基于糖成瘾的大鼠行为和电路模型(2009)

。 作者手稿; 可在PMC 2015 Mar 16中找到。

PMCID:PMC4361030

NIHMSID:NIHMS669567

抽象

从许多角度,包括科学和医学角度,自然成瘾和药物成瘾之间的区别很有趣。 “自然成瘾”是指那些基于生理行为系统激活的行为,例如控制新陈代谢,觅食和进食以达到能量平衡的行为。 “药物成瘾”基于其药理学激活许多系统。 这篇评论讨论了以下问题:(1)食物什么时候会产生自然成瘾? 如果日程安排条件适合引起暴饮暴食,糖会导致成瘾的迹象。 (2)为什么会上瘾? 在10%的蔗糖溶液上暴饮暴食会反复释放伏隔核中的多巴胺,并且会延迟乙酰胆碱的释放,从而推迟饱腹感。 阿片类药物受纳洛酮引起的戒断或食物匮乏的影响。 暴饮暴食,戒断和禁欲引起的动机被描述为导致过度进食的恶性循环的基础。 (3)哪些食物会导致自然成瘾? 将各种糖,糖精和假饲料与高脂饮食中的暴食进行了比较,高脂肪饮食似乎缺乏糖类阿片类药物的戒断特征。 (4)天然食物成瘾与肥胖有何关系? 较低的基础多巴胺可能是一个常见因素,导致“多巴胺饮食”。 (5)在神经模型中,伏击被描述为具有独立的GABA输出途径用于进近和避免,均由多巴胺和乙酰胆碱控制。 这些输出依次控制下丘脑外侧谷氨酸释放(开始进餐)和GABA释放(停止进餐)。

关键词: 多巴胺,乙酰胆碱,伏隔核,暴食,贪食症

自然和药物成瘾

成瘾的定义可以辩论。 早期的观点认为吸毒成瘾是由于缺乏意志力,使成瘾成为一种道德状况。 后来,成瘾在神经精神药理学的现代术语中被描述为由药物诱导的脑功能慢性适应引起的“疾病”,其将自愿行为改变为不可控制的习惯。 这种将药物成瘾视为疾病状态的观点部分地将责任从人转移到药物; 然而,这两种观点都描述了强迫行为和失控的最终结果。 最近,朝着强化毒品的方向迈出了一步,并暗示成瘾,包括对饮食或性行为等活动的依赖,被视为异常强烈,渴望享乐。 精神疾病诊断和统计手册本身回避了成瘾问题,并侧重于“依赖性”的标准,以持续的,破坏生命的,滥用药物作为诊断的基准。 尽管已经知道持续存在的身体或心理问题,但可能由于滥用的实质而引起或加剧,仍然会继续发生破坏性行为。 辩论现在出现在预期下一个诊断手册中。 我们的观点主要基于实验室动物研究的证据,即对糖的成瘾可能是一个问题,并且可能涉及与药物成瘾相同的神经适应和行为改变。, 在异常进料的情况下观察到这些变化,这可以在实验室中建模。 与我们的实验动物模型最接近的人类病症是暴食症或神经性贪食症。 已经提出了饮食失调患者成瘾的证据。, 脑成像研究将注意力集中在肥胖人群的成瘾性变化上,其中依赖性的心理风险由医疗风险加重,包括心血管损伤和2型糖尿病。,

要理解“成瘾”,必须确定导致它的神经系统。 成瘾药物部分通过为摄食和生殖行为而进化的系统起作用。 这意味着对特定行为模式的依赖可能是通过遗传益处进化而来的,这些遗传益处选择具有天生程序成瘾过程的动物。 如果是这样的话,有2主要成瘾类型,这两种情况都会变得强迫并且有时是危险的:( 1)生存行为,例如导致进食和交配的危险行为以及(2)绕过正常抑制的适应不良行为感觉信号和人工刺激奖励系统,如滥用药物的情况。

