Journal of Andrology，Vol。 30，第4号，7月/ 8月2009
版权所有©美国男科学会
DOI：10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
来自泌尿外科，詹姆斯布坎南布雷迪泌尿学研究所，约翰霍普金斯医疗机构，马里兰州巴尔的摩市。
抽象 随着时间的推移，勃起功能障碍（ED）管理领域见证了各种干预措施，使男性能够进行性交。 最近，ED研究的重大进展已经导致基于对阴茎勃起的科学基础的精确知识的越来越有效的治疗。 目前的概念表明，即将出现的治疗前景包括新型药物疗法，生长因子疗法，基因疗法和再生医学。 本综述的目的是为ED管理中的未来治疗提供基础。
随着一系列显着的治疗选择的引入，勃起功能障碍（ED）管理在过去的25年中已经大大推进。 不久之前，ED的管理主要针对心理社会或荷尔蒙因素，这是因为这些因素是这种疾病的致病条件。 因此，治疗通常以精神分析，性治疗和激素干预的形式进行。 如果这样的管理不起作用，则使用替代策略，从草药补充剂（假定增强性能力）到机械装置。 对于后者，1950的早期阴茎植入物和晚期1960的真空泵技术被证实可以产生阴茎硬度，从而无需完全了解或应用勃起反应的生理学或生物化学特性。
近年来，阴茎勃起的生理学和分子机制的科学进步催生了ED的创新治疗方法。 在1970早期，一种相当巧妙的方法是描述阴茎血运重建，旨在恢复阴茎血流功能和阴茎充血的基础。 事实证明，这些手术仅仅代表ED治疗设备中的有限作用，服务于ED患者的狭窄组，其与阴茎主要阴部动脉的创伤性破裂有关。
随后，在药物治疗领域取得了重大进展 - 这些治疗基于对与阴茎内的组织和血管反应性相关的化学的不断发展的理解。 在这些系列中，这些是在早期1980s中引入的海绵体内药物疗法，在1990中期引入的尿道内药物疗法，以及在1990s晚期引入的口服药物疗法 - 所有这些都通过严格的基础科学和临床研究证明，以代表管理ED的有效，有效的选择。
随着ED治疗技术的革命，出现了评估和分配治疗方案的新思路。 首先是对问题的定义更准确，更委婉地定义为“无法获得和维持足够质量的勃起以允许令人满意的性交”（美国国立卫生研究院，1992）。 此外，ED被认为具有主观的归属，并正确地让患者和伴侣参与了鉴定，评估和开始适当治疗的过程。 与这种新的临床实践方法一致，促进了侵入性较小且可逆的疗法。 这一运动进一步表明，患者在急诊管理方面有更多的机会成为决策者。 口服药物，例如5型口服磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，被认为是一线治疗药物。 真空装置和阴茎注射代表二线治疗； 阴茎假体手术被指定为三线治疗。
目前对ED的干预是性医学领域取得重大进展的结果。 新疗法特别表明勃起生理学的细胞和分子科学的进化。 血管生物学，神经生理学和内分泌学受损的疾病状态的流行病学关联也有助于修改关于ED的病理生理学机制的思考。 现在认识到ED的风险因素包括年龄增加，心血管疾病，糖尿病，吸烟等环境风险因素以及缺乏身体活动等生活方式因素。 毫无疑问，涉及来自不同生物医学学科的专家的合作科学活动促进了新的科学理解，并产生了导致全球许多男性有效管理ED的策略。
在该领域的紧要关头，特别是随着有效的ED口服治疗的问世，人们开始质疑我们是否真正实现了“理想的治疗”。 实际上，尽管当前的产品比过去的产品更易于管理，基于科学并且在临床上被证明是有效的，但是它们仍然有其缺点。 这些包括观察到它们并不总是有效或方便使用，并且自发性有限。 此外，它们并不能真正纠正，治愈或预防ED。 这些缺点在本领域已广为人知，并且许多研究者继续探索能满足理想疗法更高目标的改良ED疗法。
