国际阳痿研究杂志（2003）15，Suppl 2，S3-S6。 DOI：10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
汉诺威1医学院，德国汉诺威泌尿外科
抽象
尽管基础科学正在这一领域取得进展，但勃起功能的外周和中枢机制之间的相互作用尚未完全阐明。 从临床角度来看，理解这些机制非常重要，这样我们才能开始在治疗勃起功能障碍（ED）方面取得进一步的治疗进展。 现在人们普遍认为，中枢去抑制在勃起反应的诱导中起着至关重要的作用，这导致了中枢引发剂阿扑吗啡SL（Ixense TM）[apo SL]的发展。 Apo SL作为多巴胺受体激动剂起作用于下丘脑的室旁核。 它在这个水平上作为一种proerectile护发素起作用，以在适当的性刺激后增加勃起通路的反应。 因此，apo SL的这种独特的中心作用模式在大约70％的ED患者中被证明是有效的，尽管可能需要持久性以对最大数量的患者产生强烈的效果。
介绍
尽管尚未完全了解勃起功能的潜在机制，但已经就中枢和外周机制的相互作用取得了进展。 如果要成功地寻找治疗性功能障碍（如勃起功能障碍）的有效药物，通过基础科学了解这些机制至关重要。 一种被称为apo SL中枢引发器的药物的开发已经为泌尿科医生的设备提供了有用的补充，但是进一步的工作可以帮助识别勃起功能途径中的其他潜在有效的干预点。
中央控制勃起功能
脊髓上和脊髓的中枢机制在勃起功能中起重要作用（图1）。 由于性刺激而需要进行处理和整合，以启动适当的勃起反应，从而在大脑中引发“自然”勃起。 分别从枕叶，鼻脑，丘脑和边缘系统产生视觉，嗅觉，触觉和想象力刺激，并在两个小丘脑下丘脑核，室旁核（PVN）和视前内侧区域（MPOA）中将其刺激并勃起。
图1。
MPOA的作用是识别来自高级脑中心的感觉刺激并将其与性动机和交配运动程序相结合.1 MPOA还涉及母体行为，2体温调节3和口渴.4 PVN在其中起关键作用。勃起反应和这种小的下丘脑核的药理学或电刺激导致未麻醉的大鼠5的精液排出和麻醉大鼠的勃起和射精。属于异常的下丘脑多巴胺系统的6多巴胺能神经元是PVN的主要成分。 这些多巴胺能神经元撞击含有催产素的神经元.7
脊柱处理勃起反应
来自PVN的神经元向下穿过大脑中部，并且在这个水平上，如果变得不适合勃起反应，细胞核巨细胞可以中断来自高脑区域的前脑信号.8,9这是通过血清素机制介导的，尽管涉及的受体亚型尚未完全阐明.8一旦通过大脑中部，勃起信号就会沿着脊髓传递到周围。 除了传递神经信号外，脊髓还具有处理来自外周和中央区域的信号的综合作用。 脊髓勃起功能有两个主要的整合位点，从S2到S4的骶骨勃起脊柱中心和从T11到L2.10的胸部中心勃起信号在这两个中心离开CNS，然后传输信息通过自主神经元到外围。
周围神经递质
在勃起的控制中涉及许多外周神经递质。 副交感神经一氧化氮（与乙酰胆碱共定位）神经支配引起松弛并导致勃起，10而去甲肾上腺素能交感神经支配导致消肿.11参与控制勃起功能的其他神经递质包括一氧化氮和血管活性间质肽（VIP）。 诱导勃起的关键外周事件是海绵体壁中平滑肌细胞的松弛。 这种作用是针对一氧化氮引起的，引起细胞内第二信使如cAMP和cGMP的上升，最终导致钙从细胞中流出并松弛.12
中枢多巴胺在勃起功能中的作用
有许多中枢神经递质也参与了勃起的开始; 一种这样的关键神经递质是多巴胺。 多巴胺是PVN中的主要传递者，5，如上所述，在勃起的中央控制中起重要作用。 多巴胺受体分为两大类：D1-和D2样受体，它们又从D1细分为D5。 Apo SL对D2样受体13具有更高的亲和力，被认为是诱导PVN勃起的主要部位.14 Apo SL因此被假定为通过充当PVN中的调节剂来增加勃起反应，增加反应对性刺激导致外周诱发的勃起增强.15
apo SL的临床疗效
以下问题仍然存在，这种独特的中心作用机制和上述基础科学如何转化为临床实践？ 在许多临床试验中已经积累了apo SL在诱导勃起中的假定作用的证据。 全球超过5000的男性参与了这些试验，接受120 000剂量治疗.16这些患者代表了广泛的ED患者。 已包括伴有良性前列腺增生，冠状动脉疾病和糖尿病等伴随疾病的男性.16此外，使用国际勃起功能指数（IIEF）评估的ED，轻度，中度和重度严重程度不同的男性已被登记在临床试验计划中。 这些临床试验的主要终点是导致勃起足够坚固以进行性交的尝试的百分比。 次要终点是性交和伴侣满意度的尝试百分比，两者都具有高度的临床相关性。 评估程序使用患者日记和评级量表，例如IIEF.17
事实证明，Apo SL在ED中是有效的，特别是在轻度至中度ED患者中.16大约三分之二的患者（图2）在服用该药物的第一个20分钟内会有阳性勃起反应，尽管有些患者需要更长时间（图3）.16 apo SL的功效随着重复给药而提高; 因此，至少需要四剂才能实现性交。 经过四次尝试后，至少有70％的患者做出反应，可以预期强烈的反应，勃起的百分比增加两倍，与安慰剂相比，可以达到性能（图4）.18
总结
中央去除抑制在引起勃起中起关键作用。 从高级皮质中心到下丘脑核，特别是PVN，存在许多中心结构。 PVN中D2样受体的刺激具有可预见的效果。 正是这种通过D2激动剂apo SL的刺激导致其对ED患者的临床疗效。
