使用PET与（N- [2C]甲基）苯哌啶醇（11）在肥胖和正常体重人群中D2013受体特异性结合的比较

。 作者手稿; 可在PMC 2014 Nov 1中找到。

突触。 2013 11月; 67（11）：748-756。

在线发布2013 May 30。 DOI：  10.1002 / syn.21680

PMCID：PMC3778147

NIHMSID：NIHMS511440

抽象

先前的PET成像研究已经证明了相对于非肥胖人群的肥胖中多巴胺D2 / D3受体可用性的混合发现。 非特异性D2 / D3放射性配体不允许单独估计D2受体（D2R）和D3受体（D3R）亚型的D2受体家族，其可能在行为中起不同作用并且在整个脑中分布不同。 这些放射性配体也可被内源性多巴胺所取代，从而混淆了对不同多巴胺释放水平的受体可用性差异的解释。 本研究使用PET成像和D2R选择性放射性配体（N-[11C]甲基）哌啶醇（[11C] NMB），内源性多巴胺不能移位，估计D2R特异性结合（BP）ND）及其与体重指数（BMI）和年龄的关系15正常体重（平均BMI = 22.6 kg / m）2）和15肥胖（平均BMI = 40.3 kg / m2）男人和女人。 排除患有疾病或服用干扰多巴胺信号传导的药物的受试者。 纹状体D2R BPND 使用Logan图形方法计算小脑作为参考区域。 D2R BPND 壳核和尾状核相对于伏隔核的估计值较高，但在正常体重组和肥胖组之间没有差异。 BMI值与D2R BP无关ND。 年龄与壳核D2R BP呈负相关ND 在两组中。 这些结果表明改变的D2R特异性结合不参与肥胖本身的发病机制，并强调需要进一步研究评估D3R，多巴胺再摄取或内源性多巴胺释放与人类肥胖之间的关系。

关键词： 多巴胺，肥胖，NMB

引言

肥胖是世界范围内的一个主要健康问题，与严重的医疗合并症和经济后果有关（）。 肥胖可能在神经生物学和行为上类似于药物成瘾，因为两者都与啮齿动物模型中多巴胺能传递的类似改变有关（）。 人体研究表明，药物成瘾与纹状体D2 / D3多巴胺受体的可用性降低相关，如PET体内评估（; Volkow等，1996; ; ）。 然而，由于PET研究之间的结果相互矛盾，肥胖与人体内多巴胺能系统之间的关系仍不清楚。 值得注意的是，有几个团体; ; ）发现肥胖与减少有关 发现纹状体D2 / D3受体的可用性增加。

评估纹状体多巴胺能信号传导的复杂性可能导致正常体重和肥胖人群研究的差异结果。 在肥胖症中使用D2 / D3受体的PET和SPECT成像研究[11C] raclopride（; ），[18F] fallypride（）和[123我] IBZM（）。 这些放射性配体具有重要的局限性。 首先，这些放射性配体不区分D2（D2R）和D3（D3R）受体亚型D2多巴胺受体家族（; ; ）。 D2R和D3R在整个人类大脑中具有不同但有些重叠的分布（因此可以在奖励相关行为中具有单独的功能角色。 其次，内源性多巴胺释放降低[特异性结合] [11C] raclopride，[18F] fallypride，或[123我] IBZM（; ; ），使这些放射性配体可用于测量内源性多巴胺释放，但混淆了先前研究中D2 / D3受体可用性的解释。

基于纹状体D2R特异性结合减少和肥胖啮齿动物中D2 / D3受体可用性降低的证据（）并减少肥胖人群中D2 / D3受体的可用性（; ; ），我们假设相对于正常体重的男性和女性，肥胖的纹状体D2R特异性结合会降低。 我们仔细控制年龄，并排除那些与多巴胺能功能障碍有关的精神和糖尿病患者（; ）。 我们使用了放射性配体（N-[11C]甲基）哌啶醇（[11C] NMB），具有独特的受体结合特性。 与D200R相比，NMB对D2R的选择性超过3倍（），特异于D2R而不是其他类型的大脑受体（; , ; ）。 此外，NMB通过释放内源性多巴胺是不可替代的（），它允许评估D2R特异性结合，不受突触多巴胺浓度的影响。 请注意，NMB可以标记为 11C或 18F不改变D2配体的分子结构（; ）。 因此，[11C] NMB和[18F] NMB不是类似物，但在化学上（因此在药理学上）是相同的，并且仅在标记时有所不同 11C或 18F，分别。