总之,当环境刺激通过指定的正常受体系统起作用时,天然成瘾可能发生,例如通过葡萄糖受体起作用的糖。 在这种情况下,所涉及的“系统”是随着能量调节而演变为生存利益的系统。 药物成瘾可能来自能够绕过感觉输入并在以其神经化学功能为特征的系统内起作用的化合物。 因此,诸如精神兴奋剂或鸦片制剂的药物可以激活具有不同生理行为功能的多个系统。 如果可以证明自然刺激(例如能量控制系统的激活)足以使成瘾过程发生,那么声称只有药物可以上瘾是不合逻辑的。

什么时候糖会产生自然成瘾? 在BINGES吃饭可以促进成瘾

经过10多年的糖成瘾研究,,, 我们仍然使用相同的基本技术,通过施加一个在禁食一段时间后反复诱导糖暴食的喂食时间表来获得明显的食物依赖迹象。 在我们的糖暴食动物模型中,与自由采食相同饮食的动物相比,“狂欢”被简单地定义为异常大的膳食。 定期,12小时的食物限制用于产生饥饿和进食的预期。 然后向动物提供25%葡萄糖(或10%蔗糖以模拟软饮料的糖浓度)以及它们的啮齿动物食物。 开始当天第一餐的机会将4小时推迟到他们通常在黑暗时开始进食的时间。 在3周的时间里,每天的食物限制和进食延迟导致大鼠热量摄入的32%来自糖。 每天摄入糖和食物12个小时的大鼠会在进食的几周内增加其每日总糖摄入量。 有趣的是,一些摄入糖分达12小时的大鼠不仅在进食开始时就吃了一大餐,而且在整个喂养期间也自发地暴饮暴食。

随意获取糖溶液的大鼠是有价值的对照组。 即使在不活跃的轻微阶段,他们也会喝糖。 这些动物消耗与暴食大鼠相同的大量糖溶液; 然而,它在24小时的过程中展开。 我们没有看到随意进食糖的暴食行为的证据。 结果,他们没有表现出依赖的迹象。 因此,间歇性饲喂计划似乎对诱导暴食和随后的依赖迹象至关重要。 在 图1,bingeing被指示为成瘾途径的第一阶段。

图1 

用于对Koob和Le Moal描述的滥用物质进行分类的一些标准的示意图。 我们已将这些标准应用于食物成瘾研究。 每日限制使用糖溶液会导致暴饮暴食和随之而来的阿片类药物 ...

为什么糖B会导致类似上瘾的行为?

狂欢导致重复的,过量的多巴胺(DA)释放和阿片类药物刺激,在禁欲期间,通过渐进变化,增强复发的可能性。

阿片类药物适应和戒断的迹象

已经详细审查了糖成瘾与药物成瘾的比较。, 在间歇性,12小时糖食喂养计划的短短几周内,大鼠将显示出响应纳洛酮(3 mg / kg sc)的鸦片样“戒断”的迹象,这证明阿片类药物受累并且表明阿片类药物依赖性“。 在没有纳洛酮的情况下也会看到退出,当食物和糖在24时间内被拒绝时。,, 我们在糖暴食大鼠中的定量聚合酶链反应(qPCR)和放射自显影证据显示下调的脑啡肽mRNA 和伏隔核(NAc)中上调的受体结合。 这被解释为意味着重复糖暴食释放阿片类药物,例如脑啡肽或β-内啡肽,并且大脑通过在某些区域中表达较少的这些阿片肽来补偿。 也许突触后细胞通过表达或暴露更多的μ-阿片受体来响应较少的这些肽。 如果受体被纳洛酮阻断,或者大鼠被剥夺食物,则动物在高架十字迷宫中表现出焦虑, 游泳测试中的抑郁症(Kim等,未发表)。 这些行为和神经化学改变是动物模型中鸦片样“退缩”的可接受的指征。

多巴胺能适应和致敏的迹象

腹侧中脑中的阿片类药物系统部分地负责在食用高度可口的食物期间刺激DA细胞。, 在纹状体的各个部分中,糖暴食导致DA与D1受体结合的增加以及D2-受体结合的减少。 这可能发生,因为每次暴食充分释放DA以将细胞外水平提高至基线的约123%。, 与典型的喂养方式不同,反复进食的DA释放不会随着重复进餐而减少,正如通常在不再新颖的食物中看到的那样。, 如所见 图2,即使在每日暴露21天后,我们的实验室暴饮暴食模式所施加的限制再喂食条件也会引起DA的激增。 DA的反复激增可能改变突触后神经元的基因产生和细胞内信号传导机制,可能导致神经适应,补偿过度的DA刺激。

图2 

在第60天,间歇性获得糖的大鼠响应饮用蔗糖释放DA,持续21分钟。 通过体内微透析测量的DA在1,2和21天对于每日间歇性蔗糖和食物大鼠(空心圆圈)增加; 相反, ...