从这个角度来看，本文旨在介绍几种主要的生物医学研究方向，这些方向可能会促进未来适用于ED的临床治疗方法。 从广义上讲，这些方向包括药物疗法，生长因子疗法，基因疗法和再生医学，这些都与提高关键分子靶标的知识以及勃起生理学的主要生物成分相一致。 在回顾这些内容时，我希望能够提供一些有希望的，前瞻性的方法，让临床医生能够更好地管理ED，超越现有的选择。
药物治疗
在ED的治疗前景中，近年来药物治疗管理方法已经获得突出地位。 该观察结果并不令人意外，因为认识到药理学试剂用于复制效应分子并且激活参与勃起反应产生的信号传导机制这一事实。 在这方面，治疗策略通常根据神经系统的外周和中枢水平分类。 该参考文献还承认，监管主要涉及神经轴，内分泌和旁分泌调节剂的贡献。 无论是外周还是中心，药理学管理通常都遵循抑制抗癫痫机制或促进勃起机制的二元策略方案，或两者的某种组合。
在涉及骨盆和阴茎的外围，抑制抗癫痫机制的方法的当前概念包括 - 肾上腺素能受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂和血管紧张素II受体拮抗剂（Andersson，2001）。 众所周知的是 - 肾上腺素能受体阻断的策略，以抵抗肾上腺功能介导的勃起组织收缩（Christ等，1990）。 通过海绵体内药物治疗方案存在非特异性肾上腺素能受体拮抗剂酚妥拉明的常见临床应用。 开发用于内皮素和血管紧张素II的受体拮抗剂作为临床治疗的概念似乎具有吸引力，并且可能的未来临床研究可能定义它们的应用。
最近关于阴茎勃起的分子基础的科学证实了RhoA / Rho激酶信号传导途径作为整个身体以及阴茎中血管平滑肌收缩的显性调节剂的主要作用（Mills等，2001）。 该途径实际上代表收缩介质（例如，去甲肾上腺素，内皮素和血管紧张素II）的收敛的分子位点，使得该途径充当这些介质在血管组织中的分子作用的效应基础。 基于这种相对较新的知识，人们高度期待针对阴茎中的RhoA / Rho激酶信号传导途径开发药物治疗策略。 药物治疗开发的一个特别关注焦点是可想象的选择性刺激或抑制性结合蛋白对该途径的作用是否在阴茎中起作用，并且可以被利用来特异性地驱动勃起反应并且在身体的其他部位没有不良后果（Jin和Burnett，2006） ）。
以促进勃起机制为中心的外周策略是多种多样的，包括一氧化氮（NO）信号传导途径效应子，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，前列腺素类，胆碱能受体激动剂，血管活性肽和钾通道开放剂（Andersson，2001）。 所有这些策略都基于与阴茎相关的神经生理学和血管平滑肌生物学的科学原理。 此时，NO /环鸟苷一磷酸（cGMP）/ cGMP依赖性蛋白激酶I途径作为阴茎勃起的主要调节基础（Burnett等，2006）。 该途径为药理学靶向提供多个分子位点，包括催化酶，生化辅助因子和产物，以及降解酶。 该途径已被用于临床实践。 最熟知的是市售的口服有效的PDE5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和他达拉非（Corbin，2004）。 这些药物在药理学上通过阻断阴茎中降解酶PDE5的作用而起作用（其降解NO信号传导的第二信使分子，cGMP）。 以这种方式，PDE5抑制剂增强该信号传导途径的体内平滑肌松弛作用。 在海绵体内药物治疗方案中熟悉使用的非特异性PDE抑制剂罂粟碱是该治疗策略的另一个例子。 NO信号通路在勃起生理学中的优势表明它将继续作为调节勃起反应用于临床目的的途径。 对于未来，研究人员可以基于PDE5抑制之外的靶向分子机制推进特定疗法。 特别令人感兴趣的是，在临床前水平上研究了用于驱动独立于NO刺激的信号传导途径的鸟苷酸环化酶激活剂的开发（Brioni等，2002）。
