多巴胺介导男性叙利亚仓鼠的睾丸激素诱导的社会奖励（2013）

转到：

抽象

青少年对社会刺激的反应成熟对成人典型的社会性行为至关重要。 男性叙利亚仓鼠对显着的社会线索，雌性仓鼠阴道分泌物（VS）的自然发生的发育变化提供了一个良好的模型系统，用于调查青少年社会奖励变化的神经内分泌机制。 性天真的成年人，但不是少年，男性表现出VS的条件性地方偏好（CPP），表明VS在青春期之前没有回报。 在这一系列实验中，作者研究了睾酮和多巴胺受体激活在调节VS阳性率的青春期增益中的作用。 实验1显示，对于性腺切除的成年仓鼠来说，睾酮替代是必需的，以形成对VS的CPP。 实验2显示睾酮治疗足以使幼年仓鼠形成对VS的CPP，并且多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇阻断这些动物中VS形成CPP。 实验3和4证明，用低剂量氟哌啶醇破坏VS CPP是VS的吸引性降低的结果，并且不归因于氟哌啶醇的厌恶性质。 总之，这些研究表明成功的社会性交往所必需的社会线索的无条件奖励性质是由于雄性仓鼠中循环睾酮的青春期增加所致。 此外，这种社会奖励可以通过多巴胺受体拮抗作用来预防，表明下丘脑和/或中脑皮质激素多巴胺能回路是激素激活社会奖励的目标。

鉴于在成功的成人社交互动和生殖健康中适当地解释社会刺激的必要性，发展心理生物学的一个基本问题是识别社会信息处理的青少年成熟背后的神经内分泌机制。 男性叙利亚仓鼠提供了一个有用的模型，用于研究社会线索的感知和反应的发展变化，因为他们的性行为依赖于女性仓鼠阴道分泌物（VS）的神经处理（1, 2在出生后第二个月，它们对VS的内​​分泌，神经和行为反应成熟，这对应于该物种的青春期和青春期（3, 4）。 少年雄性仓鼠不显示成人典型的VS吸引力（5）。 此外，VS是青春期后的无条件奖励，因为性行为幼稚的成年人，而不是少年，雄性仓鼠将形成他们的条件性地方偏好（CPP）（6, 7）。 VS的吸引力，如男性性行为的表现，取决于成人睾酮的激活作用（8, 9睾丸激素治疗少年男性可以诱导VS的吸引力（5）。 然而，尚不清楚VS的增强值是​​否与成人或幼年仓鼠中的睾酮依赖性相似。

对化学感应刺激和啮齿动物交配的重要神经反应是在内侧视前区（MPOA）和伏隔核（Acb）中释放多巴胺（10–20）。 具体而言，多巴胺涉及性奖励的多个方面。 例如，氟哌啶醇的全身给药，主要是D2多巴胺受体拮抗剂（NIMH精神活性药物筛选计划， http://pdsp.med.unc.edu），减少性暴力雄性大鼠的原发性女性视觉，听觉和化学感觉线索的无条件动机，以及先前与性行为相关的嗅觉线索的条件性动机（21, 22）。 此外，通过施用D2受体拮抗剂阻断了雌性仓鼠性行为的CPP的形成（23）。 然而，其他研究发现，CPP对雄性大鼠和小鼠的性奖励不需要多巴胺受体激活（24–26）。 尚未确定在雄性仓鼠中CPP对VS是否需要多巴胺受体激活。 然而，我们确实知道，性腺完整的幼年和成年仓鼠之间的行为差​​异反映在它们对VS的多巴胺能反应上。 成年但不是幼年的仓鼠在MPOA中表现出对多巴胺释放和代谢响应VS的增加（18）。 同样地，成年人，但不是少年，仓鼠表达Fos以响应Acb，腹侧被盖区和内侧前额叶皮质中的VS（7）。 因此，对于VS奖励和吸引，可能需要在青春期获得多巴胺能功能。

多巴胺能参与性奖励受啮齿动物睾酮的调节。 阉割导致2至8周后的性行为减少，这与Acb和MPOA中基础多巴胺水平和营业额的减少相一致（27）。 对刺激雌性不存在或存在预先行动的MPOA多巴胺能反应可预测分别在性腺切除术和随后的睾酮替代后交配行为的消退或恢复（11, 28）。 此外，通过全身和MPOA内注射阿扑吗啡（一种多巴胺激动剂），可以在长期阉割的雄性大鼠中部分恢复性行为（29）。 最后，睾丸激素浓度和多巴胺电路在青春期发生变化（30, 31）。 因此，这一系列研究测试了睾丸激素通过影响多巴胺能奖励回路激活社会奖励的假设，使用CPP形成VS成人和幼年雄性仓鼠作为模型系统。

材料和方法

动物

叙利亚仓鼠（Mesocricetus auratus）购自Harlan Laboratories（威斯康星州麦迪逊市），并置于温度和湿度受控的间中，光照，黑暗周期为14小时，黑暗：10小时，可随意获取食物（Teklad Rodent饮食8640； Harlan Laboratories）和水。 到达后（参见特定年龄的实验），将少年雄性与他们的同窝雌性和亲生母亲一起关押，直到P18断奶。 将断奶的和成年的雄性单独安置在透明的聚碳酸酯笼中（30.5×10.2×20.3 cm）。 在研究时，所有男性都没有性行为，仅在一项实验中使用过。 在相似的条件下将12只成年雌性仓鼠（约10个月大）安置在单独的小肠中，并用作VS的来源。 当VS分泌最大时，在激素给药前数周将雌性仓鼠去卵巢以实验控制激素诱导的发情日。 在分别通过温和的阴道触诊收集VS之前，分别在500和52小时内分别在芝麻油中皮下注射4μg苯甲酸雌二醇和4μg孕酮。 所有实验均在进入暗阶段的<1 lux红光下5-XNUMX小时进行。 仓鼠根据美国国立卫生研究院的规定进行治疗 实验动物护理和使用指南和协议由密歇根州立大学机构动物护理和使用委员会批准。