材料和方法

参与者成员

十五正常体重（BMI 18.9 - 27.7 kg / m2; 年龄22.4 - 39.9年; 4男性和15肥胖（BMI 33.2 - 47 kg / m2; 年龄25.4 - 40.9年; 3男性）男性和女性参加了这项研究（表1）。 所有潜在参与者都完成了全面的医学评估，包括病史和体格检查，常规血液检查，血红蛋白A1C和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。 那些有自我报告的糖尿病史，A1C≥6.5％（48 mmol / mol）或OGTT结果表明空腹血糖受损，口服葡萄糖耐量受损或糖尿病（≥200mg / dl，（））被排除在外。 通过神经系统检查，精神病学访谈（DSM-IV结构化临床访谈（SCID），对参与者进行神经和精神疾病筛查。 ），Beck抑郁量表（BDI-II，Beck等，1996），Wechsler缩写智力量表（WASI， ）和成人ADHD自我报告量表症状检查表A部分（ASRS-v1.1， ）。 被诊断患有终生精神病，躁狂症，物质依赖，严重抑郁症，社交恐惧症，进食障碍和恐慌症，帕金森病，IQ <80或患有任何精神病或神经病（例如滥用药物，帕金森病，图雷特综合症，中风）的个体影响数据解释的研究被排除在外。 吸烟，怀孕或哺乳，绝经后，服用可能影响研究结果的药物（例如多巴胺激动剂或拮抗剂治疗）（例如抗精神病药或甲氧氯普胺）被排除在外。 所有参与者在参加研究之前均签署了知情同意书，该研究得到华盛顿大学人类研究保护办公室的批准。

表1 

参与者特征

放射性药物制剂

合成[11C] NMB是已发布方法的自动改编（, ）。 [11C] CO2 是通过 14N（P，α）11C对华盛顿大学JSW BC-16 / 8回旋加速器的反应，并转换为[11C] CH3我使用GE PETtrace MeI MicroLab（）。 [11C] CH3I，将benperidol和碱加热至90°C，持续10分钟，[11C]使用反相制备型HPLC分离NMB。 药物重整使用固相萃取技术给[11C]注射用氯化钠中的10％乙醇中的NMB，USP。 将产物最终灭菌（0.2μm过滤器），放射化学纯度≥95％，比活性≥1066Ci/ mmol（39TBq / mmol）。

PET收购

[11C] NMB（6.4 – 18.1 mCi）在20 s内通过插入手臂静脉的塑料导管静脉内给药。 对于每个受试者，注射<7.3μg的未标记NMB。 PET扫描是使用Siemens / CTI ECAT EXACT HR +进行的，该设备具有32个BGO探测器环，并同时以63 mm的间隔以2.4 mm的间隔获取切片，轴向FOV为15.5 cm。 三层伸缩 68Ge杆源用于传输扫描以测量各个衰减因子。 切片中心的横轴和轴向空间分辨率为4.3D模式下的4.1 mm和3 mm全宽半最大值（FWHM）（）。 在3D模式下收集发射数据2小时，总共30帧：3 @ 1 min，4 @ 2 min，3 @ 3 min，20 @ 5 min。 使用滤波反投影重建PET扫描，其中在奈奎斯特频率处截止斜坡滤波器并且包括衰减，散射和随机校正。

MRI采集

所有参与者使用3-D MPRAGE序列在西门子MAGNETOM Tim Trio 3T扫描仪中进行MRI扫描（TR = 2400 ms，TE = 3.16 ms，翻转角= 8，176箭矢方向帧，FOV = 256 mm;体素= 1 ×1×1 mm）。

基于ROI的分析

对于每个参与者，动态PET图像帧彼此共同配准，并分别与参与者的MPRAGE图像配准（）。 MR定义的ROI和PET数据在Talairach atlas space重新采样到（2 mm）3 ().

