享乐吃的新生物标志物？ 皮质醇和恶心对急性阿片类药物阻滞反应的初步调查（2014）

。 作者手稿; 可在PMC 2015 Mar 1中找到。

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PMCID：PMC4125886

NIHMSID：NIHMS552807

詹妮弗道本米尔，博士，1 罗伯特·Lustig，MD，2 Frederick M. Hecht,1 让·克里斯特勒，博士，3 乔希伍利，医学博士，博士，4 Tanja Adam，博士，5 玛丽达尔曼，博士，6 和 艾丽莎埃佩尔，博士4

抽象

超重和肥胖个体的享乐享受程度不同。 这可能反映了奖赏相关神经回路的适应性，部分受到阿片类药物活性的调节。 我们通过在超重/肥胖女性中使用阿片类拮抗剂纳曲酮评估皮质醇和恶心对急性阿片类药物阻滞的反应来检测中枢阿片类药物活性的间接功能测量（平均BMI = 31.1±4.8） 在开始之前 注意饮食干预，减少压力饮食。 此外，我们评估了与享乐相关的饮食指数，包括饮食行为（暴饮暴食，情绪化饮食，外部饮食，克制）以及糖果/甜点和碳水化合物的摄入量（食物频率块）; 内部感知意识（与失调的饮食行为有关）; 和肥胖程度 在基线。 纳曲酮诱导的皮质醇增加与更强烈的情绪和抑制饮食以及降低的内部感知意识相关。 纳曲酮引起的恶心与暴食和更高的肥胖有关。 此外，在一项小型探索性分析中，纳曲酮引起的恶心预示了治疗对注意饮食干预的反应，因为基线时更严重的恶心的参与者保持体重，而没有恶心反应的参与者倾向于体重增加。 这些初步数据表明，纳曲酮诱导的皮质醇释放和恶心可能有助于识别具有更大潜在食物奖励依赖性的个体，这导致过度进食。 未来的研究需要证实这一发现，并测试这些阿片类药物基调标记是否有助于预测某些类型的体重管理计划的成功。

关键词： 纳曲酮，享乐吃，食物成瘾，皮质醇，恶心，肥胖

随着当前食物环境中肥胖流行病和丰富的可口食物的出现，享乐饮食的概念已经出现。 享乐吃是指为了食物的愉悦，有益的方面而进食，与稳态饮食相反，后者是指为了热量需要而进食（）。 快餐饮食与“食物成瘾”的概念有关，“食物成瘾”的存在在科学和公共话语中引起激烈争论（; ）。 理论家们认为，享乐主义的饮食可能导致人们以类似吸毒成瘾的方式对食物或其特定成分上瘾（; ）。 反过来，这些饮食行为可能导致一部分个体体重增加和肥胖。

支持食物成瘾概念的相关证据正在积累，因为神经影像学研究表明，肥胖和吸毒成瘾的个体都有与奖励敏感性，激励动机，记忆和学习，冲动控制，压力反应和内感觉意识相关的大脑区域的改变（对于审查，见 ）。 在动物研究中，越来越多的证据表明，在我们的食物供应中普遍存在的可口食物（特别是含有高水平糖和脂肪的食物）具有令人上瘾的特性。 获得高度可口食物的大鼠表现出成瘾的经典特征，包括对滥用药物的反应中的叮咬，戒断，渴望和交叉敏感（).

阿片类药物系统部分包含在涉及物质使用和食物奖励的重要神经回路中。 急性食用可口食物会刺激内源性阿片类药物的释放，从而调节愉悦感（）。 然而，由于长期摄入可口食物而反复过度刺激突触后阿片受体可能会引起受体功能或转导机制的长期变化，从而下调阿片类药物的作用（）。 例如，经常接触巧克力或蔗糖引起暴食行为的大鼠表现出腹侧纹状体（一种涉及奖赏的大脑区域）中脑啡肽（一种内源性阿片类药物）的表达减少（; ）。 由此产生的opioidergic状态可能会诱发戒断状态。 长期服用高蔗糖饮食然后突然脱落或用阿片拮抗剂治疗的大鼠表现出与阿片戒断相一致的行为（）。 反过来，退出状态可以增加糖的激励显着性，如酒精滥用中所见（）。 食物奖励的“缺乏”是通过伏隔核中的μ-阿片类信号传导介导的（）。 这些各种动物研究表明，中枢阿片类药物活性涉及与可口食物相关的核心成瘾过程，特别是酗酒，戒断和渴望。