手术和激素植入

在性腺切除（GDX）实验组中的仓鼠进行异氟醚麻醉手术。 制作双侧纵向阴囊切口，并在结扎远端（成人）或烧灼（青少年）切除睾丸。 GDX + 0和GDX + T组也分别皮下植入2空白或含睾酮的硅橡胶胶囊（一个5 mm和一个13 mm的睾酮[Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri]，每个末端密封4 mm硅橡胶粘合剂;内径1.98 mm;外径3.18 mm）。 这些胶囊产生成人生理水平的循环睾酮（〜2-7 ng / ml， 表1）。 受试者在手术时接受皮下注射酮洛芬镇痛，并在术后24小时再次接受皮下注射。

表1。 

牺牲时的最终组大小，体重和血浆睾酮浓度

血浆睾酮测量

完成CPP试验或最后一次嗅觉试验后1小时，用过量的戊巴比妥钠（150 mg / kg，腹膜内）对仓鼠实施安乐死，并通过心脏穿刺收集末端血样用于放射性免疫测定循环血浆睾酮。 使用Coat-A-Count总睾酮试剂盒（Diagnostic Products，Los Angeles，California）在单次测定中分析重复的50-μl血浆睾酮样品。 实验0.08和7.9中的最小可检测浓度和批内变异系数分别为1 ng / ml和2％，以及实验0.12和5.8中的3 ng / ml和4％。 五只（实验2）和2（实验3）仓鼠移除了他们的睾酮胶囊实验，并被排除在行为或睾酮分析之外。 最终的组大小在 表1.

CPP测试

如前所述发生了地点偏好调节（6, 7）在具有1中间隔室和2外隔室（Med Associates，St。Albans，Vermont）的设备中。 这些外隔室设计为允许隔室特定关联，具有独特的视觉，触觉和嗅觉提示。 在CPP方案开始之前，动物适应处理和新室2 d。 CPP方案包括预测试，10调节会话和测试，所有这些都发生在每天的同一时间（±1 h）。 为了减少所需群组的数量并防止对照动物暴露于刺激的气味，将对照动物圈养在单独的房间中，其中暗相开始于8：00 am并在9：00 am进行测试。 将实验动物饲养在房间中，其中暗相开始于2：00 pm并在3：00 pm下测试。

使用预测试（中间隔室2分钟，然后进入所有隔室15分钟）来确定每个仓鼠在没有任何刺激的情况下的初始隔室偏好。 仓鼠在其中花费更多时间的外部隔室被定义为最初首选的隔室。 优先级分数定义为[在最初的非首选隔间中的时间/（初始首选区域中的时间+初始非首选隔间中的时间）]和差异分数，定义为[初始首选的隔间中的时间-初始首选空间中的时间。为每只动物计算了“非首选舱室”（6）。 为了确保每只仓鼠都有机会做出明智的偏好，没有进入每个隔室至少5次的仓鼠被排除在进一步训练之外。 将动物分配到实验组和对照组，以便将组等同于初始室偏好和偏好分数以及不同组中的垫料表示。

在预测试后，仓鼠在侧室接受总共10 30分钟的调节会话，连续几天每天接受1会话，交替使用5无刺激和5刺激配对会话。 在无刺激调理期间，将实验组和对照组中的仓鼠放置在它们最初优选的隔室中，在那里它们保持单独。 在刺激配对调节期间，将实验组中的仓鼠置于具有刺激的最初非优选区室中。 对照组中的仓鼠也被放置在它们最初的非优选隔室中，但没有给予刺激。 该组用于量化在调节期间适应习惯的测试中的偏好或差异分数的任何变化。 在每只动物之间用25％乙醇彻底清洁CPP装置，并在每个调节日结束时用75％乙醇彻底清洁。

在实验中，1和2，VS用作调节期中的刺激物。 使用前一小时，从500雌性中收集大约30μlVS并混合在一起以确保每只雄性暴露于相同的刺激。 将大约15μlVS施加到装有2-ml Eppendorf管的水湿棉纱布中，每只雄性1管。 在测试之前，立即将管放置在VS组的VS-配对调节期中最初非优选隔室中后壁顶部处的雄性不能到达的位置。 空Eppendorf管在所有调节期间用于对照组，在无刺激调节期用于VS组。 为了确保暴露于VS的非挥发性成分，将剩余的~200μlVS与1.5 ml矿物油混合，并且将该混合物的约10μl用金属刮刀直接施加到VS组中的仓鼠的鼻子上。仓鼠被放置在VS配对隔间中。 对于所有调理期和VS组中的无刺激调理期，对照组的仓鼠鼻子施用清洁油。

在最后一次调理后24小时，按照与预测试相同的程序测试仓鼠的位置偏好。 与预测试一样，不存在刺激，并且计算每只动物的偏好和差异分数。

实验1：在成年仓鼠中，VS形成CPP是否需要睾丸激素？

该实验测试了在成年仓鼠中显示CPP至VS是否需要循环睾丸激素。 该实验室的试验研究表明，雄性仓鼠在性腺切除术后开始1治疗后，对VS形成了CPP（32），提示睾丸激素的假定激活效应不会急剧消失，类似于雄性啮齿动物性腺切除术后数周内性行为的逐渐下降（33）。 因此，在这个实验中，我们研究了在开始调节之前已经GDX 10 wk的仓鼠。 所有成年人在出生后第二天到达实验室P56-63，但到达时间错开，以便可以同时测试各组。 无刺激对照动物保持性腺完整并在P64-71上进行预测试。 GDX + 0组中的仓鼠是P57-64的GDX，对于10 wk仍未操作，然后在P127-134预先测试之前在P1-134，141周期植入空白胶囊。 GDX + T组是GDX，并且在P57-64预先测试之前在P1-64，71 wk给予睾酮胶囊，用作阳性对照以证明显着的CPP。 这种安排需要在不同年轻成年人的条件下对动物进行调理和测试，但我们从未观察到在先前的实验中对年龄相关的睾酮的行为或神经反应的年龄相关差异（34）。 此外，GDX /睾酮治疗雄性仓鼠的年龄与GDX + 0组相似，可靠地形成CPP的CPP（35）。 因此，我们认为在实验室中维持10周的无刺激控制和GDX + T组是不必要的，并且无法证明这样做的成本是合理的。

