Elaine M. Hull*
生理行为。 2011 July 25; 104(1)：173 177。
在线发布2011 May 5。 DOI： 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
抽象
Bart Hoebel建立了一个集成神经网络的观点，该网络介导自然奖励和吸毒。 他率先使用微透析，并有效地使用电刺激，病变，显微注射和免疫组织化学。 他发现，喂食，兴奋剂给药和下丘脑外侧（LH）的电刺激都会增加伏隔核（NAc）中多巴胺（DA）的释放。 然而，尽管NAc中的DA增强了动力，但LH中的DA抑制了动机行为。 赫尔实验室一直在追求其中的一些想法。 我们已经提出，perifornicalLH中的5-羟色胺（5-HT）通过抑制食欲素/ hypocretin神经元（OX / HCRT）来抑制性行为，否则会刺激中脑皮质边缘DA区的神经元。 我们已经证明，内侧视前区（MPOA）中的DA释放对于男性性行为非常重要，并且睾酮，谷氨酸，一氧化氮（NO）和之前的性经历促进MPOA DA释放和交配。 未来的研究应遵循Bart Hoebel对神经系统和大脑区域与神经递质之间相互作用的强调。
1。 Bart Hoebel的研究
Bart Hoebel是神经科学家中的巨人。 他开创了新技术，并对大脑的运作方式提出了开创性的见解。 他使用微透析和高效液相色谱（HPLC）收集和分析各种脑区的神经递质，提供了关于下丘脑和中脑皮质边缘多巴胺（DA）系统之间相互作用的重要概念。 我自己的大部分工作都是沿着他建立的道路前进的。
他最早的文章发表在 科学，报道食物消耗受到抑制，不仅是摄食，还有下丘脑外侧自我刺激，以及腹内侧下丘脑介导的两种作用[1]。 一秒 科学 文章将他对动机行为的研究扩展到包括交配。 据报道，下丘脑后部的电刺激促进交配，并促进交配引起的奖励[2]。 在研究交配时，他开始对血清素（5-HT）在其调节中的作用感兴趣。 由于5-HT释放，急性注射对氯苯丙胺（PCA）抑制雌性大鼠脊柱前凸。 然而，由于5-HT耗竭，慢性PCA促进脊柱前凸[3]。 因此，5-HT对女性性行为具有抑制作用。
Bart Hoebel后来变得精通微透析，多巴胺（DA），血清素（5-HT）和乙酰胆碱（ACh）成为最重要的。 食物摄入，可卡因和外侧下丘脑自我刺激都增加了中脑皮质边缘DA区的DA [4, 5, 6]。 此外，大脑区域之间存在意外的相互作用。 例如，DA在外侧下丘脑（LH）与NAc的作用之间存在反比关系[7]。 LH中的DA是令人不愉快的并且抑制了动机行为，但NAc中的DA是奖励和促进动机行为。
2。 赫尔实验室研究
我的实验室已经跟进了其中的一些想法。 我们使用微透析，显微注射和免疫组织化学以及行为测试来探测介导雄性大鼠性行为的电路。
2.1。 5-HT在前LH中的作用
我的前学生Dan Lorrain使用微透析显示5-HT在射精时在前LH中释放[8]（见 图。 1），正如Bart Hoebel报道5-HT在那里释放饲料[9]。 此外，向LH显微注射选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁剂抑制交配，类似于射精后静止，类似于用于治疗抑郁症的SSRI的抑制性副作用。 因此，Hoebel实验室显示5-HT的全身性增加损害了女性的性行为[10]和赫尔实验室位于至少一个脑区，前LH，局部5-HT增加抑制男性性行为[8]。 在后来的文章中，我们报道了5-HT向前（双周）LH的反向透析减少了NAc中的DA释放[11]。 因此，射精时LH中5-HT的释放可能通过抑制中脑皮质激素DA途径而至少部分地促进射精后的静止。
图。 1