前列腺素已被证明可控制阴茎的平滑肌生理，其代表性的化学前列腺素E1（也称为前列地尔）已主要用于ED的海绵体内药物治疗（Cawello等，1997）。 正在进行的研究表明阴茎中的前列腺素类代谢物，受体和作用机制可能会在未来产生有意义的药物治疗策略。 阴茎中的胆碱能作用被认为有助于阴茎勃起，作为刺激血管活性物质（包括内皮NO）的内皮释放的神经元机制（Andersson，2001）。 这一知识表明，驱动阴茎胆碱能刺激的疗法作为ED的治疗策略可能具有吸引力。 基于阴茎中神经肽和血管活性肽作用开发药物疗法的可能性仍然令人感兴趣，并且是由强大的基础科学工作产生的，表明这些化学物质确实有助于勃起组织的调节生物学（Becker等，2001; Guidone等，2002）。
另外的药物治疗可能是由于关于平滑肌的电生理特性的改进知识产生的，包括涉及体内平滑肌生物学的离子通道功能。 由于与确定组织收缩性的离子运动相关的基本调节基础，基于体内平滑肌组织内的离子稳态机制的治疗似乎是有吸引力的（Christ等，1993）。 已经进行了早期研究，表明钾通道开放剂机制可以用于ED的药物治疗目的（Holmquist等，1990; Venkateswarlu等，2002）。
中央安装控制水平的药物治疗为ED的管理提供了完全不同的方法。 中枢药物治疗可用于ED管理的概念似乎是直观的，其理解是在脑和脊髓水平处理的大量原发性神经源性刺激引起阴茎勃起（Giuliano等，1995）。 然而，与该反应的外周调节相比，控制勃起生理学的中枢机制的复杂性阻碍了ED的成熟治疗选择。 然而，脊柱和脊柱上的几种神经化学系统已被证明在勃起反应中发挥作用。 其中突出的是5-羟色胺（5-HT;血清素），多巴胺，催产素和NO。 5-HT最强烈地涉及阴茎勃起的脊柱调节。 多巴胺已被定性为在下丘脑室旁核（Argiolas和Melis，2005）内操作阴茎勃起的主要中枢介质。 在该水平，认为催产素调节基于多巴胺信号传导以及其他神经化学物质如谷氨酸，NO和催产素本身的信号传导而发生。 下游神经化学和电路仍然难以用于药物治疗靶向。 然而，已经在临床水平上研究了几种策略。 例如，作为多巴胺能激动剂的阿扑吗啡已被配制成临床上在美国以外的国家使用的口服药剂（Wagner，2001）。
可以收敛于下丘脑核内的催产素神经元的另一种机制由黑皮质素能调节途径（Wessells等，2005）表示。 事实上，已经在下丘脑核中发现了黑皮质素受体作用，并且在早期临床试验中已经研究了作为非选择性黑皮质素受体激动剂的美拉诺坦II作为ED的潜在药物治疗策略。 阴茎勃起的中枢调节以及在该领域科学地稳步进展的重要性促使在中央层面继续开发用于ED管理的药物治疗靶向。
生长因子疗法 生长因子治疗代表了治疗ED的另一种新兴策略，承认化学营养因子在性器官的发育和功能生物学中的潜在作用。 这种疗法意味着神经保护和血管保护干预的可能效用可以想象地针对受神经病变或损伤损伤的勃起反应中涉及的生物元素。 主要使用实验性啮齿动物模型积累了大量的工作，显示各种神经营养因子，如神经生长因子，酸性成纤维细胞生长因子和脑源性神经营养因子，以及非典型神经营养因子，如生长激素，形态因子Sonic hedgehog蛋白和细胞因子 - 激素促红细胞生成素在阴茎神经元功能中发挥重要作用（Podlasek等，2005; Bella等，2008）。 首先，研究表明神经营养因子保护或促进自主阴茎神经的恢复，从而减少勃起组织变性的程度并促进勃起功能的恢复。 有益作用的分子基础可涉及各种机制，包括神经元细胞存活激酶途径的激活和转录因子的诱导，其导致神经蛋白质合成和神经突向外生长的调节。