使用FreeSurfer在每个参与者的MPRAGE上确定了三个双边纹状体感兴趣区域（ROIs）（丘脑，尾状核和伏隔核）和小脑（参考区域）（可从 http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）。 为了最大限度地减少部分体积效应，使用高斯平滑滤波器结合阈值处理，使一个表面体素侵蚀壳核和尾状区域，从而从这些区域的表面去除2 mm（）。 伏隔核的大小不足以侵蚀。

投资回报率在PET图像的同一Talairach地图集空间中重新采样。 然后从每个参与者的动态PET数据中提取衰变校正的组织活动曲线。 D2R特异性结合潜力（BPND）使用Logan图形方法计算每个ROI，并将小脑作为参考区域（）如先前验证的[18F] NMB具有3室示踪剂动力学模型和需要动脉输入的图形方法（; ）。 Logan方法适用于此分析，因为小脑对健康受试者的NMB具有可忽略的特异性结合（并且肥胖受试者不太可能在小脑中形成特异性结合位点。 此外，即使肥胖组在摄取[11C] NMB进入小脑如局部血流量，血脑屏障通透性或非特异性结合的变化，Logan参考区域方法的基本假设假设这些变化，类似于非特异性结合，也发生在针对该主题组或个人的目标投资回报率。 因此计算出的BPND 考虑到这种变化。 斜坡获自洛根绘图点，用于获取60-120 min后的数据[11C] NMB注射。 BPND对左，右尾状，壳核和伏隔核取平均值，以最大程度地减少区域比较，并且因为没有证据表明这些发现是不对称的。

基于体素的分析

进行基于体素的分析以检测正常体重和肥胖组之间D2R特异性结合的可能差异，这些差异未通过基于ROI的分析检测到，如（）。 免费提供的PVEOUT软件（https://nru.dk/pveout/index.php）使用公布的方法（每个受试者的共同注册的结构MR图像）用于校正部分体积效应（PVE）（; ）。 [11C]针对每个个体制作针对PVE校正的NMB PET图像。 BPND 使用这些图像为每个受试者制作体素图，并使用SPM8在体素水平上对正常体重组和肥胖组进行比较（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

统计分析

分别在正常体重和肥胖组中使用D'Agostino和Pearson总体正态性检验评估连续变量的分布正态性。 通过卡方检验评估正常体重和肥胖人群之间的种族和性别分布。 排除正常体重和肥胖人群中不同种族分布会影响结果，参与者特征和纹状体血压的可能性ND 比较白人和非裔肥胖受试者之间的估计数，受试者之间 t - 使用年龄作为协变量的测试或单变量一般线性模型（GLM）。 BMI，年龄，教育水平，BDI和ASRS A部分在具有受试者之间学生的组之间进行比较 t- 测试，或者，在非正态分布的情况下，非参数Mann-Whitney U-tests。 BPND 对使用年龄作为协变量的重复测量GLM的组之间的壳核，尾状核和伏隔核的估计进行了比较。 努力与类似研究中的投资回报率保持一致（; 我们还比较了纹状体BP的组合ND 投资回报率（壳核和尾状核的平均值ND 具有控制年龄的单变量GLM的组之间的值）。 BMI，年龄和D2R BP之间的关系ND 是使用Pearson的 r 或斯皮尔曼的 RHO 每个投资回报率。 对于基于体素的SPM8分析，将组与学生组进行比较。 t - 使用年龄作为协变量的测试。 结果在α≤0.05时被认为是显着的。

功率分析

我们研究的力量来检测D2R BP的差异ND 估计正常体重组和肥胖组之间的关系，以及检测D2R BP之间的相关性ND 肥胖组的估计和BMI是根据先前D2 / D3受体可用性研究的结果计算得出的（; ; ）和我们自己使用G * Power 3，可在 http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (）。 使用[对于非肥胖和肥胖组的纹状体D2 / D3受体可用性差异的影响大小[11C] raclopride（）和[123我] IBZM（）分别为1.35和1.13（Cohen's d）， 分别。 假设在我们的研究中有类似的效果，我们每组15个体的样本量在0.85和0.95之间具有检测正常体重组和肥胖组之间这些效应大小的差异的能力。 肥胖组纹状体D2 / D3受体可用性与BMI之间的相关性为-0.84 [11C] raclopride（）和0.5-0.6使用[18F] fallypride（）。 我们的样本大小具有0.5-0.97的功能，可以检测这些中到大的效果。