重复的精神兴奋剂激活中脑边缘DA系统导致行为致敏。 有证据表明中脑边缘DA系统也被糖暴食改变。 安非他明挑战导致具有糖暴食史的大鼠的运动机能亢进。 在大鼠停止暴食后9天发生这种效应,表明DA功能的变化是持久的。 相反,当通过每日注射安非他明使大鼠致敏时,它们在饮用糖后几天后显示出过度活跃的10。 我们认为这意味着糖暴食和苯丙胺注射使相同的DA系统敏感,导致行为交叉敏化。

禁欲引起的动机增加的迹象

糖暴食的其他长期影响包括:a)禁欲2周后增加杠杆按压糖, b)增加自愿饮酒的大鼠有糖暴食史, c)加强对糖相关线索的响应。 这些现象分别被称为糖“剥夺效应”,酒精“网关效应”和提示“孵化效应”。 这些都发生在禁欲期间,每天糖暴食停止后数周。 因为在禁欲期间可以看到它们,所以很容易将它们归类为“渴望”的迹象。保守地说,它们可以被视为增强动机的迹象,这是药物滥用复发的必要条件。,,

总之,糖具有精神兴奋剂和鸦片制剂的类似成瘾性质。 与安非他明的交叉敏化显然是多巴胺能的,并且在成瘾的某些阶段是重要的。 纳洛酮诱导的戒断 和禁欲诱导的对糖相关线索的响应孵化具有阿片类成分。 这导致糖暴食导致过度多巴胺能和阿片类药物刺激的行为和神经化学迹象的建议,这有助于激励行为的长期变化(图。 1).

在一些患有暴食症,神经性贪食症或肥胖症的人中,强迫和破坏生命的后果是显而易见的; 因此,有些人可能会被“精神疾病诊断和统计手册”标准“依赖”。 这提出了一个显而易见的问题:他们是否有食物成瘾? 上面讨论的动物模型表明,一些暴食者和暴食者可能会对糖上瘾,但这并不能解释所有的饮食失调或肥胖,尽管这个高度推测的话题已经发表了很多。

哪些食物可能会上瘾? 糖有些特别之处

食物成瘾比食物限制和暴饮暴食更多。 动物摄取的营养素类型也很重要。 我们对食物成瘾的研究主要集中在糖(蔗糖或葡萄糖)上。 阳性结果可能与糖作为特殊营养素有关。 舌头有自己的受体系统,, 肠子,, 肝脏, 胰腺, 和大脑。 Glucoreceptors为摄入行为系统及其相关的学习,情感和激励系统提供拯救生命的信息。 很可能,大鼠的糖成瘾是由这种普遍的糖感觉系统的过度重复激活引起的。

糖精和甜味

测试人造甜味剂以确定甜味的口腔成分是否足以产生依赖性将是有趣的。 我们使用12小时间歇进入食物和0.1%糖精溶液来模拟“饮食软饮料”的味道。在这种饮食方案的8天后,动物被剥夺食物和糖精36小时,与躯体症状有关焦虑每12小时得分。 在36小时期间,剥夺大鼠的食物和糖精导致牙齿颤动,头部震动和前爪震颤的情况增加。 这种厌恶状态很容易被5 mg / kg吗啡或获得糖精溶液所抵消(Hoebel和McCarthy,未发表)。 因此,我们怀疑预定的糖精暴食可能会刺激多巴胺和阿片类药物诱导的依赖性,就像蔗糖一样。 这并不奇怪,因为卡罗尔实验室进行了广泛的研究,表明糖精可以替代可卡因,而糖精偏好是成瘾责任的标志。, 进一步支持糖精的极端强化价值及其与成瘾的关系,来自艾哈迈德及其同事, 他们已经证明有些老鼠喜欢糖精和可卡因自我给药。