实验2：幼年仓鼠中CPP对VS的睾酮和多巴胺受体激活是否必要？

该实验测试了多巴胺在幼年雄性仓鼠中对睾酮促进的CPP与VS的参与。 所有动物到达P12，在P20进行预测试，并在3队列中运行。 性腺完整的仓鼠用作无刺激对照，而其他组是GDX，并且在测试前一周在P13，1给予空白或睾酮胶囊。 纳入GDX + 0组以确认具有低水平睾酮的幼鱼（如在性腺完整动物中）未显示出对VS的CPP。 包括GDX + T组以确定睾酮治疗是否可以诱导CPP至VS. 其余组均为GDX + T，并分别在VS和无刺激调节期之前腹膜内注射氟哌啶醇（0.05，0.15和0.45 mg / kg）或丙二醇载体30分钟。 氟哌啶醇是一种有效的D2拮抗剂，但也不能有效地结合D1，肾上腺素能和σ受体（NIMH Psychoactive Drug Screening Program， http://pdsp.med.unc.edu/）。 无刺激，GDX + 0和GDX + T对照组在两个调理期之前接受丙二醇载体注射30 min。

实验3：单独的多巴胺受体拮抗作用会改变幼年仓鼠的位置偏好吗？

设计该实验以确定在实验2中使用的氟哌啶醇的剂量在睾酮处理的仓鼠中是否具有任何内在的厌恶性质，使得它们将诱导条件性位置厌恶（CPA）。 如果他们这样做，在实验2中预防VS的CPP可归因于避免氟哌啶醇调节的环境。 所有动物到达P11或P12，在P13处为GDX + T，在P20处进行预测试，并在2天中交错运行1组。 使用与所述相似的调理范例，但在最初优选的室中给予氟哌啶醇以试图降低初始偏好，并且不使用VS. 在调节期间的运动运动（红外光束断裂的变化次数）和粪便波利输出也被量化为氟哌啶醇的生理效应的指标。

无条件的吸引力测试

实验4：多巴胺受体拮抗作用是否影响幼年仓鼠对VS的吸引力？

该实验确定氟哌啶醇是否降低VS的吸引力。 在这里使用由于探测不充分而在预测试之后（以及在任何氟哌啶醇暴露之前）被排除在实验3之外的动物; 因此，这些雄性到达P11-12，在P13上进行GDX和睾酮处理，并在P5-28上进行32天测试。 如上所述，在测试的第一天前一天从刺激雌性1收集VS; 将来自~14雌性的VS与100μl矿物油一起混合到1 Eppendorf管的5中。 将管储存在4℃直至1管在每天开始测试前30分钟解冻。 在测试之前，使用金属刮刀将约15μl清洁矿物油或VS混合物涂抹在载玻片1上，每只仓鼠。 在玻璃水族箱的相对两侧（5×51×26 cm），在一个适合的程序中，将一块干净且VS涂抹的玻片粘贴在墙上约31.5 cm处（36, 37）。 气味的位置在群体内和动物体内是平衡的。

在1和5天，在试验前几分钟给动物注射腹膜内丙二醇载体30。 在2至4天，以平衡顺序向动物注射0.05，0.15或0.45 mg / kg氟哌啶醇。 在测试之前，动物一直留在它们的殖民地房间。 为了开始测试，将仓鼠放置在水族箱的中间并对他们的行为进行实时评分并录制5分钟的视频。 在测试完成后，将仓鼠送回其菌落室，移除载玻片，并用75％乙醇清洗水族箱。 仓鼠花在调查每张幻灯片上的时间长度，鼻子小于幻灯片的0.5厘米，是由一个盲人对VS管位置的记分员通过视频记录量化的。 计算每只动物的吸引力评分（VS滑动时间 - 油滑动时间）。

统计分析

为了确认所有对照组和实验组具有相似的初始偏好和差异评分，使用单向ANOVA。 为了评估刺激是否在实验1至3中诱导CPP或CPA，如前所述，分析了偏好和差异评分的变化（7）。 通过从每种仓鼠的测试量度中减去预测量度来确定偏好和差异评分的变化。 在对照动物中，确定偏好得分和差异得分的平均变化量度，以提供无条件变化的标准。 然后从每只实验动物的分数中减去对照变化的偏好和差异分数，以校正任何无条件的变化。 因此，图中未显示控制措施。 然后在1个样本中使用更正后的偏好和差异分数变化 t 在每组中进行测试，将该值与零进行比较，以评估与机会偏好的显着差异。 这些统计程序与之前使用配对的研究类似 t 测试以确定组内偏好和差异分数的变化（6, 38–43）。 此外，校正在对照动物中观察到的无条件变化减少了假阳性结果的可能性，因为在重复等效暴露于这些室后，有时可以减少对外隔室的任何初始偏好（6, 7）。 需要对偏好和差异分数进行重大改变才能得出CPP已经确定的结论。 为了评估氟哌啶醇对实验3，配对样品中生理变量的影响 t 测试用于比较每个氟哌啶醇剂量组内氟哌啶醇和载体配对室中的运动和粪便boli输出。

为了评估多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇在实验4中是否影响对VS的无条件吸引力，使用重复测量ANOVA测试氟哌啶醇剂量对吸引力评分的影响， t 测试后续和Bonferroni更正。 另外，1样品 t 测试用于确定每个剂量组的偏好和差异分数是否分别与机会，一半或零显着不同。 在测试的第一天和最后一天，从车辆注射中得到的测量值没有差异，并且对每只动物进行平均。 使用重复测量ANOVA来确定药物对线交叉次数的影响，以指示药物对运动活性的影响。 在所有分析中， P 小于05被认为是重要的，所有统计分析均使用SPSS软件（PASW Statistics 20； SPSS，IBM公司，伊利诺伊州芝加哥）进行。

成果

实验1：在成年仓鼠中，VS形成CPP是否需要睾丸激素？

长期GDX成年仓鼠未能形成VS的CPP（图1）。 作为0样本的VS调节结果，GDX + 1组的偏好或差异评分没有变化 t 测试显示，未经纠正的偏好变化（t(9) = -1.98，NS）或差异（t(9) = 1.19，NS）得分与零显着不同。 相比之下，GDX + T组确实向VS显示CPP，如1-way t 测试显示纠正的偏好变化（t(9) = 4.06， P <.01）和差异（t(9) = -4.23， P <.01）得分明显不同于零。 小组的初始偏好得分没有差异（F(2,29) = 2.17，NS）或差异分数（F(2,29) = 1.95，NS）。 因此，最近暴露于睾丸激素是VS诱导的CPP所必需的。

图1。 

激素操纵的成年仓鼠的阴道分泌物（VS）的条件性位置偏好（CPP）。 显示了偏好和差异分数的校正变化，平均值±SE。 *表示与无变化（零）的差异， P <.05。 长期 ...

