雌性猴子的社会优势：多巴胺受体功能和可卡因强化（2013）

生物精神病学。 作者手稿; 可在PMC Sep 1，2013中找到。

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PMCID：PMC3399959

NIHMSID：NIHMS363193

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抽象

背景

脑成像和行为研究表明多巴胺（DA）D2 / D3受体与可卡因滥用易感性之间存在反比关系，尽管大多数研究都使用了男性。 例如，在社会群体中占主导地位的雄性猴子在D2 / D3受体可用性方面具有显着升高，并且不易受可卡因强化的影响。

方法

在雌性食蟹猴（n = 2）中使用正电子发射断层扫描（PET）评估DA D3 / D16受体可用性，同时将它们单独饲养，在稳定的社会等级形成后3数月，并且再次单独饲养时。 此外，PET用于检查社会等级形成后DA转运蛋白（DAT）可用性的变化。 在成像研究完成后，在固定比率的0.001强化计划下，将猴子植入留置静脉内导管和自我施用的可卡因（0.1-30 mg / kg /注射）。 当响应率显着高于自我给药盐水时，发生了可卡因强化的获得。

成果

尾状核和壳核中的DAT和D2 / D3受体可用性都不能预测社会等级，但是在社会等级形成后两者都发生了显着变化。 D2 / D3受体的可用性在成为主导的雌性中显着增加，而在下属雌性中DAT可用性降低。 优势雌性猴子以比下属猴子显着更低的剂量获得可卡因强化。

结论

基于这些发现，D2 / D3受体可用性与可卡因强化易感性之间的关系在女性和男性中相反。 这些数据表明，社会环境对发展议程体系产生了深远的影响，但这种影响的方式对女性的影响不同于男性。

关键词： 多巴胺，脆弱性，PET成像，社会等级，女性，性别差异

引言

药物滥用仍然是全世界的一个主要公共卫生问题（1）估计有数百万1.6美国人证实目前使用可卡因（2）。 在欧盟范围内，所有报告可卡因趋势的国家中有56％记录增加（1）。 虽然正在考虑几种新的途径，但目前还没有FDA批准的可卡因成瘾治疗方法（3–4）。 有证据表明可卡因滥用的脆弱性存在性别差异（5），女性在较早的年龄开始吸毒，进展更快，更容易受到虐待的身体，心理和社会后果（6–7）。 然而，女性受试者在临床前和临床研究中的代表性不足。 本研究使用了一种独特的动物模型中的雌性食蟹猴，该动物模型结合了社会行为，使用正电子发射断层扫描（PET）和可卡因自我管理的脑成像，以加强我们对药物滥用病因学的理解，目的是发展新颖的治疗方法。 本研究的另一个目标是将社会圈养男性受试者的早期工作扩展到雌性猴子。

脑多巴胺（DA）介导可卡因的增强作用（8）。 使用男性受试者（人类，猴子和啮齿动物）的研究表明DA D2 / D3受体与精神兴奋剂强化之间的关系，使得具有较低测量的个体经历更大的强化（8–11）。 例如，D2 / D3受体的可用性在雄性猴子中被评估，而它们被单独饲养，并且在3个月的社会住房后再次评估（9）。 虽然最初的D2 / D3受体可用性不能预测最终的社会排名，但在社交群体中占主导地位的猴子中，它显着增加。 与男性报告的结果一致，D2 / D3受体可用性的增加与较低的可卡因自我给药率相关; 目前，在女性中几乎没有这种关系的证据。 本研究的三个主要目标是：1）确定优势雌性，如雄性对应物，是否具有较高的D2 / D3受体和较低的可卡因自我给药率; 2）在建立支配等级后评估DA转运（DAT）可用性; 和女性将3 / D2受体的可用性评估为将女性从社会环境恢复到个人住房条件后的变化。

在动物模型中，住房条件，社会等级，个体差异和人格特质可以深刻影响可卡因的强化作用（9,11–15）。 我们假设优势雄性猴子免受可卡因强化，因为它们生活在一个丰富的环境中（2,16）。 而涉及雌性猕猴的同性社会群体也形成线性等级（17,18），优势女性似乎对其下属的囚犯进行攻击，其强度大于男性中观察到的强度（19,20）。 因此，与在社会群体中成为从属的雌性猴子相比，女性猴子中的主要社会地位的获得是否与环境富集和随后可卡因强化的减少相似仍有待确定。 因为雌激素会影响DA水平（21,22）和月经周期阶段可以影响D2 / D3受体的可用性（23），所有PET成像均在卵泡期进行，其中D2 / D3受体的可用性相对于黄体期可靠地降低，我们假设这将允许由于社会等级形成而增加或减少。