在交配前和交配期间从雄性大鼠的外侧下丘脑收集的细胞外5-羟色胺（5-HT）的时间变化。 每个数据点是在交配（C）期间在发情雌性（F）存在下在基线（B）期间收集的6-min透析液样品的平均值（±SEM）， 在射精后间隔期间 （P）， 去除雌性后（表示为平均基线水平的百分比）。 5-HT水平在第二次（P2）和第三次（P3）后期间隔时间增加，比较 到最后的基线。 P5期间的3-HT也高于第四交配间隔。 在第二次和第三次交配系列期间收集的样本未进行分析，因为大多数男性在收集完整的6-min样本之前射精。 摘要图（插图）显示了根据行为条件将15样本周期数据折叠为五组的数据的平均值（±SEM）。 在射精后间隔期间收集的样品显示出比所有其他条件更高的5-HT水平。 （图来自[8]经许可。）
2.2。 OX / HCRT位于前（下）下丘脑
我们最近提供了下丘脑外侧5-HT故事的续集。 LH中的一组神经元产生肽orexin（OX，也称为hypocretin，HCRT）。 此外，先前报道5-HT抑制这些神经元（12）。 OX / HCRT主要以刺激摄食行为而闻名[13,14]并控制睡眠 - 觉醒周期[15, 16]。 据报道，含有OX / HCRT的神经元预先投射到腹侧被盖区（VTA）[17]，mesocorticolimibc DA道的来源。 此外，据报道，OTA / HCRT的VTA内给药增加了NAc中的DA释放[18]。 我的前学生John Muschamp假设被射精后5-HT抑制的外侧下丘脑神经元可能是那些含有OX / HCRT的细胞。 我们发现在OX / HCRT细胞中交配增加的c-Fos免疫反应性[19]。 此外，阉割减少了OX / HCRT免疫反应神经元的数量，这些神经元主要通过全身注射雌二醇而恢复。 OX / HCRT具有行为相关性，因为OX / HCRT拮抗剂的全身给药会破坏交配[19]。 此外，将OX / HCRT显微注射到VTA中对多巴胺能细胞发射产生剂量依赖性作用。 两个较低剂量增加了细胞激发和群体反应，尽管最高剂量显然导致VTA多巴胺能神经元的去极化阻滞，其通过用DA激动剂阿扑吗啡刺激DA自身受体而逆转。 最后，三标记免疫组织化学显示交配增加的VTA多巴胺能神经元的c-Fosimmunoreactivity与OX / HCRT纤维相关。 因此，OX / HCRT神经元似乎以类固醇依赖性方式起作用以激活中脑皮质边缘DA途径，从而促进性行为和其他天然和药物诱导的奖赏。
2.3。 DA在内侧视前区释放（MPOA）
除了LH和mesocorticolimbic DA系统，我的实验室还研究了MPOA在下丘脑前端控制男性性行为的作用。 MPOA病变破坏了已经研究过的所有脊椎动物物种的男性性行为（综述于[20]）。 MPOA的电或化学刺激增强了交配和 ex copula 生殖器反射。 局部A14脑室周围DA神经元支配MPOA，来自其他几个部位的DA神经元[21].
MPOA中雄性大鼠性行为与细胞外DA水平之间存在密切关联。 DA在雄性大鼠的MPOA中释放，以响应发情的雌性和交配期间[22]（见 图。 2）。 最近存在睾酮对于DA释放和交配都是必需的。 完整的雄性，睾丸激素治疗的阉割和交配的油脂处理的阉割显示出交配前的DA增加，在交配期间进一步维持或增加[22, 23]。 没有交配的油处理的阉割没有显示出增加。 对DA反应存在行为和解剖学特异性。 此外，DA在交配开始前增加的事实表明，这种增加不是由交配造成的，而是可能与性动机有关。 两天，五天和十天睾酮治疗阉割的方案导致交配能力增加，与DA释放的恢复密切相关[24]。 睾酮治疗两天没有恢复交配或DA反应。 大多数五天睾酮治疗的阉割能够交配并显示DA反应，其中一半能够射精。 用睾酮治疗10天的所有阉割剂都与射精相关，并且都显示出DA反应。 交配措施和DA水平之间再次存在许多相关性。 因此，阉割后交配的丧失和睾酮的恢复都与MPOA DA对发情女性的反应密切相关。
睾酮的代谢产物在恢复长期去势的DA释放方面差异有效[25]。 雌二醇恢复了DA的正常基础水平，但没有恢复对女性的反应。 雌二醇处理的阉割剂被插入，但没有一个表现出射精行为模式。 二氢睾酮和油载体均未维持交配或基础或雌性刺激的DA释放。 然而，当给予二氢睾酮雌二醇时，该组合恢复了交配和基础和雌性刺激的DA释放[25].