实验2：幼年仓鼠中CPP对VS的睾酮和多巴胺受体激活是否必要？

睾丸激素足以促进幼年仓鼠VS的CPP（图2）。 接受车辆注射的GDX + T VS组显示出VS的CPP，为1-way t 测试发现纠正的偏好变化（t(5) = 3.11， P <.05）和差异（t(5) = -2.77， P <.05）得分与零显着不同。 由于条件调节，GDX + 0 VS组的偏爱或差异评分均未显示明显的校正校正（t(6) = 0.09 [NS]和 t(6) 分别= -1.74 [NS]，在具有相似浓度的循环激素的性腺完整幼体中观察到的复制效应（7）。 此外，多巴胺受体拮抗作用阻断了T治疗幼年仓鼠中VS的CPP（图2）。 在所有3剂量下，氟哌啶醇阻断CPP：0.05-，0.15-和0.45-mg / kg GDX + T VS组未显示偏好评分的校正变化（t(7) = 0.35 [NS]， t(6) = 0.52 [NS]，和 t(7) = -0.10 [NS]，分别）或差异分数（t(7) = -0.44 [NS]， t(6) = -0.18 [NS]，和 t(7) 分别= 0.31 [NS]，由于调节而显着不同于零。 小组的初始偏好分数没有差异（F(5,47) = 0.27，NS）或差异分数（F(5,47) = 0.26，NS）。

图2。 

在激素和多巴胺操纵的幼年仓鼠中对阴道分泌物（VS）的条件性位置偏爱（CPP）。 显示了偏好和差异分数的校正变化，平均值±SE。 *表示与无变化（零）的差异， P < ...

实验3：单独的多巴胺受体拮抗作用会改变幼年仓鼠的位置偏好吗？

较低的2剂量的氟哌啶醇不具有厌恶性（图3）。 0.05和0.15 mg / kg组均未显示氟哌啶醇的CPA，如1-way t 测试显示，未经纠正的偏好变化（t(7) = -0.23 [NS]和 t(8) = 0.55 [NS]，分别）也不区别（t(7) = -0.02 [NS]和 t(9) = -0.54 [NS]，分别）得分与零显着不同。 检测到最高剂量氟哌啶醇的CPA。 单程 t 测试表明，偏好得分的校正变化与零显着不同（t(7) = 2.55， P <.05），但校正后的差异分数变化不是（t(7) = -1.88，NS）。 小组的初始偏好分数没有差异（F(3,32) = 0.01，NS）或差异分数（F(3,32) = 0.14，NS）。 氟哌啶醇对自发活动和粪便数量影响不大（图4）。 配对样本 t 测试表明，在0.00-，0.05-，0.15-或0.45-mg / kg剂量下，运动不受氟哌啶醇的影响（t(8) = -0.26 [NS]， t(8) = 0.28，[NS]， t(8) = 0.26 [NS]，和 t(8) 分别= 1.21 [NS]。 0.45-mg / kg剂量时粪便boli产量增加（t(8) = -2.67， P <.05），但不在0.00-，0.05-或0.15-mg / kg剂量下（t(8) = -1.10 [NS]， t(8) = -0.59 [NS]，和 t(8) = -1.74 [NS]，分别）。

图3。 

在睾酮操纵的幼年仓鼠中CPA至0.45 mg / kg氟哌啶醇。 显示了更正的偏好和差异分数; 平均值±SE。 *表示与无变化（零）的差异， P <.05。 降低多巴胺的2种剂量 ...
图4。 

在车辆和氟哌啶醇配对室中的仓鼠的运动（顶部）和粪便boli输出（底部），意味着±SE。 *表示动物室内的差异， P <.05。 氟哌啶醇不影响运动但确实增加 ...

实验4：多巴胺受体拮抗作用是否影响幼年仓鼠对VS的吸引力？

多巴胺受体拮抗作用以剂量依赖的方式影响VS的吸引力（图5）。 在重复测量分析中，使用Greenhouse-Geisser校正在吸引力评分中观察到剂量的显着影响， F(1.42,11.38) = 9.802， P <.01，以便在随访中 t 测试，车辆评分与0.05-，0.15-和0.45-mg / kg剂量评分显着不同（t(8) = -4.74，-3.46和-3.80，全部 P 分别<.01）。 但是，以1个样本的t检验比较了差异分数和幻灯片之间的机会偏好（零），表明在0.15 mg / kg的组中对VS的吸引力仍然完好无损，与媒介物组一样：0.00-和0.15- mg / kg的剂量吸引分数与机会显着不同（t(8) = 4.22， P <.01并且 t(8) = 2.81， P 分别<.05），而0.05和0.45 mg / kg的剂量得分与偶然性无差异（t(8) = 1.72和-0.11，分别为NS）。 通过重复测量方差分析，没有发现线路交叉数量的剂量影响（F(3,24) = 0.11，NS），数据未显示。 因此，氟哌啶醇在某些剂量下显着降低对VS的吸引力。

图5。 

氟哌啶醇处理的仓鼠中阴道分泌物（VS）的吸引力得分，平均值±SE。 ＃表示与车辆的差异。 *表示与无偏好（零）的差异， P <.05。 氟哌啶醇在所有剂量下均降低了对VS的吸引力，但 ...