材料和方法

主题

受试者是16实验性幼稚成年雌性食蟹猴（猕猴（Macaca fascicularis）），从印度尼西亚进口（印度尼西亚茂物的Pertanian Bogor研究所），8-18岁。 猴子住在不锈钢笼子（0.71×1.73×1.83 m; Allentown Caging Equipment，Co.，Allentown，NJ）中，带有可拆卸的金属丝网隔板，将猴子分成象限（0.71×0.84×0.84 m）。 在社交住房期间，每天将猴子分开并单独饲养1-2小时进食。 在操作性训练之前，一只猴子死于自然原因，使受试者总数达到15。 每只猴子都配有一个铝领（灵长类动物产品，红木城，加利福尼亚州），并训练平静地坐在标准的灵长类动物椅子（灵长类动物产品）。 每周对猴子称重并每天喂食足够的食物（Purina Monkey Chow和新鲜水果和蔬菜）以维持体重约为自由喂养水平的95％。 水是可用的 随意 在家里。 通过每日阴道拭子评估月经周期阶段（18,23），大约需要28天。 出血的第一天表示月经，并计为周期的第一天。 我们认为月经周期的第1-2天为卵泡期，第10-19天为黄体期。 在两个月经周期阶段都进行了行为研究，而PET成像研究仅在卵泡期进行了。 通过测量血浆孕酮浓度（生物标志物核心实验室，耶克斯国家灵长类动物研究中心，佐治亚州亚特兰大）证实了这一点。 孕酮水平<28 ng / ml表示卵泡期。 动物饲养，处理和所有实验程序均根据4年国家研究委员会进行 哺乳动物在神经科学和行为研究中的护理和使用指南 并获得了维克森林大学动物护理和使用委员会的批准。 如维克森林大学非人类灵长类动物环境富集计划所述，提供了环境富集。

社会等级的确定

使用激动遭遇的结果确定社会地位（17）。 从社会住房的2-12周开始，两名观察员分别每周进行3观察/周，每笔共进行34-36次观察（18）。 战斗的赢家被认为是输家的主导者; 每支笔中都存在线性和传递层次结构。 八只猴子被指定为显性（排名为#1或#2），7为下属（排名为#3或#4），正如先前在男性中所做的那样（9）。 体重，年龄和社会等级没有相关性（18).

脑脊液（CSF）浓度

为了评估DA代谢物高香草酸（HVA）的浓度，通过12猴的宫颈穿刺收集CSF，一次在卵泡期期间，一次在月经周期的黄体期期间，同时用10 mg / kg麻醉动物。 （im）氯胺酮（18）。 此时有四只猴子没有经常骑车，所以两个样本分别在2周间服用。 随后确定HVA浓度在月经周期阶段没有差异（表S1），来自两个样品的数据对每只猴子进行平均，包括那些未循环的猴子，并且被认为是单独饲养的CSF HVA基线（n = 16）。 在社会住房之后，在卵泡期从所有猴子收集CSF。 出于统计目的，报告HVA前与后社会住房使用2方式重复测量ANOVA，所有成对多重比较事后分析（Tukey测试）。

PET成像

使用15-Tesla GE Signa NR扫描仪（GE Medical Systems）在氯胺酮（20-1.5 mg / kg，im）麻醉下在每只猴子中进行结构磁共振成像（MRI）研究。 使用T1加权的全脑图像在解剖学上定义球形感兴趣区域（ROI），包括右和左尾状核（Cd），壳核（Pt），0.5 cm直径和小脑（Cb; 0.8 cm直径），以后与PET图像共同注册。 PET研究使用DAT放射性配体[18F]氟苄氯氯烷（FCT）（24）和D2 / D3受体放射性配体[18F]氟哌嗪（FCP），它不区分D2样超家族的亚型（即D）2，D3 和D4 受体）（25）。 每只猴子都用两种示踪剂进行扫描，同时单独饲养，并在3个月的社会住房后进行扫描。 ＃1-和＃4排名的猴子在返回个人住房后第三次被扫描。 对于一半的猴子，在DAT之前进行D2 / D3 PET研究。 体温维持在40°C，并在整个扫描过程中监测生命体征（见 23）。 PET扫描采用西门子/ CTI Concorde Primate microPET P4扫描仪，专为小动物成像而设计，分辨率约为2 mm。 在扫描开始时，大约是5 mCi [18F] FCP或[18注射F] FCT，然后注射3 ml肝素化盐水。 对于每个ROI中的放射性示踪剂浓度产生组织时间 - 活性曲线，并且使用Cb作为参考区域计算Cd和Pt的分布体积比（DVR）。