成果

评估正常性

所有连续依赖测量均在两组中均有正态分布（p ≥所有测试的0.07）BDI除外（p = 0.01）和ASRS A部分（p <0.05）体重正常组和肥胖组的年龄（p = 0.05）。 因此，这些变量在后续分析中被视为非正态分布。

参与者特征和纹状体BPND 不同种族和性别的估计

正常体重组和肥胖组之间的种族分布差异显着（χ2（2）= 6.2， p = 0.05， 表1），而性别分布没有（χ2（1）= 0.19， p = 0.67）。 肥胖的白种人和非裔美国人的受试者的BMI，年龄和受教育年限没有差别（p ≥0.2）。 控制年龄时，已知与纹状体多巴胺受体可用性和特异性结合呈负相关的因素（; ; ; ），纹状体BPND 在肥胖组中高加索人和非洲裔美国人之间没有差异（p ≥所有比较的0.14）。 进一步确定性别和种族差异是否掩盖了肥胖与纹状体血压之间的关系ND，对女性高加索人的每个纹状体区域进行单变量GLM分析共变年龄。 正常体重和肥胖的白种女性在纹状体BP方面没有差异ND 任何地区（p ≥所有分析的0.19）。 此外，BMI与BP无关ND 对于任何正常体重的区域（p ≥0.29，控制年龄）或肥胖（p ≥0.11，控制年龄）白人女性。 因此，在其余分析中，性别和种族不受控制。

参与者特征

肥胖和体重正常的参与者年龄没有差异（U28 = 78， p = 0.16），教育程度（t28 = -1.58， p = 0.13），BDI（U28 = 78， p = 0.16），WASI IQ（t28 = -1.82， p = 0.08）或ASRS A部分（U28 = 93.5， p = 0.44）得分。

[11C] NMB BPND

正常体重和肥胖组的整体D2R BP没有差异ND 估计（群体的主要影响， F1,27 = 0.12， p = 0.73; 图1A，C, 表2）。 正如所料（），区域有一个主要影响（F2,54 = 30.88， p <0.0001），其中Putamen BPND 估计值高于尾状核（p <0.05）和伏隔核（p <0.0001）。 尾状BPND 估计值也高于伏隔核（p <0.0001， 图1A）。 组和区域之间没有相互作用（组×区域相互作用， F2，54 = 0.86， p = 0.43， 图1A，C）。 合并纹状体平均血压ND D2R可用性的估计值在正常体重组和肥胖组之间没有差异（F1,27 = 0.23， p = 0.63; 图1B，C, 表2）。 壳核和平均纹状体BP个ND 对于一名肥胖参与者，2.42和2.24标准偏差分别高于平均值。 因此，除了该受试者之外进行上述分析，并且类似地，没有揭示纹状体BP的差异ND 在正常体重组和肥胖组之间（组的主要影响， F1,26 = 0.05， p = 0.82用于重复测量GLM; F1,26 = 0， p =单变量GLM的0.98）。

图1 

纹状体D2R特异性结合在肥胖和正常体重的个体之间没有差异
表2 

纹状体BPND 费用预估

基于体素的分析

D2R BP组间没有差异ND 经过多次比较校正后，潜在异常值是否包括在分析中（p 对于所有群集，均大于0.05）。

[11C] NMB BPND 跨BMI

BMI与D2R BP无关ND 估计正常体重组中任何个体纹状体ROI或合并纹状体（p ≥0.46）或肥胖组（p ≥0.27; 图2，A-D, 表3）。 排除潜在的异常值，尾状BPND 与肥胖组BMI呈正相关（r11 = 0.58， p <0.05，95％置信区间，0.08至0.85），但BMI与其他纹状体区域之间无显着相关性（p ≥0.1）。