尽管有令人信服的动物成瘾神经生物学模型，但缺乏直接证据来验证人类享乐饮食或食物成瘾的概念（）。 在人体中没有经验证的中心阿片类药物活性功能标记，缺乏正电子发射断层扫描（PET）扫描以评估阿片受体结合潜力。 然而，作为间接功能测量，已经研究了阿片类拮抗剂对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA）的作用，以评估内源性阿片类药物活性在酒精和尼古丁成瘾中的作用（例如， ; ; ; ）。 内源性阿片类药物通过两种途径抑制HPA轴。 首先，含有β内啡肽和脑啡肽的弓状核中的神经元激活室旁核中的μ阿片受体，以抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放（）。 阿片类药物还能抑制蓝斑中含有去甲肾上腺素的神经元的活性，后者激活下丘脑CRH神经元（）。 阿片受体的药理学阻断释放对CRH神经元的阿片类药物抑制性输入，刺激垂体促肾上腺皮质激素（ACTH），并最终促进肾上腺皮质醇。 因此，皮质醇对阿片类药物拮抗作用的反应可以检测到中枢阿片类药物活性的个体差异。 由于可用于竞争结合位点的内源性阿片类药物减少，或阿片受体密度降低导致对下丘脑的抑制性输入的更完全阻断，因此阿片类拮抗剂中皮质醇释放的增加可能表明内源性阿片类药物张力较弱（; ）。 到目前为止，一项研究发现，与对照组相比，贪食症患者对纳洛酮（阿片类药物拮抗剂）的反应具有更高的皮质醇水平（).

虽然皮质醇反应，中枢阿片类药物活性和阿片类拮抗剂之间关联的确切机制尚不清楚，但我们认为长期过度食用高度可口的食物会下调内源性阿片肽的产生或受体密度，这可以通过增加皮质醇来应对阿片类拮抗剂。 我们还假设对阿片类药物拮抗作用的恶心反应可能是中枢阿片类药物活性的第二个指标，因为具有低阿片类药物基调的那些可能在急性阿片类药物阻断后感觉更恶心。 纳曲酮治疗（主要是μ阿片类拮抗剂）与安非他酮联合使用可导致临床显着的体重减轻（）支持阿片类药物系统在饮食行为和体重增加中的作用。 然而恶心是纳曲酮的常见副作用，定性评价表明肥胖者可能会增加（）。 在两项向肥胖个体服用纳曲酮的大型临床试验中，与安慰剂组的30-34％相比，5-11％在药物治疗条件下报告了恶心（）。 到目前为止，纳曲酮引起的恶心与享乐相关的饮食之间的关系仍未得到探索。

在目前的研究中，我们评估了皮质醇和恶心对超重和肥胖女性中标准化纳曲酮攻击的反应。 在横断面分析中，我们测试了这些反应是否与享乐相关的饮食行为相关，包括暴饮暴食，情绪激动和外在性饮食。 我们还包括饮食控制，因为虽然它没有明确衡量享乐饮食，但是面对压力或认知负荷，人们对克制过度高涨（）。 膳食克制最近也被重新概念化，反映了潜在的享乐饮食驱动，高度克制的人吃得少于他们想要的，而不是他们需要的少（）。 我们还评估了皮质醇和纳曲酮对饮食摄入和肥胖的恶心反应之间的关系。 当给予纳曲酮时，报告较高水平的享乐相关进食行为的女性可能表现出更严重的阿片样戒断状态，类似于高糖摄入的大鼠模型（）。 因此，我们预测更大的恶心和皮质醇对纳曲酮的反应，可能表明较弱的阿片类药物活性，与较高水平的享乐相关的饮食行为，更多的可口食物摄入和过多的肥胖有关。

我们还探讨了纳曲酮反应与内感觉意识的联系，感知来自身体内部的感觉。 根据最近的理论，内感觉意识对于调节体内平衡很重要，并且可能因成瘾而改变（; ; ）。 因为上瘾的个体长期经历由戒断症状或情绪困扰导致的厌恶身体状态，他们可能会更加冲动地对渴望或退缩的感觉作出反应，以满足冲动或缓解厌恶状态（）。 作为了解阿片类药物介导的食品成瘾过程与内感知意识之间潜在关系的第一步，我们检查了自我报告的内部感知意识方面是否与纳曲酮反应相关。

最后，通过预测治疗对超重和肥胖个体干预的反应的个体差异，对急性阿片类药物阻断的反应可能具有临床效用。 我们探讨了纳曲酮在基线时的反应是否预测了一项随机等候名单控制试点研究中女性压力饮食的基于正念的计划的女性的体重变化（).