在没有伴随卡路里的情况下测试糖的甜味的力量的另一种方法是通过打开胃瘘来清除胃,同时大鼠饮用10%蔗糖。 正如人们所预料的那样,由于相对缺乏饱腹感信号,假饮酒者消耗过量的糖。 在3周进行假食后,蔗糖假食的味道仍将使细胞外DA增加至基线的131%。

消化后碳水化合物

真正的蔗糖摄入可能比糖精或假摄入更容易上瘾,因为大量证据表明肠道葡萄糖受体和其他食后摄入因子对于条件性口味偏好中表现出的糖奖励很重要。 与胃内喂养相关的风味是首选, 他们释放了伏安DA。 我们在这些调理研究的基础上得出结论,碳水化合物后摄取信号可能有助于在获取,维持和恢复暴食期间由糖引发的DA或阿片类物质释放。

令人惊讶的脂肪特征

我们感到惊讶的是,我们无法使用加迷宫测试获得纳洛酮引起的焦虑,作为高脂饮食大鼠戒断状态的指征。 在给予植物脂肪(Crisco)和标准食物颗粒的大鼠中,或者给予高蔗糖,高脂肪颗粒的营养完全饮食的情况下,撤回未能出现。 纯植物脂肪和高脂肪颗粒都是在诱导狂欢的时间表中狂热消耗的。 动物不依赖于脂肪,或者是一种不会引起鸦片样戒断的成瘾。 在戒断方面,脂肪可能是糖,因为可卡因是海洛因; 也就是说,与海洛因相比,可卡因戒断的可观察行为表现较少,同样,与糖相比,脂肪也是如此。 正因为如此,我们一直偏向于寻找在糖中肆虐的大鼠中阿片类药物戒断的迹象。 如果阿片类药物系统在大鼠囤积脂肪方面没有受到很大程度的干扰,那么阿片样物质的戒断症状就不会出现。 虽然很明显糖会释放延长膳食的阿片类药物,, 脂肪可能不会这样有效。 脂肪比碳水化合物,卡路里的卡路里更不饱足,但糖实际上可以抑制饱腹感,就像它可以抑制一般的疼痛和不适一样。, 我们还推测脂肪刺激的肽如甘丙肽,其表现出对高脂肪膳食的mRNA表达增加,并且还抑制一些阿片系统, 因此可能减少糖刺激的阿片类药物戒断。 因此,虽然脂肪似乎不会产生基于阿片类药物的依赖,但它可能仍然会让人上瘾,但我们还没有测量过。

BINGE EATING和肥胖之间有联系吗? 它取决于饮食

蔗糖或葡萄糖Bingeing,单独,不会导致肥胖

就总体重而言,一些研究发现,对脂肪或糖进行暴饮暴食不会导致体重失调,, 而其他人则表现出体重增加。 在我们的实验室中,如上所述,暴食于葡萄糖或蔗糖上的大鼠显示许多与滥用药物的动物相同的症状,并且作为糖成瘾的动物模型,但是它们通过少吃食物来补偿糖的卡路里,因此控制自己的体重。, 随意获取糖的对照组也可以补偿他们的热量摄入,使他们不会变得肥胖。

甜脂肪烧烤会增加体重

尽管在10%糖溶液中暴食的动物表现出调节体重的能力,但是那些维持相似的暴饮食但具有甜味,高脂肪食物来源的动物确实显示体重增加。 给予2小时的这种可口饮食的动物显示出暴饮模式,即使它们在一天的剩余时间内随意获得营养全面的饮食。 由于大量的暴饮餐,体重增加,然后由于自我限制摄入标准食物,它在暴饮之间减少。 然而,尽管每天体重波动,每天获得甜脂食物的动物比对照组获得显着更多的重量,并且随意获得标准食物。 这可以为暴饮暴食与肥胖之间的联系提供洞察力。