手术

如前所述，每只猴子在无菌手术条件下用慢性留置静脉导管和皮下血管口（Access Technologies，Skokie，IL）制备（26）。 在每次药物自我给药期之前，用醋酸氯己定溶液和95％EtOH清洁动物的背部，并通过22-gauge Huber Point Needle（Access Technologies）将端口连接到位于腔室外部的输注泵。

可卡因自我管理

该装置由通风的声音衰减室（1.5×0.74×0.76 m; Med Associates，East Fairfield，VT）组成，设计用于容纳灵长类椅子。 两个响应键（5 cm宽）位于腔室的一侧，每个响应键上方有一排水平的三个刺激光14 cm，食物容器位于响应键之间。 根据30响应固定比率（FR 30）加固计划训练每只猴子在左或右键上作出响应。 在这些条件下，在30之后递送食物颗粒th 响应，然后是10-s超时。 会议结束于15强化剂或60分钟后，以先发生者为准。 响应键上方的灯标示食物供应情况; 会话期间只有一个密钥处于活动状态。

导管植入后，重新建立食物维持反应并用盐水代替食物颗粒，至少连续5次，直到反应被认为熄灭（即，平均反应率至少减少80％的食物增强反应3连续会议没有回应趋势）。 重新建立食物维持反应后，不同剂量的可卡因HCl（国家药物滥用研究所，Bethesda，MD，溶于无菌0.9％生理盐水中）从0.001 mg / kg /注射中逐步增加，取代食物颗粒。半对数单位为0.1 mg / kg /注射; 每个剂量至少可用于5疗程并且直到响应被认为是稳定的（响应率平均值±20％，没有3连续疗程的趋势）。 在30注射或60分钟后，会话结束，以先发生者为准。 每个剂量可在卵泡期的2-10天（早期至中期）获得至少5次连续疗程。 在卵泡晚期到黄体早期（通常是11-18天），重建了食物维持的反应。 如果在前一个卵泡期未获得可卡因自我给药，则在黄体中期至晚期（19-26天）可获得相同剂量的可卡因。 在采集发生之前，总是在卵泡期引入新剂量。 至少在3会议期间，不同的可卡因剂量之间恢复了食物维持的响应。 将响应率显着高于导致盐水注射的响应的最低可卡因剂量定义为采集剂量。 通过使用双尾t检验，可卡因剂量在操作上被定义为加强，比较给定可卡因剂量的3天平均响应率与当可获得盐水时的平均响应率。

统计分析

为了确定优势猴子和下属猴子之间的获取率是否存在差异，计算了Kaplan-Meier生存曲线的对数秩分析。 为了评估整个可卡因剂量-反应曲线，主要因变量是反应率（总反应除以疗程长度）和可卡因摄入量（总摄入量，单位为mg / kg）。 用单独的两尾无配对t检验分析了维持食物的反应率和强化剂（原始数据）。 在反应率和摄入量测定中，在显性和从属等级内进行两尾成对的t检验，以确定每个受试剂量是否对月经期有影响。 由于对月经周期阶段没有显着影响，因此使用2次重复方差分析（ANOVA）分析每个可卡因剂量的两个阶段的平均反应率和摄入量，然后使用所有成对进行事后分析多个比较程序（Tukey测试）。 为了执行2通方差分析，摄入量的原始数据由于方差不等而被转换（log10），并执行了事后多重比较程序（Tukey测试）。 在所有情况下，差异均被认为具有统计学意义，p <0.05。

成果

社交圈养女性的行为和神经化学特征

将动物单独饲养27个月，在此期间评估各种无条件行为和神经递质代谢物水平，以供以后用作社会等级的潜在预测因子（18）。 在获得所有单独饲养的基线测量值后，将猴子随机分配到每支4猴子的社交组。 社会地位显着（F1,31 = 5.94，P <0.05）影响HVA的CSF量度。 如果单独饲养，未来的下属猴子在基线时的浓度要高于趋向于显着性的将来的优势猴子（t14 = 2.06，P = 0.052）。 HVA浓度差异显着（t14 = 2.29，P <0.05），一旦获得这些社交等级（图1A）。 检查最具优势（＃1排名）和最下属（＃4排名）的猴子（图1B）证实了下属猴子的HVA浓度明显较高（t6 = 2.48，P <0.05）。

图1 

A。 雌性食蟹猴的CSF HVA浓度作为最终社会等级的函数，同时单独饲养和稳定的社会群体形成。 对于这些数据，＃1和#2排名的猴子（空心栏）被认为占主导地位，而#3和 ...