在该领域开发科学进步的临床兴趣很大。 实验结果表明，许多可能性可以作为阴茎神经生物干预的有效目标，旨在管理ED。 此时，仅在临床水平上进行了初步工作，以建立神经源性ED疾病状态的任何种类的应用。 已经对皮质类固醇，免疫亲和素配体和电刺激进行了临床试验，所有这些都表明了驱动神经营养/神经保护作用的各种方法，尽管结果仅证实了安全性并且尚未证实治疗功效（Burnett和Lue，2006）。 正在进行的热情调查可能描述下一级化合物或对人类疾病有益的药物的战略配方。 值得注意的是，该治疗方向提供了神经源性ED问题的矫正方法，具有恢复正常勃起功能的潜力。 一个关键问题是，是否可以施用与该领域相关的治疗而不会对身体其他部位的结构造成不利的增殖作用。 这个问题特别适用于神经生长因子治疗，其可能适合于根治性前列腺切除术的设定，其中可能存在对手术后可能残留的前列腺癌细胞的生长 - 增殖作用的担忧。 开发控制这种治疗对神经生长的方式的方法也是必不可少的。
生长因子治疗肯定是相关的，因为血管疾病状态的优势对勃起功能产生负面影响。 事实上，已经强调了内皮功能障碍作为一系列心血管临床状态的关键致病因素的作用。 应理解，阴茎脉管系统内的血管内皮对于从血液动力学调节到血管稳态的生物过程是至关重要的。
该领域的重要实验工作，也主要使用啮齿动物模型，阐明了血管生成因子的作用及其对阴茎中血管平滑肌细胞功能的可能营养作用（Burchardt等，2005; Xie等，2008）。 已经研究了许多分子因子，例如血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子。 近年来，这些用于血管性ED临床治疗的研究的翻译已经获得了关注，并且未来的临床试验有希望这种形式的生长因子治疗将是有用的。 在阴茎内恢复或促进血管/内皮机制的想法是有吸引力的。 类似于神经生长因子疗法的前提，阴茎脉管系统的生长和功能的治疗策略提供恢复正常勃起功能的潜力。
基因治疗 基因疗法提出了科幻小说管理ED的想法。 然而，这种方法可能确实代表了该问题管理的新前沿，在面对有害于阴茎健康的疾病状态时具有预防ED或甚至恢复勃起功能的可能优势（Strong等，2008）。 该概念涉及将外来遗传物质引入人细胞中，其恢复或补充有缺陷的正常细胞功能或以其他方式拮抗突变遗传表型的表达的功能效应。 鉴于其外部位置和有效遗传操作的可及性，阴茎确实代表了基因治疗的理想位置。 此外，阴茎内薄壁组织的相当均匀的含量表明递送可以一致地递送和分散。 基因治疗的工作方式要求只有一部分细胞被转染，并且鉴于勃起组织反应的特性，通过体内平滑肌细胞的间隙连接可以在细胞间转移传递效果，阴茎是一个有吸引力的器官。从事基因治疗的方法。
基因治疗方法已根据其传递设计分类，通过病毒（例如，腺病毒，腺相关病毒，逆转录病毒）或非病毒（例如，裸DNA，质粒DNA，脂质体）载体或其他基于细胞的（例如，成肌细胞，内皮细胞）递送系统（Christ and Melman，1998）。 基于转染效率，耐久性和安全性等特征进一步理解分类。 通常，病毒载体提供高细胞转导效率。 然而，这些载体可能引发免疫和炎症反应，导致减毒效果。 还存在可能的DNA整合到宿主基因组中并随后激活癌基因的担忧。 相反，非病毒载体具有低免疫或炎症反应的风险。 基于细胞的基因治疗通过改变的细胞载体提供稳定的遗传信息传递，并依赖于细胞在结合组织内的粘附和持久性。 在临床前水平上已经充分研究了几种用于阴茎的基因治疗方法。 这些包括各种载体和方法以及已经递送的各种源性分子。 在分子中，研究了血管内皮生长因子，NO合成酶，前降钙素原基因相关肽，血管活性肠肽，脑源性神经营养因子和钙敏感性钾（maxi-K）通道。 简单地说，各种方法已证明在促进ED动物模型中的勃起反应方面取得了成功。 因此，它们提供了基因治疗可以在ED患者的临床水平上起作用的概念证据，并且表明控制勃起组织反应的各种分子途径可以有利地用于产生阴茎勃起。