低基础多巴胺

为了检验一些肥胖人群是食物成瘾者的理论,我们需要肥胖的老鼠。 Pothos实验室的大量工作表明,近交肥胖倾向的大鼠和肥胖的食堂 - 饮食大鼠具有低的基础DA和DA释放受损。 这被认为具有潜在的原因部分地与控制DA细胞发射时胰岛素和瘦素敏感性的体重相关变化有关。, 我们知道限制饮食的减肥大鼠也有低基础DA。 因此,似乎高重量和低重量动物都可能是过度摄食,作为恢复其细胞外DA水平的手段。 这类似于大鼠以保持其DA升高的方式自我施用可卡因。 事实上,食物限制在体重减轻点的糖暴食大鼠在允许再次狂欢时释放的DA比平时多,因此它们会提高自己的DA水平。

一种简化的累积神经电路模型

鉴于糖依赖性(如肥胖)与基础DA水平和食物诱导的DA释放有关,我们需要一个模型来描述DA电路在行为动机中的作用。 人们会期望这个电路与阿片系统相互作用。 我们已经提出了一种模型,其中NAc具有单独的GABA输出用于动机,其类似于用于运动的背侧纹状体中的良好记录的输出。 正如运动系统中的神经递质失衡导致亨廷顿舞蹈病和帕金森病,, 伏隔核中的神经递质失衡可能与一般的动机活动过度和抑郁有关。 具体情况可能表现为食欲过盛和厌食症。 从广泛的帕金森病文献中获取线索, 我们建议有一个伏隔加GABA输出途径,专门用于积极的,“去”动机(“方法”),包括学习方法和食欲行为,另一个用于消极的,“禁止”动机(“回避”),包括学习厌恶。, 专注于壳,接近途径将是强啡肽和物质P作为共发射体的“直接路径”。 避免途径可能使用脑啡肽作为共转运体,并采取“间接途径”到丘脑和腹中脑。 皮质 - 纹状体 - 苍白球 - 丘脑 - 皮质环可以螺旋形缠绕数次,从认知过程到运动活动。 纹状体 - 中脑通路也被描述为螺旋状,壳体影响核心,其影响内侧纹状体,然后影响背侧纹状体。 这使腹侧中脑的上行DA和GABA神经元进入模式,以便将认知转化为行动。 伏隔核输出的直接或间接也到达下丘脑。 在下丘脑外侧,谷氨酸输入引发进食,GABA停止进食。 显微注射和微透析研究都表明了这一点。,

如图所示 图3,从中脑到NAc的DA输入可以起到刺激进近和抑制避免的作用,从而促进行为重复。 通过GABA-强啡肽“接近”神经元上的D1受体和通过GABA-脑啡肽“回避”神经元上的D2类型的抑制来设想激发。 实际上,局部D2刺激可以引起厌恶的迹象,例如张开和下巴摩擦。 通过D2受体起作用的DA减少GABA纹状体 - 苍白球神经元对谷氨酸的反应性并促进谷氨酸能传递的长期抑制。 据报道,D1受体促进对强配位的戊二酸输入和长期增强的反应,至少在投射到黑质的GABA神经元中。, 尾状核中的D1受体增强了与奖赏相关的眼球运动,再次,D2受体功能则相反。 这为图中所示的模式提供了支持 图3 伏隔壳沿着类似于背侧纹状体的线组织的程度。 文献中有不同的观点,描述了从伏隔核到苍白球,黑质和下丘脑的路径。 每个可以在条件响应和仪器性能的获取和表达方面具有不同的功能。 在伏隔内,必须根据其功能和动作顺序区分外壳和核心。 此外,通过体内伏安法的亚秒测量显示伏隔核的“微环境”内的DA释放可以随DA输入的功能特异性亚群而变化。

图3 

简化图显示了相反的DA和ACh对双GABA输出的影响,这些输出在理论上与进近行为和回避行为相关。 图的左侧代表伏隔核。 注意DA上的输入 ...