社会等级和多巴胺受体功能

在3个月的社会住房之前和之后进行PET扫描。 对彼此而言 [18F] FCT和[18F] FCP，Cd和Pt中的高吸收水平和Cb中的低水平。 Cd和Pt的DAT可用性受社会住房的不同影响，Rank和Housing之间存在显着的相互作用（F1,31 = 4.67，P <0.05； F1,31 分别为4.97，P <0.05）。 事后测试表明，当猴子单独安置时，DVR用于[18F] FCT（表1在Cd（t14 = 0.54，P = 0.60）和Pt（t14 = 1.62，P = 0.12）并未预测最终的社会排名。 在社会住房之后，下属的猴子在[18F] FC中的FCT DVR（t7 = 2.79，P <0.05）和Pt（t7 = 2.52，P <0.05）； DAT DVR在成为优势的猴子中没有变化（表1, 图。 2）。 单独居住时，Pt年龄与DAT DVR之间存在显着相关性（r = -0.60，P <0.05）； 社会住房之后，这种影响就消失了。

图2 

[18F] FCT（上图）和[18F] FCP（下图）分布容积比（DVR）随尾状核（左图）和壳核（右图）中的社会等级而变化。 面板显示显性的DVR值（排名#1和#2）和 ...
表1 

雌性猴子中多巴胺转运蛋白的可用性

外壳条件也影响了Cd中的D2 / D3受体可用性（F1,31 = 5.87，P <0.05），但不在Pt中[F1,31 = 4.11，P = 0.06）（表2）。 事后测试表明，当猴子单独饲养时，DVR为[18F] FCP（表2在Cd中没有预测最终的社会等级（t14= 0.83，P = 0.42），但在成为显性的猴子中，DVR显着增加（t7 = 2.54，P <0.05）。 比较社会群体，[18F]与下属猴相比，Cd中的FCP DVR显着高于显性（t7 = 2.32，P <0.05； 表2 和 图 2 和 and3）.3）。 所有猴子在3月份返回个体房屋，并通过在最主要和最下属的猴子中重复扫描检查D2 / D3受体功能的可塑性。 单独容纳的D2 / D3受体在Cd中的可用性与前后社会住房中的主导性没有差异（t3 = 2.18，P = 0.12）和从属（t3 = 0.85，P = 0.46）猴子（表2）。 在个人住房期间，年龄与Cd和Pt中的D2 / D3 DVR之间没有显着相关性。

图3 

多巴胺D2 / D3受体可用性的测量在优势雌性猴中增加。 标准化，共同登记的PET图像（每毫升注射剂量百分比）[18F] FCP在显性和下属的中脑（尾状核和壳核）中的结合 ...
表2 

雌性猴子中的多巴胺D2 / D3受体可用性

社会地位和可卡因自我管理

完成PET扫描后，将猴子恢复到原来的社交群体，并在操作性行为训练中进行测试，其中在FR 30食物强化计划下维持杠杆按压。 主要和次要猴子之间的基线响应率没有差异（t13 = 0.68，P = 0.51）。 当用盐水代替食物时，熄灭反应率没有组别差异（表3）。 递增剂量的可卡因顺序代替每只猴子中的食物，并检查可卡因强化剂的获得。 与下属猴子相比，优势雌性猴子的可卡因剂量明显低于下属猴子（生存曲线的对数秩检验，χ2= 5.63，P <0.05），表明对可卡因增强作用的敏感性更高（图。 4）。 可卡因的获得发生在11猴的15的卵泡期。 在黄体期获得的四只猴子中，一只是＃1排名，两位是＃2排名，一位是＃4排名。 由于没有月经周期差异，每个阶段的每个剂量的数据是平均的（图。 5）。 检查完整的可卡因剂量 - 反应曲线表明，对于优势和从属猴子，反应率（F5,84 = 4.22; P <0.005）和可卡因摄入量（F4,69 = 53.18; P <0.001）随可卡因剂量的变化而显着变化（图。 5）。 事后测试显示出明显更高的回复率（图5A）当0.003 mg / kg可卡因可用于自我给药时，优势猴与下属动物相比（t）1 = 2.89，P <0.05）。 在所有猴子中，可卡因的摄入量随着剂量的增加而单调增加，在优势和从属猴子中，可卡因的摄入量没有变化（图5B).