虽然阉割的MPOA DA细胞外水平低于性腺完整雄性，但细胞内水平实际上高于完整雄性[26]。 实际上，组织（储存的）DA水平与交配能力之间存在负相关[27]。 非交配动物（二氢睾酮和油处理的阉割）具有比交配的组（雌二醇，雌二醇+二氢睾酮和睾酮处理的阉割）更高水平的组织DA。 因此，MPOA中DA的合成和储存至少与完整雄性中的阉割一样大; 阉割者的不足不在于他们合成和储存DA的能力，而在于他们释放丰富商店的能力。
2.4。 NO在MPOA DA释放中的作用
早期的研究报道，NO促进了纹状体中DA的释放[28, 29]。 因此，我们测试了NO是否会在MPOA中产生类似的影响。 实际上，NO，L-精氨酸的前体增加了基础MPOA DA释放，而NO合成酶（NOS）拮抗剂L-NMMA降低了释放[30]。 不同的NOS抑制剂L-NAME抑制交配诱导的DA释放[31]，由cGMP介导的效应[32]。 此外，阉割后神经元NOS（nNOS）免疫反应性降低，并通过睾酮给药恢复[33]。 因此，睾酮促进交配的一种方法是通过增加MPOA中的nNOS，这反过来增加完整雄性和睾酮处理的阉割中的基础和雌性刺激的DA释放。
2.5。 性经验的影响
我们的实验室还调查了性经验的影响。 经验丰富的雄性交配具有更高的“效率”。它们具有更短的潜伏期，插入和射精，并且能够以更少的坐骑和插入射精（在[综述中]20]）。 仅仅将雄性大鼠暴露于发情的雌性中就足以增强其交配能力并增加一次射精引起的MPOA中的c-Fos免疫反应性[34]。 NO可能介导一些经验的细胞效应。 显微注射到MPOA中的NOS抑制剂L-NAME可防止性行为男性的交配，并减少性经验男性的入侵和射精次数[35]。 当在对发情的女性进行七次暴露之前将其施用到MPOA中时，它阻止了这些暴露的促进作用。 此外，MPOA中的nNOS免疫反应性因之前的性经验而增加[36]。 因此，MPOA中NO产生的增加及其随后DA释放的增加可以介导性经历的一些有益效果。
2.6。 从内侧杏仁核到MPOA的输入
MPOA DA对女性的反应的主要刺激来自内侧杏仁核（MeA）。 胡安·多明格斯（David Dominguez）对杏仁核进行了大量的兴奋毒性损伤，这种病变消除了雄性大鼠的交配[37]。 然而，将DA激动剂阿扑吗啡微量注射到MPOA中完全恢复了那些雄性的交配。 MeA的较小的射频耐受性损伤，但没有消除交配。 基础MPOA DA水平没有受到影响，但是对于女性的DA增加被阻止[37]（见 图3）。 因此，与雌二醇恢复阉割中的交配一样[25]，基础MPOA DA水平足以进行低效交配，但最佳交配需要额外的雌性刺激增加。 在麻醉动物中，使用谷氨酸和谷氨酸再摄取抑制剂对MeA进行化学刺激，增加MPOA中的细胞外DA水平，模仿交配的影响[38]（见 图。 4）。 因此，MeA促进交配的一种方式是增加MPOA中的DA释放。
2.7。 MPOA中的谷氨酸
MPOA释放DA的一种介质是谷氨酸[39]。 它在交配期间在MPOA中释放，在射精时增加约300％[40]. 谷氨酸再摄取抑制剂的反向透析如预期的那样增加细胞外谷氨酸，并且还促进交配。 然而，血清素（5-HT）向MPOA的反向透析损害了交配和射精诱导的谷氨酸释放[41]。 因此，5-HT可能抑制交配的第二个位点是MPOA，它可以减少谷氨酸释放。
谷氨酸对DA的促进作用的可能解释涉及NO。 当反向透析到MPOA中时，nNOS抑制剂L-NAME降低基线DA并阻断谷氨酸诱发的DA释放。 非活性异构体D-NAME没有效果。 谷氨酸与NMDA受体结合以促进钙内流，其激活钙调蛋白，钙调蛋白反过来激活nNOS。 NO可能抑制邻近终端的DA摄取，延长其作用，也可能促进水泡渗漏，直接增加DA释放（综述于[42]）。 因此，谷氨酸通过其刺激nNOS，增加MPOA中的DA释放，这反过来促进交配。 MPOA谷氨酸也可能有助于引发射精。
3。 总结
总之，Bart Hoebel创造了大脑区域的“大局”，影响了自然奖励和滥用药物的动机。 使用电刺激，病变，显微注射，微透析和免疫组织化学，以及仔细和系统的行为观察，他绘制了控制喂养，交配，攻击，药物摄入和奖励的大脑区域和神经递质。 赫尔实验室对这些想法进行了跟进，包括LH与中脑皮质激素DA系统之间的相互作用。 我们已经提出，在LEN中，5-HT可以通过抑制OX / HCRT神经元来抑制性行为，否则OX / HCRT神经元会刺激VTA中的DA神经元。 我们主要研究了男性性行为，表明睾丸激素和性经验增加了MPOA中的nNOS，并且由此导致的NO产生的增加将增加基础和女性刺激的DA释放。 此外，谷氨酸也在交配期间在MPOA中释放，特别是在射精时，并且通过NMDA受体和钙流入起作用的谷氨酸可以增加NO，从而释放DA。 我们的成功很大程度上归功于Bart Hoebel开创性地使用微透析和其他技术，以及他对神经系统以及大脑区域和神经递质相互作用的重视。
最后，我们非常感谢Bart Hoebel在科学和个人生活中倡导温暖，支持，冒险，合作和有趣的氛围。 很高兴知道，与他交流并向他学习。
致谢
此处报告的研究得到NIH授予MH040826对EM Hull的支持。
脚注
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