生理措施

生理措施如图所示 表1 并确认睾酮胶囊在两个年龄段增加循环睾酮的功效。 同龄组的体重没有差异。

讨论

这些研究表明物种特异性化学感应刺激作为奖励的感知是睾酮依赖性并且涉及多巴胺受体的激活。 具体来说，我们发现长期GDX成年雄性仓鼠不会形成VS的CPP，而青少年的睾丸激素治疗足以使它们能够形成VS的CPP。 此外，主要的D2受体拮抗剂氟哌啶醇阻止CPP在睾酮处理的幼年仓鼠中表达VS. 我们从这些发现中推断，社交信息处理的青少年成熟是循环睾酮的青春期增加的结果，通过对多巴胺能回路的尚未识别的影响，导致女性化学感受刺激和与这些刺激相关的环境的感知作为有益的。

睾丸激素和社会奖励

鉴于成年期VS奖励中睾丸激素的必要性和睾丸激素促进幼年动物VS奖励的能力，我们推测1）对VS的成人奖赏反应通常是由于循环睾酮的青春期增加和2 ）VS奖励不需要其他激素依赖或独立的青少年发育过程。 事实上，VS奖励不需要睾丸激素在青春期的组织效应，因为在青春期被剥夺性腺激素并且在成年期用睾酮治疗的动物显示出对VS的强CPP（35）。 VS CPP中睾酮的激活作用反映了青少年和成年人对VS的吸引力和青春期通常增加的性反应行为的研究中所见的（5, 9, 44）。 虽然睾丸激素促进对VS的奖赏反应的机制尚未具体确定，但我们建议通过D2受体激活促进多巴胺能基调。

多巴胺和社会奖励

我们的研究证明了D2受体激活在VS的有益解释中的作用，因为主要的D2受体拮抗剂氟哌啶醇将CPP阻断至VS. 这种封锁是由于VS的吸引力和奖励性能的降低，正如无条件吸引力测试所证明的那样。 虽然这些影响理论上可归因于氟哌啶醇诱导的嗅觉能力降低（45），D2受体激活先前已被证明可降低嗅觉敏感性和辨别力（46–48）。 此外，在初步研究中，暴露于甚至最高剂量氟哌啶醇的仓鼠仍然能够检测到食物嗅觉提示（49）。 此外，CPP的阻断不是由于氟哌啶醇的厌恶性质导致动物避免与氟哌啶醇相关的CPP区室，因为实验3证明2较低剂量的氟哌啶醇，0.05和0.15 mg / kg不是厌恶的。 此外，氟哌啶醇不影响运动，仅在最高剂量下影响粪便纤维输出。 因为粪便boli输出经典地被用作焦虑和厌恶的指标（50），这些发现与最高剂量氟哌啶醇的CPA形成平行，但有一点需要注意，D2受体激活会抑制肠神经系统的肠道运动（51）。 总之，氟哌啶醇不太可能干扰VS的感觉检测，或者在本研究中使用的较低剂量下它本身就是厌恶的; 因此，我们得出结论，VS需要D2受体激活才能被认为是有益的。

多巴胺之前曾涉及性行为的多个方面，包括预期或食欲行为（52），交配或完成行为（53），以及对性交互的强化反应（23）。 此外，D2受体的多巴胺能作用可能对于将社交性刺激与环境或其他线索联系起来很重要。 全身低剂量的非特异性多巴胺拮抗剂阻断雌性大鼠的条件性配偶偏好（54）和一个与有气味的同性伴侣同居期间的D2激动剂诱导同性伴侣偏爱雄性大鼠中同样香味的雄性（55）。 在一夫一妻制的草原田鼠中的工作进一步支持了D2受体在将性奖励与刺激或个体相关联中的重要性，因为全身注射D2，而不是D1，受体激动剂和拮抗剂分别促进和破坏伴侣对雄性田鼠的偏好（56）。 目前的研究支持D2受体激活在性行为动物中加强对无条件社交线索的反应的作用，并且与氟哌啶醇在性幼稚雄性大鼠中降低原发性女性视觉，听觉和化学感觉线索的动机的作用相似（57).

因为我们发现多个多巴胺敏感的大脑区域，包括杏仁核，MPOA和Acb，都参与VS的行为反应（7, 18），系统干预用于在多个推定的作用位点拮抗多巴胺受体。 尽管本研究无法确定多巴胺的作用部位，但有几种可能的候选者。 MPOA中的多巴胺激动剂和拮抗剂分别促进和降低雄性和雌性大鼠的性行为（58–61）。 此外，MPOA涉及预期的性行为和女性偏好（62, 63）。 除一般运动能力外，中脑边缘系统似乎不参与交配行为的表现（63, 64）。 然而，Acb中的多巴胺能作用可能与预期的性行为有关，例如运动活动增加和对女性线索的反应勃起，与运动效应无关（62, 65）。 此外，Acb在配对结合和配偶关联中很重要，正如在田鼠中的工作所证明的那样（66, 67）。 因此，MPOA，Acb或两个区域中的多巴胺作用对于CPP对VS可能是重要的。

多巴胺能系统的睾酮调节

以前的研究表明Acb中多巴胺含量，转运蛋白，受体和突触反应的青春期相关变化（68–73）。 这些变化是否依赖于睾酮的青春期升高尚未得到研究，但值得注意的例外是，大鼠Acb中初始过量产生和随后修剪D1和D2受体的青少年模式独立于性腺激素的存在与否而发生（74）。 尽管MPOA多巴胺的发育变化已在雌性啮齿动物中得到充分研究（75），对雄性MPOA中多巴胺能基调的青少年变化知之甚少。 然而，成人MPOA的激素敏感性已经确立。 一些研究表明，长期（2-8周）性腺切除术导致MPOA中多种多巴胺能基调的增加，包括组织含量和苯丙胺诱导的多巴胺释放，但静息时大鼠细胞外多巴胺减少（27, 76–79）。 重要的是，成年雄性大鼠对雌性刺激的MPOA多巴胺能反应同样受睾酮调节（11, 28）。 虽然阉割在腹侧纹状体中的效果不如MPOA中的那些，但28 d性腺切除术通常会减少Acb组织中的多巴胺和DOPAC浓度（27, 80, 81）。 因此，似乎合理的是，青春期循环睾酮的规范性增加促进了对MPOA，Acb或两者的VS的多巴胺能释放，从而促进VS奖赏。 然而，这些研究中的许多都是在成年动物身上进行的，需要做更多的工作来证实这种假设在大脑发育中的作用，因为幼年动物体内睾酮暴露的影响可能与成人不同（34).