图2 

在肥胖或体重正常的个体中，纹状体D2R特异性结合与BMI无关
表3 

皮尔逊偏相关（r）在BMI和纹状体BP之间ND，控制年龄

[11C] NMB BPND 跨年龄

在正常体重和肥胖的受试者中，年龄与D2R BP呈负相关ND 壳核的估计（p 每次相关性<0.05），但不尾状，伏伏核或合并纹状体（p ≥0.09， 图3A-D, 表4）。 排除在前一部分描述为潜在异常值的肥胖受试者，年龄与纹状体BP没有显着相关性ND 在肥胖组（p ≥0.07）。

图3 

纹状体D2R特异性结合与正常体重和肥胖个体的年龄相关
表4 

斯皮尔曼的关联（RHO）年龄与纹状体血压之间ND

讨论

我们发现纹状体D2R特异性结合没有差异，如[11C] NMB BPND，正常体重和肥胖的人之间。 我们使用独特的PET放射性配体[11C] NMB，因此D3R结合或内源性多巴胺释放不会混淆这些测量结果（; ）。 此外，我们的研究结果并未被排除的可能影响多巴胺受体特异性结合的相关条件所混淆，例如糖尿病，神经系统疾病或精神疾病和药物滥用障碍（, ).

由于样本量不足，我们不太可能发现正常体重和肥胖组之间D2R特异性结合的差异。 根据以往研究的结果（; ; ），参加我们研究的受试者数量提供了足以检测中到大效应大小的能力，用于组间比较和D2R特异性结合与BMI的相关性。 值得注意的是，我们的团体规模大于或等于之前的几项D2 / D3 PET肥胖研究（: n = 15 /组; : n = 8-14 / group; : n = 10 /组）。 我们的研究结果表明，当排除相关合并症时，D2受体特异性结合不是先前观察到的肥胖中D2 / D3可用性差异的原因（; ; ; ）。 应探索多巴胺信号传导的其他方面，例如D3R受体，内源性多巴胺释放，通过多巴胺转运蛋白或第二信使系统的再摄取。

选择性[11C] D2R的D2受体家族D3R的NMB（）可能解释我们的结果和以前的研究之间的差异。 PET放射性配体用于之前的肥胖研究，如[11C] raclopride（; ）和[18F] fallypride（）和SPECT放射性配体[123我] IBZM（）不要区分D2和D3子类型（; ; ）。 如果D3R特异性结合在肥胖症中发生改变，它可以解释我们的发现与非特异性D2 / D3放射性配体的其他研究之间的差异。 D2R在背侧纹状体，伏隔核，纹状体外皮层和皮质区域中发生高水平，而D3R在腹侧（与侧向）尾状核和壳核，伏隔核和其他边缘区域的壳体中以高水平存在（因此可能在奖励功能中发挥更大的作用。 虽然D3R显然是啮齿动物和非人类灵长类动物寻找药物和成瘾的一个因素（）在人类中有一些暗示性证据（），纹状体D3R在啮齿动物中的作用有混合和有限的证据（）和人类（; ）肥胖。 我们的研究和之前的报告数据强调了D3R在肥胖中的潜在重要性，以及使用D3R选择性PET放射性配体进行未来研究的必要性。

内源性多巴胺对PET放射性配体的可置换性也可能导致我们的结果与先前研究的结果之间的差异。 [11C] NMB不能被内源性多巴胺替代（），但[11C] raclopride，[18F] fallypride和[123我] IBZM是（; ; ）。 因此，如果肥胖与纹状体细胞外多巴胺含量增加有关，由于多巴胺释放增加或摄取减少，那么[11C] raclopride，[18F] fallypride，和[123I] IBZM研究可能会发现由于位移导致纹状体中D2 / D3受体的可用性降低，而[11C] NMB不会。 已经在人类中间接研究了肥胖中细胞外多巴胺水平的改变。 来自人类受试者的fMRI研究数据表明，对食物相关的纹状体激活更强 线索 （即，高热量食物的视觉图像）肥胖者比非肥胖者（），但响应的纹状体激活减弱 消费 高度可口的食物与肥胖个体的BMI呈负相关（）。 因此，来自人体研究的数据表明纹状体系统在超重和肥胖人群中过度活化以响应食物刺激但在可口的食物消费期间不活跃。 使用[的一个主要优点11用于测量D2R的PET中的NMB是它对突触多巴胺浓度的瞬时变化不敏感。 然而，这些变化可能与肥胖有关。 鉴于纹状体激活是高度动态的并且取决于个体随时间的行为（例如对食物的反应） 刺激 与食物 收据），未来的研究需要通过使用可被内源性多巴胺替代的配体测量不同饱腹感条件下的内源性多巴胺释放来解决这些可能性（例如[11C]雷氯必利）] ..