图4 

优势雌性猴子以低于下属猴子的剂量获得可卡因强化。 占优势（空心符号）和从属（封闭符号）猴子的百分比达到了以不同剂量获得可卡因自我给药的标准 ...
图5 

与下属动物相比，优势雌性猴子中可卡因的增强作用更强。 A. 当每次使用生理盐水或不同剂量的可卡因时，平均（±SEM）响应率（响应/秒）（排名#1） ...
表3 

社会圈养的雌性猴子的基线反应率。

讨论

目前的研究结果将男性受试者（人类，猴子和啮齿动物）的早期工作扩展到雌性猴子，证明了DA系统中社会环境和变化的强大作用，特别是DAT和D2 / D3受体对可卡因强化易感性的可用性。 先前的研究表明，成为优势的雄性猴子显示DA D2 / D3受体的可用性显着增加，导致可卡因强化措施的降低（9）。 本研究的主要发现是，优势雌性猴子在社会阶层形成后显示D2 / D3受体可用性显着增加，但他们更容易受到可卡因强化的影响。 这些受试者内部研究结果首次描述了社交圈养的雌性猴子中静脉注射可卡因的自我管理，并确定了D2 / D3受体可用性与药物滥用之间关系的显着性别差异。

DA活动的间接测量揭示了CSF HVA浓度与社会等级之间的显着关系，使得优势猴与下级猴相比具有较低的平均HVA浓度。 这些发现与人类研究一致（27）显示较低浓度的CSF HVA与显性雌性中更大的攻击性相关。 CSF HVA是否可以解释可卡因强化的性别差异仍有待确定; 以前没有在单独或社会圈养的雄性猴子中获得这些措施（9）。 本研究还扩展了早期工作（28）包括突触前DA测量，通过显示DAT可用性，而不是最终社会等级的预测，在成为从属的雌性猴子中显着降低。 这些研究结果表明，成为社会下属与保持个人住所并不相似。

与在雄性猴中观察到的效果一致，D2 / D3受体可用性在成为显性的雌性中显着增加。 这种增加与社会等级有关，因为将最具优势（排名#1）和最下属（排名#4）的猴子归还其原始的个体住房条件导致D2 / D3受体测量的等效性。 DA神经传递的三种指标之间的关系似乎有序。 从属猴子具有较高的CSF浓度的HVA，与优势女性相比，细胞外DA更高; 下属的DAT可用性较低也与该假设一致。 下属猴子中较低的D2 / D3受体可用性也可能表明DA的突触浓度较高，如对下属雄性猴子的假设（9, 16）。 与雄性中相当多的文献相反，这表明D2 / D3受体的可用性与兴奋剂的滥用可能性之间存在反比关系（8–11），本研究的结果表明D2 / D3受体可用性与雌性猴子中可卡因强化之间存在直接关系。 也就是说，具有较高D2 / D3受体可用性的雌性比具有较低D2 / D3受体测量值的猴子更容易受到可卡因增强的影响。

研究之间存在一些程序上的差异，这些差异排除了行为和脑成像方面的直接性别比较。 目前的自我管理研究旨在模拟脆弱性 - 确定作为强化剂的最低可卡因剂量。 虽然我们发现响应率存在显着差异，特别是在较低的可卡因剂量下，我们没有观察到可卡因摄入量的差异。 相比之下，与优势雄性猴相比，雄性下属猴的可卡因摄入量更高（9）。 对于雄性，剂量按随机顺序进行测试，而不是按照本研究中的升序进行测试，这可能是男性和女性之间可卡因摄入量差异的原因（见 29）。 尽管如此，本研究清楚地表明，与下属相比，优势女性更容易受到可卡因强化的影响。 值得注意的是，即使在主要和次要猴子之间基线可卡因自我管理没有差异的情况下，环境操纵也会产生截然不同的影响，具体取决于猴子的社会等级（30）。 由于它与D2 / D3受体的可用性有关，因此在男性和女性中使用了不同的PET相机。 在雄性中，当时的空间分辨率仅为9 mm，而基底神经节中的显性雄性的DVR为3.04。 女性获得的数值要高得多（表1）。 虽然同时测试两性都是理想的，但D2 / D3受体可用性与社会等级之间的关系在男性和女性中是相似的。