总之，这些研究证明了睾丸激素和多巴胺在奖励对无条件社会刺激的反应中的重要性。 睾酮和多巴胺系统都在青春期成熟，当时通常获得VS的奖赏质量。 应该注意的是，多巴胺能回路可以在幼年动物中起作用以将CPP介导至VS，但是对于VS奖励，一些其他神经回路的睾酮依赖性激活也是必需的。 然而，鉴于支持证据，最简约的解释是幼年动物的睾丸激素治疗模仿青春期睾酮的规范性升高，这反过来影响多巴胺能系统以允许VS奖励。

致谢

作者非常感谢Jane Venier，Andrew Kneynsberg，Elaine Sinclair，Susie Sonnenschein，Joshua Paasewe，Jennifer Lampen和Shannon O'Connell在帮助CPP方面的许多时间。 此外，作者感谢Kayla De Lorme和Maggie Mohr对实验设计和写作的有益反馈。

这项工作得到美国国立卫生研究院拨款R01-MH068764（至CS），T32-MH070343（至MB）和T32-NS44928（至MB）的支持。

披露摘要：作者没有任何披露。

脚注

缩写：

  • ACB
  • 伏隔核
  • CPA
  • 有条件的地方避免
  • CPP
  • 条件性位置偏爱
  • （GDX）
  • 去势
  • MPOA
  • 内侧视前区
  • VS
  • 阴道分泌物。