该研究的一个可能的局限性是，包括几个种族的男性和女性都被列为受试者。 由于这些因素的可变性可能会影响此处报告的结果。 该研究未被设计或用于确定男性和女性之间或不同种族之间D2R特异性结合水平是否存在统计学显着差异。 然而，D2R特异性结合水平在肥胖组中的高加索人和非洲裔美国人之间或正常体重和肥胖白人女性之间没有差异。 先前在肥胖症中D2 / D3受体可用性的PET研究中没有报道基线时的性别差异（; ）或更大的[11C]健康男性和女性的NMB PET研究（）。 因此，种族和性别差异不太可能促成我们的研究结果。 此外，我们的研究与其他人在主题特征（例如BMI，性别或年龄）之间的差异不太可能解释结果的差异。 我们的研究针对BMI范围为30-50 kg / m的肥胖个体2，以确保个人符合肥胖的标准，但也将避免主要的健康和年龄合并症，并仍然适合扫描仪的范围（平均肥胖BMI = 40.3 kg / m2; range = 33.2 - 47 kg / m2）。 其他研究针对类似的人（：平均肥胖BMI = 40 kg / m2，范围不可用）或更低的BMI（：平均超重/肥胖BMI = 33 kg / m2，范围不可用），但一项研究有更高且仅部分重叠的BMI范围（：平均肥胖BMI = 46.8 kg / m2, range = 38.7 - 61.3 kg / m2; ：平均肥胖BMI = 51 kg / m2，范围= 42-60 kg / m2）。 D2R特异性结合的差异可能仅在更严重的肥胖个体中可检测到。 但是，结果 和 会反对这个观点。 有趣的是，如同 但与...相反 ，当控制年龄并排除潜在的异常值时，尾状核D2R特异性结合与肥胖组的BMI呈正相关。 肥胖受试者中内源性多巴胺水平降低和BMI增加可能导致尾状核中D2R增加，如 .

最后，我们的正常体重和肥胖参与者更年轻（正常体重年龄范围：22.4 - 39.9年;肥胖：25.4 - 40.9年）比 （范围：25-54年）， （范围= 20 - 60年）和 （平均年龄= 40年，范围不可用）。 年龄与纹状体D2 / D3受体可用性呈负相关，如[11C] raclopride，[18F] fallypride和[123我] IBZM（; ; ）和D2R特异性结合，如[11C] NMB（），这是在两组目前的研究中发现的壳核。 相反，我们没有发现D2R特异性结合与其他纹状体区域的年龄之间存在显着关系。 这可能是由于研究的年龄范围有些狭窄，有意选择将年龄排除在BP作为混杂因素ND 估计。

我们的研究结果通过证明D2受体家族的纹状体D2受体亚型的基线特异性结合在正常体重和肥胖成人之间没有差异，阐明了纹状体多巴胺能信号在肥胖中的作用。 由于糖尿病患者被排除在本研究之外，D2R是否可能在糖尿病和肥胖之间的关联中发挥作用仍然未知。 需要进一步的研究来回答这个问题并更好地理解纹状体多巴胺能传递和D3R特异性结合对正常体重和肥胖个体中多巴胺能信号传导的贡献。

致谢

该研究得到了美国国立卫生研究院的支持 - NIDDK Grant R01 DK085575-03（SAE，ECB，SAR，TH），T32 DA007261（SAE，JVA-D。，DMG），DK 37948，DK 56341（营养肥胖研究中心） ），NS41509，NS075321，NS058714和UL1 TR000448（临床和转化科学奖）。

作者感谢Heather M. Lugar，MA，Jerrel R. Rutlin，BA和Johanna M. Hartlein，MSN对本研究的贡献。

脚注

 

作者说没有侵犯他的权益。

 

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