D2 / D3受体可用性与药物滥用易感性之间的反比关系被假设与DA失调有关（8,31）。 已显示HVA浓度与纹状体中DA的平行测量值（32）; 因此，与下属相比，显性的，更脆弱的猴子中较低的HVA浓度为低效多巴胺能系统提供了支持。 然而，D2 / D3受体可用性与女性脆弱性之间的直接关系与男性观察到的相反，并表明D2 / D3受体单独改变可能不足以改变对可卡因强化的敏感性。 雄性猴子的早期工作表明慢性可卡因暴露减少了D2 / D3受体的测量（10,33,34）和增加猴子的DAT密度（35）和人类（36）。 因此，在男性中，高D2 / D3和低DAT可用性应该导致较少的脆弱性和治疗策略，提高D2 / D3受体可用性和/或降低DAT可用性应该是有利的。 然而，这一策略可能对女性没有益处，但需要对女性进行更多的研究，以更好地了解调解药物滥用易感性的机制中的性别差异（37).

有证据表明D2 / D3受体可用性与几种成瘾行为（包括肥胖）之间存在反比关系（38）。 在本研究中，下属猴子具有较低的D2 / D3受体可用性，这与其他研究表明，与优势雌性猴相比，下属雌性猕猴消耗更多的低脂肪和高脂肪饮食并获得更多的体重（39,40）。 然而，与下属相比，优势雌性猴子对可卡因强化更敏感的事实与所有成瘾行为具有相似病因的假设不一致（41,42）。 一种可能性是，与优势动物相比，浆果味颗粒是下属猴子中更强壮的强化剂，并且用可卡因替代这些浆果味颗粒导致可卡因在下属猴子中是相对较弱的强化物，这一过程称为奖励贬值（43,44）。 然而，在食物维持反应方面没有与等级相关的差异。 第二种可能性是下属猴子的低可卡因自我施用率代表“更强”的可卡因强化。 使用简单的固定比率计划不允许比较增强强度（45）。 然而，实验设计确实可以对获取可卡因强化进行明确的评估，并表明优势雌性猴子更容易受到可卡因强化的影响。 涉及食物 - 可卡因选择的未来研究将解决社会圈养女性中可卡因的强化能力是否不同的问题（26).

虽然我们注意到我们的社会圈养猴子的性别差异，但我们没有观察到月经周期阶段对可卡因强化的显着影响。 考虑到月经周期阶段D2 / D3受体可用性变化的证据，这是令人惊讶的（23）。 一种可能性是我们主要关注早期脆弱性，并且在长期获取可卡因的条件下注意到月经周期差异（46）。 已发现大鼠可卡因强化的性别差异（46,47），猴子（46,49）和人（50最近一项针对人类吸烟者的研究表明，男性与女性之间DA D2 / D3受体的可用性存在差异（51）。 本研究证实了社会和环境因素对大脑DA受体功能的重要性以及这些变量对可卡因滥用易感性的影响（52,53）。 考虑到大多数关于可卡因成瘾的研究发生在男性中，对神经生物学后果的性别差异以及病因和症状的观察表明，与男性相比，不同的治疗策略对女性有效，并强调了研究男性和女性的重要性。以个性化治疗方案为目标。

补充材料

01

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致谢

我们要感谢Cora Lee Wetherington对本手稿早期版本的评论，以及Jennifer Sandridge，Michelle Icenhower，Susan Martelle，Whitney Wilson，Tonya Calhoun，Dewayne Cairnes，Kim Black，Holly Smith和Li Wu的优秀技术支持。 CSF样本由John Mann博士在纽约州精神病学研究所进行分析。 该研究得到了国家药物滥用药物研究所DA 017763的支持。

脚注

财务披露

任何作者都没有财务披露或利益冲突报告。

作者的贡献

MAN，SHN，PWC和NVR设计了这些实验。 NVR，RWG和BLB进行了行为研究，包括静脉导管插入术。 HDG分析了PET数据，JRK辅助社会住房操作，PKG，HMLD，DM和SG参与了放射性示踪剂的合成，BAR负责统计分析。 手稿由MAN在SHN，PWC，RWG，BLB和JRK的协助下撰写

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