参考资料

1。 Murphy MR，Schneider GE。 嗅球移除消除了雄性金色仓鼠的交配行为。 科学。 1970; 167：302-304 [考研]
2。 Petrulis A.叙利亚仓鼠个体和性认知的神经机制（Mesocricetus auratus）。 Behav Brain Res。 2009; 200：260-267 [PMC免费文章[考研]
3。 Meek LR，Romeo RD，Novak CM，Sisk CL。 青春期前和青春期后雄性仓鼠中睾酮的作用：对生殖行为和脑雄激素受体免疫反应性的影响的解离。 Horm Behav。 1997; 31：75-88 [考研]
4。 Romeo RD，Parfitt DB，Richardson HN，Sisk CL。 信息素在青春期前和成年雄性叙利亚仓鼠中引起相同水平的Fos免疫反应性。 Horm Behav。 1998; 34：48-55 [考研]
5。 Johnston RE，Coplin B.开发对金黄地鼠阴道分泌物和其他物质的反应。 行为神经生物学。 1979; 25：473-489 [考研]
6。 Bell MR，Meerts SH，Sisk CL。 雄性叙利亚仓鼠表现出对性行为和女性化学感受刺激的条件性地方偏好。 Horm Behav。 2010; 58：410-414 [PMC免费文章[考研]
7。 Bell MR，De Lorme KC，Figueira RJ，Kashy DA，Sisk CL。 2012青少年获得社会相关刺激的正效价：中脑皮质激素奖励回路的参与。 Eur J Neurosci。 2012。 doi：10.1111 / ejn12058 [考研]
8。 Gregory EH，Bishop A.发展金色仓鼠的嗅觉引导行为。 生理行为。 1975; 15：373-376 [考研]
9。 Whalen RE，DeBold JF。 睾酮，雄烯二酮和二氢睾酮在阉割雄性仓鼠中维持交配行为的比较效果。 内分泌。 1974; 95：1674-1679 [考研]
10。 Malmnas CO。多巴胺与其他儿茶酚胺相比，L-多巴诱导阉割雄性大鼠性行为的重要性。 Pharmacol Biochem Behav。 1976; 4：521-526 [考研]
11。 Hull EM，Du J，Lorrain DS，Matuszewich L.内侧视前区的细胞外多巴胺：对性交动和交配激素控制的影响。 J Neurosci。 1995; 15：7465-7471 [考研]
12。 Pfaus JG，Damsma G，Nomikos GG，et al。 性行为增强雄性大鼠的中枢多巴胺传递。 Brain Res。 1990; 530：345-348 [考研]
13。 Damsma G，Pfaus JG，Wenkstern D，Phillips AG，​​Fibiger HC。 性行为增加雄性大鼠伏隔核和纹状体中的多巴胺传递：与新奇和运动的比较。 Behav Neurosci。 1992; 106：181-191 [考研]
14。 Mas M，Gonzalez-Mora JL，Louilot A，SoléC，Guadalupe T.通过体内伏安法证实，交配雄性大鼠的伏隔核中多巴胺释放增加。 Neurosci Lett。 1990; 110：303-308 [考研]
15。 Meisel RL，Camp DM，Robinson TE。 雌性叙利亚仓鼠性行为期间腹侧纹状体多巴胺的微透析研究。 Behav Brain Res。 1993; 55：151-157 [考研]
16。 Mitchell JB，Gratton A.通过激活辅助嗅觉系统引发的中脑边缘多巴胺释放：高速计时电流研究。 Neurosci Lett。 1992; 140：81-84 [考研]
17。 Louilot A，Gonzalez-Mora JL，Guadalupe T，Mas M.与性有关的嗅觉刺激诱导雄性大鼠伏核中多巴胺释放的选择性增加。 伏安研究。 Brain Res。 1991; 553：313-317 [考研]
18。 Schulz KM，Richardson HN，Romeo RD，Morris JA，Lookingland KJ，Sisk CL。 在雄性叙利亚仓鼠的青春期期间，对女性信息素的内侧视前区多巴胺能反应发展。 Brain Res。 2003; 988：139-145 [考研]
19。 Wenkstern D，Pfaus JG，Fibiger HC。 雄性大鼠在首次暴露于性接受性雌性大鼠期间，多巴胺在伏隔核中的传播增加。 Brain Res。 1993; 618：41-46 [考研]
20。 Triemstra JL，Nagatani S，Wood RI。 化学感应线索对雄性叙利亚仓鼠MPOA中交配诱导的多巴胺释放至关重要。 神经精神药理学。 2005; 30：1436-1442 [考研]
21。 LópezHH，Ettenberg A. Haloperidol在交配期间的挑战阻止了随后男性性动机的增加。 Pharmacol Biochem Behav。 2000; 67：387-393 [考研]
22。 LópezHH，Ettenberg A.性条件激励：减少多巴胺受体拮抗过程中的动机影响。 Pharmacol Biochem Behav。 2002; 72：65-72 [考研]
23。 Meisel RL，Joppa MA，Rowe RK。 多巴胺受体拮抗剂减弱雌性叙利亚仓鼠性行为后的条件性位置偏爱。 Eur J Pharmacol。 1996; 309：21-24 [考研]
24。 Ismail N，Girard-BériaultF，Nakanishi S，Pfaus JG。 纳洛酮，但不是flupenthixol，破坏了雄性大鼠的条件性射精偏好的发展。 Behav Neurosci。 2009; 123：992-999 [考研]
25。 Agustín-PavónC，Martínez-RicósJ，Martínez-GarcíaF，Lanuza E.多巴胺能药物对先天信息素介导的雌性小鼠奖赏的影响：多巴胺非依赖性“喜欢”的新病例。 Behav Neurosci。 2007; 121：920-932 [考研]
26。 Agmo A，Berenfeld R.增强雄性大鼠射精的特性：阿片类药物和多巴胺的作用。 Behav Neurosci。 1990; 104：177-182 [考研]
27。 Mitchell JB，Stewart J.阉割，类固醇替代和性经验对雄性大鼠中脑边缘多巴胺和性行为的影响。 Brain Res。 1989; 491：116-127 [考研]
28。 Putnam SK，Du J，Sato S，Hull EM。 睾酮恢复交配行为与阉割雄性大鼠的内侧视前多巴胺释放相关。 Horm Behav。 2001; 39：216-224 [考研]
29。 Scaletta LL，Hull EM。 全身性或颅内阿扑吗啡可增加长期阉割雄性大鼠的交配。 Pharmacol Biochem Behav。 1990; 37：471-475 [考研]
30。 Ernst M，Romeo RD，Andersen SL。 青春期动机行为发展的神经生物学：神经系统模型的窗口。 Pharmacol Biochem Behav。 2009; 93：199-211 [考研]
31。 Miller LL，Whitsett JM，Vandenbergh JG，Colby DR。 雄性金仓鼠性成熟的身体和行为方面。 J Comp Physiol Psychol。 1977; 91：245-259 [考研]
32。 Bell MR，De Lorme KC，Meerts SH，Sisk CL。 睾丸激素治疗的幼年雄性叙利亚仓鼠表现出对阴道分泌物的条件性位置偏好。 程序编号819.02。 2011神经科学会议策划人华盛顿特区：神经科学学会，2011
33。 Hull EM，Dominguez JM。 雄性啮齿动物的性行为。 Horm Behav。 2007; 52：45-55 [PMC免费文章[考研]
34。 Schulz KM，Zehr JL，Salas-Ramirez KY，Sisk CL。 睾丸激素在青春期之前和期间，而不是青春期之后对成人社交行为进行规划。 内分泌。 2009; 150：3690-3698 [PMC免费文章[考研]
35。 De Lorme KC，Bell MR，Sisk CL。 成年雄性叙利亚仓鼠的社会奖励成熟度不依赖于青春期睾丸激素的组织效应。 Horm Behav。 2012; 62：180-185 [PMC免费文章[考研]
36。 Johnston，Peng M.犁鼻器官涉及男性对个体气味的歧视，但不涉及金色仓鼠中的女性。 生理行为。 2000; 70：537-549 [考研]
37。 权力JB，Bergondy ML。 男性和女性仓鼠的化学调查行为的雄激素调节。 Horm Behav。 1983; 17：28-44 [考研]
38。 MartínezI，Paredes RG。 只有自我节奏的交配才能在两性的老鼠身上获得回报。 Horm Behav。 2001; 40：510-517 [考研]
39。 Meisel RL，Joppa MA。 在侵略性或性接触后的雌性仓鼠的条件性地方偏好。 生理行为。 1994; 56：1115-1118 [考研]
40。 Kohlert JG，Olexa N.阴道刺激在雌性叙利亚仓鼠中获得条件性位置偏好的作用。 生理行为。 2005; 84：135-139 [考研]
41。 Meerts SH，Clark AS。 雌性大鼠表现出对非空间交配的条件性位置偏好。 Horm Behav。 2007; 51：89-94 [考研]
42。 Parada M，Chamas L，Censi S，Coria-Avila G，Pfaus JG。 阴蒂刺激诱导大鼠的条件性位置偏爱和Fos活化。 Horm Behav。 2010; 57：112-118 [考研]