值得注意的是，最近在临床水平上初步研究了基因治疗方法。 通过DNA质粒递送maxi-K基因的I期临床试验已经显示出安全性效果和可能的功效益处（Melman等，2006）。 该试验仅由少数患者组成，不包括对照组。 因此，关于人类基因治疗成功治疗ED的确定性判断仍然有限。 然而，这项研究提供了足够的兴趣，以刺激该领域的进一步调查。
基于基因治疗前景的ED的未来管理被高度重视。 提出一种治疗方法是有吸引力的，该方法可能在管理甚至预防ED方面具有长期效果。 该选择可以与其他疗法组合考虑，从而减少剂量要求并减轻与其他疗法相关的不良反应。 有了这个承诺，重要的是要承认持续存在并且需要克服的挑战才能实现这一疗法。 需要注意选择优选的基因产物或其组合，这些产物将广泛用于或特别有利于ED的选择性呈递。 此外，有必要克服安全障碍，这些障碍与临床水平的基因治疗管理有关。
再生医学 组织重建的概念已经应用于结构上负责阴茎勃起的生物成分。 因此，用于阴茎的再生医学意味着从组织工程到干细胞治疗的技术，其被设计用于重建与阴茎神经到阴茎海绵体本身的勃起反应相关的组织。
在结肠修复或阴茎神经重新连接方面的科学工作已经在临床前和临床上进行，主要关注于应用根治性前列腺切除术ED（Burnett和Lue，2006）。 理由是提供在根治性前列腺切除术中可能发生的受伤或切除的海绵体神经的替代物。 已经描述了神经移植管道，从自体移植的神经结构到合成的神经导管，其可以插入自主阴茎神经支配的过程中。 在更大的范围内，已经取得了重组下体组织的进展，这将在临床条件下应用显着的阴茎组织损失（Falke等，2003）。 该治疗学科结合了体组织成分的工程和促进器官发生的基因和生长因子的先进递送方法。 尽管已经完成了令人印象深刻的临床前工作，但需要更多的进展才能将再生医学的概念带入临床治疗ED的领域。 阴茎神经修复的移植手术的可行性当然是可以理解的，尽管令人信服地支持这种治疗努力的成功仍然不清楚。 对于体脂组织重建，需要更大的目标来满足天然阴茎海绵体的结构，生物力学和功能要求。 用于功能性阴茎组织所需的基因和生长因子的细胞递送载体和载体的开发对于推进该治疗方法将是至关重要的。
总结
从古代到现在，ED的管理已经取得了长足的进步。 历史疗法主要来源于影响阴茎勃起的心理，激素或化学因素的基本理论信念。 另外，开发了机械装置，避免了对勃起机制的科学理解，尽管它们在性交需要时产生了有效的阴茎刚性手段。 最近，围绕该主题的生物学研究已经对勃起反应的科学产生了越来越高的理解。 这项研究为ED的科学有目的的治疗做出了贡献，并且随着这项工作的迅速发展，已经设定了一个新阶段，用于开发可以纠正甚至预防这种性功能障碍的治疗方案。 几类治疗进展是显而易见的，包括新型药物疗法，生长因子疗法，基因疗法和再生医学。 在这些激动人心的科学发展中，ED管理的未来充满希望。
脚注
本文基于与美国男科学会年会相关的12年2008月XNUMX日的特别研讨会“男性性激素和激素健康的治疗策略”的演讲，演讲者为此获得了酬金。
Burnett博士与辉瑞，礼来公司和美国医疗系统公司有咨询和/或财务关系。
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