256的官方出版物。 doi：10.1038 / npp.2011.312
185. 23。 White FJ，Wang RY（1986）在伏隔核中存在D-1和D-2多巴胺受体的电生理学证据。 神经科学杂志：神经科学学会6的官方期刊：274-280。
186. 24。 Hu XT，Wang RY（1988）通过多巴胺D2受体激动剂LY-141865对伏隔核神经元的抑制：通过6-OHDA预处理来预防。 脑研究444：389-393。 doi：10.1016 / 0006-8993（88）90953-5
187. 25。 Eilam D，Szechtman H（1989）D-2激动剂喹吡罗对运动和运动的双相作用。 欧洲药理学杂志161：151-157。 doi：10.1016 / 0014-2999（89）90837-6
188. 26。 Piazza PV，Deminiere JM，Le Moal M，Simon H（1989）预测个体对安非他明自我管理的脆弱性的因素。 科学245：1511-1513。 doi：10.1126 / science.2781295
189. 27。 Piazza PV，Deroche-Gamonent V，Rouge-Pont F，Le Moal M（2000）自我给药剂量反应函数的垂直变化预测了易患成瘾的药物易感表型。 J Neurosci 20：4226-4232。
190. 28。 Gulley JM，Hoover BR，Larson GA，Zahniser NR（2003）大鼠中可卡因诱导的运动活性的个体差异：行为特征，可卡因药代动力学和多巴胺转运蛋白。 神经精神药理学：美国神经精神药理学会28：2089-2101的官方出版物。 doi：10.1038 / sj.npp.1300279
191. 29。 Sabeti J，Gerhardt GA，Zahniser NR（2003）低和高可卡因运动反应大鼠中可卡因诱导的运动致敏的个体差异与伏隔核中多巴胺清除的差异抑制有关。 药理学和实验治疗学杂志305：180-190。 doi：10.1124 / jpet.102.047258
192. 30。 Allen RM，Everett CV，Nelson AM，Gulley JM，Zahniser NR（2007）对可卡因的低和高运动反应性预测雄性Sprague-Dawley大鼠中静脉注射可卡因条件性位置偏爱。 药理学，生物化学和行为86：37-44。 doi：10.1016 / j.pbb.2006.12.005
193. 31。 Mandt BH，Schenk S，Zahniser NR，Allen RM（2008）雄性Sprague-Dawley大鼠中可卡因诱导的运动活动的个体差异及其自我给予可卡因的获得和动机。 精神药理学201：195-202。 doi：10.1007 / s00213-008-1265-x
194. 32。 Sokoloff P，Giros B，Martres MP，Bouthenet ML，Schwartz JC（1990）分子克隆和表征新型多巴胺受体（D3）作为神经安定药的靶标。 Nature 347：146-151。 doi：10.1038 / 347146a0
195. 33。 Kostrzewa RM，Brus R（1991）多巴胺激动剂引起的打哈欠行为是D3介导的事件吗？ 生命科学48：PL129。 doi：10.1016 / 0024-3205（91）90619-m
196. 34。 Kurashima M，Yamada K，Nagashima M，Shirakawa K，Furukawa T（1995）推定的多巴胺D3受体激动剂，7-OH-DPAT和喹吡罗对大鼠的打哈欠，刻板印象和体温的影响。 药理学，生物化学和行为52：503-508。 doi：10.1016 / 0091-3057（95）00103-4
197. 35。 Deminiere JM，Piazza PV，Le Moal M，Simon H（1989）个体易受精神兴奋剂成瘾的实验方法。 神经科学和生物行为评论13：141-147。 doi：10.1016 / s0149-7634（89）80023-5
198. 36。 Hooks MS，Jones GH，Smith AD，Neill DB，Justice JB Jr（1991）运动活动和致敏的个体差异。 药理学，生物化学和行为38：467-470。 doi：10.1016 / 0091-3057（91）90308-o
199. 37。 Hooks MS，Juncos JL，Justice JB Jr，Meiergerd SM，Povlock SL，et al。 （1994）对新颖性的个体运动反应预测D1和D2受体和mRNA的选择性改变。 神经科学杂志：神经科学学会14的官方期刊：6144-6152。
200. 38。 Hooks MS，Jones DN，Holtzman SG，Juncos JL，Kalivas PW，et al。 （1994）安非他明，GBR-12909或阿扑吗啡后的行为个体差异，但不包括SKF-38393或喹吡罗。 精神药理学116：217-225。 doi：10.1007 / bf02245065
201. 39。 Flagel SB，Robinson TE，Clark JJ，Clinton SM，Watson SJ，et al。 （2010）遗传易受行为去抑制和对奖励相关线索的反应的动物模型：对成瘾的影响。 神经精神药理学：美国神经精神药理学会35：388-400的官方出版物。 doi：10.1038 / npp.2009.142