apo SL的临床疗效已在5000男性的双盲交叉临床试验中得到明确证实，其中ED从轻度到重度不同程度。 这些研究表明，与安慰剂相比，性交的勃起比例增加了两倍，并且apo SL在轻度至中度ED的男性中特别有效。 对于大多数患者而言，在20分钟内发生apo SL的快速起效可以帮助ED患者改善其性关系中的自发性。 对于维持超过四剂量治疗的患者，apo SL的有效性随着连续给药而增加。 该治疗方案为患者提供了实现令人满意的性表现的机会。
参考资料
1. McKenna KE。 阴茎勃起的中央控制。 Int J Impot Res 1998； 10（补编1）：S25-S34。 | 文章 PubMed |
2. Numan M.大鼠母性行为的神经基础。 精神神经内分泌学1988; 13：47-62。 | PubMed |
3. Kanosue K，Zhang YH，Yanase-Fujiwara M，HosonoT。下丘脑网络用于温度调节。 美国生理学杂志1994； 267：R275–R282。 | PubMed |
4. Bourque CW，Oliet SH，Richard D. Osmoreceptors，渗透压和渗透压。 前神经内分泌1994; 15：231–274。 | 文章 PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC等。 室旁核中的D2受体调节雄性大鼠的生殖器反应和交配。 Pharmacol Biochem Behav 1991； 39：177-181。 | 文章 PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK，Chan SH，Chang LS，Chan JY。 下丘脑室旁核参与大鼠阴茎勃起的中央调节。 乌罗尔杂志1997； 158：238-244。 | 文章 PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM，Geffard M，CW池，Hoorneman EM。 视上和脑室旁核的多巴胺能神经支配。 光电子显微镜研究。 脑研究1984； 323：65-72。 | PubMed |
8. Marson L，麦肯纳·柯。 在雄性大鼠中控制脊髓性反射的脑干部位的鉴定。 脑研究1990； 515：303-308。 | 文章 PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L，McKenna。 5-羟基色胺在抑制脊髓性反射中的作用。 Exp Brain Res 1992； 88：313–320。 | 文章 PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA，Rampin O，Benoit G，JardinA。阴茎勃起的神经控制。 1995年Urol Clin North Am； 22：747–766。 | PubMed | ISI | ChemPort |
11.Andersson KE，Heldlund P，AlmP。阴茎的交感途径和肾上腺素能神经支配。 Int J Impot Res 2000； 12：S5–S12。 | 文章 PubMed | ISI |
12. Wagner G，Mulhall J.男性勃起功能障碍的病理生理学和诊断。 北京国际机场2001; 88（补编3）：3-10。 | 文章 PubMed |
13.Argiolas A，HedlundH。阿扑吗啡SL的药理学和临床药代动力学。 北京国际机场2001; 88（补编3）：18–21。 | 文章 PubMed |
14. Chen KK，Chan JY，Chang LS。 下丘脑室旁核多巴胺能神经传递对大鼠阴茎勃起的中枢调节。 J Urol 1999； 162：237-242。 | 文章 PubMed | ChemPort |
15. Rampin O.勃起功能障碍的新型口服治疗药物的作用方式：阿扑吗啡SL。 北京国际机场2001; 88（增刊3）：22–24。 | 文章 PubMed |
16. Mirone VG，Stief CG。 阿扑吗啡SL对勃起功能障碍的疗效。 北京国际机场2001; 88（增补3）; 25–29。 | 文章 PubMed |
17. Altwein JE，傅克乐。 阿扑吗啡SL口服治疗勃起功能障碍。 Urol Int 2001； 67：257-263。 | 文章 PubMed |
18. Heaton JP，Dean J，Sleep DJ。 顺序给药可增强阿扑吗啡SL在勃起功能障碍男性中的作用。 Int J Impot Res 2002； 14：61-64。 | 文章
19. Gerstenberg T，Heldlund H在：Graugaard C，Hertoft P，MøhlB（主编）。 赫纳（Hjerne＆Seksualitet）：Teori和klinik的Aspekter。 芒克斯加德，1997年
;