43。 Tenk CM，Wilson H，Zhang Q，Pitchers KK，Coolen LM。 雄性大鼠的性奖励：性经验对与射精和插入相关的条件性位置偏好的影响。 Horm Behav。 2009; 55：93-97 [PMC免费文章[考研]
44。 Gregory E，Engel K，Pfaff D.雄性仓鼠对雌性仓鼠阴道分泌物气味的偏好：经验和激素决定因素的研究。 J Comp Physiol Psychol。 1975; 89：442-446 [考研]
45。 Cave JW，Baker H. Dopamine系统在前脑。 Adv Exp Med Biol。 2009; 651：15-35 [PMC免费文章[考研]
46。 Doty RL，Risser JM。 D-2多巴胺受体激动剂喹吡罗对螺旋体给药前后大鼠气味检测性能的影响。 精神药理学。 1989; 98：310-315 [考研]
47。 Serguera C，Triaca V，Kelly-Barrett J，Banchaabouchi MA，Minichiello L.交配后增加多巴胺会损害嗅觉，防止气味干扰怀孕。 Nat Neurosci。 2008; 11：949-956 [考研]
48。 Wei CJ，Linster C，Cleland TA。 多巴胺D.2 受体激活调节感知的气味强度。 Behav Neurosci。 2006; 120：393-400 [考研]
49。 Bell MR，Sisk CL。 雄性叙利亚仓鼠中依赖多巴胺的社会奖励。 程序编号P1.48。 SBN 2012计划书。 伊利诺斯州绍姆堡：行为神经内分泌学会，2012
50。 桑贝格公关。 神经感觉引起的情绪排便：匹莫齐特和阿扑吗啡的作用。 生理行为。 1989; 46：199-202 [考研]
51。 Li ZS，Schmauss C，Cuenca A，Ratcliffe E，Gershon MD。 肠道多巴胺能神经元和D2受体对肠运动的生理调节：野生型和敲除小鼠中多巴胺受体表达，定位，发育和功能的分析。 J Neurosci。 2006; 26：2798-2807 [考研]
52。 Pfaus JG，Phillips AG。 多巴胺受体拮抗剂对雄性大鼠性行为的不同影响。 精神药理学（柏林）。 1989; 98：363-368 [考研]
53。 Arteaga M，Motte-Lara J，Velázquez-Moctezuma J.育亨宾和阿扑吗啡对金黄地鼠的雄性行为模式的影响（Mesocricetus auratus）。 Eur Neuropsychopharmacol。 2002; 12：39-45 [考研]
54。 Coria-Avila GA，Gavrila AM，Boulard B，Charron N，Stanley G，Pfaus JG。 雌性大鼠条件性伴侣偏好的神经化学基础：II。 flupenthixol中断。 Behav Neurosci。 2008; 122：396-406 [考研]
55。 Triana-Del Rio R，Montero-DomínguezF，Cibrian-Llanderal T，et al。 在喹吡罗的作用下，同性同居会在男性中诱导出有条件的社会性伴侣偏好，但在雌性大鼠中则不然。 Pharmacol Biochem Behav。 2011; 99：604-613 [考研]
56。 Wang Z，Yu G，Cascio C，Liu Y，Gingrich B，Insel TR。 多巴胺D2受体介导的雌性草原田鼠伴侣偏好调节（Microtus ochrogaster）：对绑定机制？ Behav Neurosci。 1999; 113：602-611 [考研]
57。 LópezHH，Ettenberg A.多巴胺拮抗作用减弱了发情女性线索的无条件激励价值。 Pharmacol Biochem Behav。 2001; 68：411-416 [考研]
58。 Hull EM，Bitran D，Pehek EA，Warner RK，Band LC，Holmes GM。 多巴胺能控制大鼠的男性性行为：脑内注射激动剂的作用。 Brain Res。 1986; 370：73-81 [考研]
59。 Pehek EA，Warner RK，Bazzett TJ，et al。 向内侧视前区域微量注射多巴胺拮抗剂顺式氟哌噻醇会损害雄性大鼠的性行为。 Brain Res。 1988; 443：70-76 [考研]
60。 Bitran D，Hull EM，Holmes GM，Lookingland KJ。 通过视前期下丘脑多巴胺神经元调节雄性大鼠交配行为。 Brain Res Bull。 1988; 20：323-331 [考研]
61。 Graham MD，Pfaus JG。 内侧视前区多巴胺激动剂对女性性行为的差异调节。 Pharmacol Biochem Behav。 2010; 97：284-292 [考研]
62。 Pfaus JG，Phillips AG。 多巴胺在雄性大鼠性行为的预期和完善方面的作用。 Behav Neurosci。 1991; 105：727-743 [考研]
63。 Moses J，Loucks JA，Watson HL，Matuszewich L，Hull EM。 内侧视前区和伏隔核中的多巴胺能药物：对运动活动，性动机和性表现的影响。 Pharmacol Biochem Behav。 1995; 51：681-686 [考研]
64。 Hull EM，Weber MS，Eaton RC，et al。 腹侧被盖区域中的多巴胺受体影响雄性大鼠的运动，但不是动机或反射性交配的组成部分。 Brain Res。 1991; 554：72-76 [考研]
65。 Liu YC，Sachs BD，Salamone JD。 伏隔核或射频多巴胺损伤后雄性大鼠的性行为。 Pharmacol Biochem Behav。 1998; 60：585-592 [考研]
66。 Aragona BJ，Liu Y，Yu YJ，et al。 伏隔核多巴胺差异地介导一夫一妻制对的形成和维持。 Nat Neurosci。 2006; 9：133-139 [考研]
67。 Gingrich B，Liu Y，Cascio C，Wang Z，Insel TR。 伏隔核中的多巴胺D2受体对雌性草原田鼠的社会依恋很重要（Microtus ochrogaster）。 Behav Neurosci。 2000; 114：173-183 [考研]
68。 Philpot R，Kirstein C.对重复乙醇暴露的累积多巴胺能反应的发育差异。 Ann NY Acad Sci。 2004; 1021：422-426 [考研]
69。 Badanich KA，Adler KJ，Kirstein CL。 青少年与可卡因条件性位置偏爱的成人和伏隔核中的可卡因诱导的多巴胺不同。 Eur J Pharmacol。 2006; 550：95-106 [考研]
70。 Philpot RM，Wecker L，Kirstein CL。 在青春期重复接触乙醇会改变伏隔核的多巴胺能输出的发育轨迹。 Int J Dev Neurosci。 2009; 27：805-815 [考研]
71。 Coulter CL，Happe HK，Murrin LC。 多巴胺转运蛋白的出生后发育：定量​​放射自显影研究。 Brain Res Dev Brain Res。 1996; 92：172-181 [考研]
72。 Andersen SL，Rutstein M，Benzo JM，Hostetter JC，Teicher MH。 多巴胺受体过量产生和消除的性别差异。 Neuroreport。 1997; 8：1495-1498 [考研]
73. Tseng KY，O'Donnell P. D2多巴胺受体募集GABA成分，因为它们减弱了成年大鼠前额叶皮层的兴奋性突触传递。 突触。 2007; 61：843–850 [PMC免费文章[考研]
74。 Andersen SL，Thompson AP，Krenzel E，Teicher MH。 性腺激素的青春期变化不是青少年多巴胺受体过量产生的基础。 心理神经。 2002; 27：683-691 [考研]
75。 Becú-Villalobos D，Lacau-Mengido IM，Díaz-Torga GS，Libertun C.大鼠腺垂体激素神经控制的本体研究。 II。 催乳素。 Cell Mol Neurobiol。 1992; 12：1-19 [考研]
76。 Engel J，Ahlenius S，Almgren O，Carlsson A，Larsson K，SöderstenP。性腺切除术和激素替代对雄性大鼠脑单胺合成的影响。 Pharmacol Biochem Behav。 1979; 10：149-154 [考研]
77。 Simpkins JW，Kalra SP，Kalra PS。 睾酮对视前区和内侧基底下丘脑中几个显微切割区多巴胺活性的可变作用。 内分泌。 1983; 112：665-669 [考研]
78。 Gunnet JW，Lookingland KJ，Moore KE。 去势和类固醇替代对雄性和雌性大鼠下丘脑多巴胺能神经元影响的比较。 神经内分泌学。 1986; 44：269-275 [考研]
79。 Du J，Lorrain DS，Hull EM。 阉割减少细胞外，但增加雄性大鼠内侧视前区的细胞内多巴胺。 Brain Res。 1998; 782：11-17 [考研]
80。 Alderson LM，Baum MJ。 性腺类固醇激素对雄性大鼠脑中脑和黑质纹状体多巴胺代谢的影响。 Brain Res。 1981; 218：189-206 [考研]
81。 Baum MJ，Melamed E，Globus M.去势阉割和睾酮替代对雄性大鼠多巴胺的性行为和神经代谢的影响。 Brain Res Bull。 1986; 16：145-148 [考研]