202. 40。 Seeman P，Weinshenker D，Quirion R，Srivastava LK，Bhardwaj SK，et al。 （2005）多巴胺超敏反应与D2High状态相关，暗示了许多精神病的途径。 Proc Natl Acad Sci USA 102：3513-3518。 doi：10.1073 / pnas.0409766102
203. 41。 Marinelli M，White FJ（2000）增强对可卡因自我管理的脆弱性与中脑多巴胺神经元的脉冲活动升高有关。 J Neurosci 20：8876-8885。
204. 42。 Fattore L，Piras G，Corda MG，Giorgi O（2009）罗马高回避和低回避大鼠系在静脉注射可卡因自我给药的获得，维持，消退和恢复方面存在差异。 神经精神药理学：美国神经精神药理学会34：1091-1101的官方出版物。 doi：10.1038 / npp.2008.43
205. 43。 Giorgi O，Piras G，Corda MG（2007）精神遗传学选择罗马高回避和低回避的大鼠系：研究个体对药物成瘾的易感性的模型。 神经科学和生物行为评论31：148-163。 doi：10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
206. 44。 Schramm-Sapyta NL，Cauley MC，Stangl DK，Glowacz S，Stepp KA，et al。 （2011）个体和发育差异在大鼠自愿摄入可卡因中的作用。 精神药理学215：493-504。 doi：10.1007 / s00213-011-2216-5
207. 45。 Rilke O，May T，Oehler J，Wolffgramm J（1995）住房条件和乙醇摄入量对大鼠D2，5-HT1A和苯并二氮杂受体结合特性的影响。 药理学，生物化学和行为52：23-28。 doi：10.1016 / 0091-3057（95）00093-c
208. 46。 Del Arco A，Zhu S，Terasmaa A，Mohammed AH，Fuxe K（2004）社交隔离诱导的新生活动过度与D2受体功能和纹状体结合的变化无关。 精神药理学171：148-155。 doi：10.1007 / s00213-003-1578-8
209. 47. Grant KA，Shively CA，Nader MA，Ehrenkaufer RL，Line SW等。 （1998）社会地位对纹状体多巴胺D 2受体结合特征的食蟹猴的正电子发射断层扫描评估。 突触29：80-83。 doi：10.1002 /（sici）1098-2396（199805）29：1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
210. 48。 Morgan D，Grant KA，Gage HD，Mach RH，Kaplan JR，et al。 （2002）猴子的社会优势：多巴胺D2受体和可卡因自我管理。 Nat Neurosci 5：169-174。 doi：10.1038 / nn798
211. 49。 Papp M，Muscat R，Willner P（1993）对慢性轻度应激后多巴胺激动剂的奖赏和运动刺激作用具有亚敏感性。 精神药理学110：152-158。 doi：10.1007 / bf02246965
212. 50。 Papp M，Klimek V，Willner P（1994）多巴胺D2受体结合在边缘前脑中的平行变化与慢性轻度应激诱导的快感缺乏及其由丙咪嗪逆转相关。 精神药理学115：441-446。 doi：10.1007 / bf02245566
213. 51。 Puglisi-Allegra S，Kempf E，Schleef C，Cabib S（1991）反复压力经历不同地影响脑多巴胺受体亚型。 生命科学48：1263-1268。 doi：10.1016 / 0024-3205（91）90521-c
214. 52。 Henry C，Guegant G，Cador M，Arnauld E，Arsaut J，et al。 （1995）大鼠的产前应激促进苯丙胺诱导的致敏并诱导伏隔核中多巴胺受体的长期变化。 脑研究685：179-186。 doi：10.1016 / 0006-8993（95）00430-x
215. 53。 Cabib S，Giardino L，Calza L，Zanni M，Mele A，et al。 （1998）应激促进mesoaccumbens和黑质纹状体系统内多巴胺受体密度的重大变化。 神经科学84：193-200。 doi：10.1016 / s0306-4522（97）00468-5
216. 54。 Dziedzicka-Wasylewska M，Willner P，Papp M（1997）慢性轻度应激和慢性抗抑郁治疗后多巴胺受体mRNA表达的变化。 行为药理学8：607-618。 doi：10.1097 / 00008877-199711000-00017
217. 55。 Carr KD，Kim GY，Cabeza de Vaca S（2001）直接多巴胺受体激动剂的奖励和运动激活作用因大鼠的慢性食物限制而增强。 精神药理学154：420-428。 doi：10.1007 / s002130000674