针对滥用药物引起的DA激增引起下游变化,例如突触后,Delta FosB的细胞内积累,其可以改变受体和其他细胞成分的基因产生作为补偿形式; 这可能会促进禁欲期间恢复戒毒的恢复原状。 我们建议,如果这种细胞内变化的级联反应可以发生在滥用药物的反应中,那么当反复激增的DA是由糖暴食引起的时候也可能发生。, 最近的证据表明,天然增强剂,如蔗糖和性行为,改变了NAc中的Delta FosB表达,这一假设得到了支持。

乙酰胆碱中间神经元可以作为一个对手过程,通过在一些伏隔突触处做与DA相反的行为来停止行为,如 图3。 ACh理论上抑制食欲方法并刺激厌恶避免路径; 这可能是由于毒蕈M2和M1受体的突触效应(分别)图。 3)。 大鼠的大量研究支持伏隔ACh中间神经元抑制行为的观点,包括抑制摄食行为和可卡因摄入。,,, 局部应用于伏隔核的毒蕈碱激动剂可导致游泳试验中的行为抑制,并且相对特异的M1拮抗剂减轻抑郁症。 强啡肽和其他发射器也进入该系统的控制,抑郁作为结果之一。 有条件的味觉厌恶释放ACh 和新斯的明,用于提高局部ACh水平,足以引起对先前与胆碱能注射配对的风味的厌恶。 这表明过量的ACh可以引起厌恶状态,这表现为条件性的味觉厌恶。 伏隔内其他毒蕈碱和烟碱药物的可能作用不符合我们的模型,, 鉴于一些毒蕈碱激动剂释放DA的可能性以及一些毒蕈碱拮抗剂可通过M2受体起作用以释放ACh,并在别处讨论。, 如Surmeier等人所述,ACh通过D2受体可以抑制AC中间神经元。 这个建议适合 图3,这表明较少的ACh释放会降低“回避途径”中的活动并促进“接近”。

已经提出由糖暴食造成的DA激增可能通过已知的促进成瘾的机制起作用,因此有必要注意假喂养,这可以减少ACh饱腹感信号, 会使整体的记录反应更像是对阿片类药物等滥用药物的DA反应 和酒精。 很有可能推测这可以转化为贪食症中所见的人类暴食 - 清除障碍。 根据大鼠实验,糖暴食和清除会产生DA释放,其在伏隔核中不受ACh的抑制。

在DA和ACh的相反影响下,准确的GABA输出参与了下丘脑外侧谷氨酸和GABA释放的控制。 Rada的小组获得了新的数据,这些数据表明伏隔的GABA输出细胞具有毒蕈碱受体,并且在NAc中注射的毒蕈碱激动剂会引起下丘脑外侧谷氨酸和GABA释放的显着变化(Rada等人,未发表)。 这与微透析和局部注射证据一致,即下丘脑外侧谷氨酸参与开始进餐,而GABA参与停止进餐。,, 因此,该模型得到了伏隔输出参与控制下丘脑进食和饱腹感系统的证据的支持。 在伏隔核中,DA和ACh可以通过在下丘脑中通过谷氨酸和GABA释放来控制这些功能来开始和停止进食的动机。 显然,这是一种过于简单化,但这是一种理论,我们的数据目前支持并因此可能成为最终将出现的更大图景的一部分。

结论

本文总结了一些数据,这些数据表明,重复过量的糖摄入可导致大脑和行为的变化,这些变化与滥用药物的效果非常相似。 因此,糖在特殊情况下可能会上瘾。 另一方面,就戒断而言,对脂肪甚至甜脂肪进行暴饮暴食已经给出了负面结果,这表明涉及不同的神经系统。 高脂肪饮食,如果老鼠每天都狂欢,可以导致额外的体重增加。 在高脂肪饮食中易于肥胖的大鼠在NAc中表现出低基础DA水平,与体重不足的大鼠一样,表明两者都可以以恢复DA水平的方式机会性地过度摄入。 暴食引起的DA的激增可能是神经适应的部分原因,表现为运动致敏和禁欲诱导的食物动机增强。 阿片类药物是该图片的另一个重要部分,但确切的系统尚不清楚,因为阿片类药物可以在许多大脑区域诱导摄食。 似乎阿片类药物可能导致戒断症状和禁欲诱导的线索诱导复发的孵化。 NAc中的ACh是这一过程中的反补贴力量之一。 糖暴食似乎推迟了ACh释放,并且假喂食大大减弱了它。 这与DA刺激接近并抑制NAc中的回避输出的模型一致。 ACh反其道而行之,除非它被滥用药物,糖暴食或清洗药物所规避。

致谢

由USPHS资助DA10608,MH65024和AA12882(致BGH)和奖学金DK-079793(致NMA)。

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