方法

参与者成员

本文报告了从一部分妇女（N = 33）中收集的基线数据，这些妇女选择参加随机等待名单控制试验的亚组研究，该研究对于暴饮暴食和减压（N = 47），如前所述（）。 样品特征报告在 表1。 该样本的种族构成为64％White，18％亚裔美国人，15％西班牙裔/拉丁裔，3％被确定为另一种族。 五名参与者使用稳定的抗抑郁药物。

表1 

样品特征（N = 33）

加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的机构审查委员会批准了这项研究，所有参与者都提供了知情同意书。 简而言之，成年女性参与者通过媒体渠道招募，其关键资格标准如下：25和40之间的体重指数（BMI）; 绝经前; 没有糖尿病或心血管疾病史或活动性内分泌疾病; 未怀孕或产后不到一年; 没有事先或目前的冥想或瑜伽练习; 目前没有进行饮食计划或服用会影响体重的药物; 目前没有自我报告的饮食失调或酒精或药物成瘾; 不服用阿片类止痛药，类固醇或抗精神病药物; 和英语识字。 参与者提供尿液样本以测试阿片类药物或其他药物的存在和怀孕。 所有测试均为阴性。 符合条件且感兴趣的参与者在加州大学旧金山分校临床研究中心完成了两次评估访问（资格和人体测量学）和基线时的在线问卷电池。 他们在干预后通过类似的访问和问卷电池再次进行评估。

基线评估

皮质醇和恶心对Naltrexone有反应

在随机化之前完成所有基线评估。 指导参与者完成家庭唾液采样试剂盒，以评估4天的皮质醇水平。 前三天是控制天数，用于评估醒来后昼夜皮质醇节律，醒后30分钟（捕捉早晨上升），1pm，2pm，3pm和4pm。 指导参与者在床上收集第一个样品，并且在前两个早晨样品之间不进食，饮水，刷牙或进行剧烈活动，或者在所有其他样品之前进行20分钟。

在第四天，参与者在午餐后的50pm唾液样本后服用临床剂量的纳曲酮（1 mg）以控制皮质醇对食物摄入的反应。 选择50 mg剂量是因为它是FDA批准的用于治疗酒精和阿片类药物依赖性的剂量，并且已经用于其他研究（）。 唾液收集的时间是根据研究显示纳曲酮给药后纳曲酮和皮质醇浓度2-3小时的最高水平的证据确定的（）。 参与者被告知可能的负面副作用，包括恶心，并给出一个关于纳曲酮的常见问题清单，带回家描述副作用。 没有给予安慰剂条件。 通过在2 mL SaliCaps管（IBL Hamburg，Germany）中流淌到吸管中来收集每个样品。 使用商业化学发光免疫测定法（CLIA; IBL Hamburg，Germany）在Dresden University of Technology（德国）的Dresden LabService进行皮质醇分析。 排除大于100 nmol / L的值，因为它们超出了测定范围。

为了评估恶心症状，参与者使用14点量表（4 =无，0 =轻度，1 =中度，2 =严重）完成了3症状的检查表，包括恶心。 要求参与者在就寝时间之前完成检查表。 没有完整检查表的参与者被研究人员召集来完成缺失的项目。

人体测量变量

使用标准测距仪（Perspective Enterprises，Portage，MI）测量到最接近的1 / 8th英寸的高度。 使用数字秤（Wheelchair Scale 6002，Scale-Tronix，Carol Stream，IL）测量重量至最接近的0.1kg。 计算体重指数（kg / m2）。 在干预后重新评估体重。

体脂肪

进行全身双能X射线吸收测定（DEXA）扫描以评估体脂百分比。 将DEXA密度计（GE Healthcare Lunar Prodigy，Madison，WI，USA）调节至扇形束模式并使用EnCore软件版本9.15。 UCSF综合临床研究中心密度计评估脂肪量的变异系数为4％。

饮食行为

荷兰饮食行为问卷（DEBQ）（Van Strien，1986）评估了限制性饮食，情绪化饮食和外部饮食。 限制饮食分量表评估由于担心体重而限制食物摄入的意图和行为。 矛盾的是，克制饮食可以预测适应非压力认知活动的食物摄入量，这表明受限食用者对过度食用可口食物具有潜在的易感性（）。 情绪化饮食量表衡量由负面情绪引发的饮食行为，如愤怒，厌倦，焦虑或恐惧。 基于外部的饮食量表评估食物对食物相关刺激的反应，例如食物的气味或味道或环境中食物的存在。 响应是在5点量表上进行的，从1 =从不到5 =非常频繁。

暴饮暴食量表（BES）用于评估强迫暴饮暴食模式的程度和严重程度，包括行为倾向（例如，进食大量食物）以及与暴饮暴食发作或身体有关的负面情绪和想法（）。 这是一种持续的措施，对暴食而不是诊断暴食症有广泛的关注和模式敏感。

内部感知意识

身体反应问卷（BRQ）是一个7项目量表，用于评估内部感知意识的各个方面（; ）。 主成分因子分析揭示了过去研究中的两个因素（Daubenmier，未发表的分析）以及当前的研究。 因子载荷大于.40，解释了量表方差的68％。 第一个分量表，“内部感知意识的重要性”，评估使用内部感知信息有意识地调节行为和自我意识的重要性（样本项目包括：“对我来说，了解我的身体整天感觉是很重要的”;“我相信我的身体会让我知道什么对我有益“;”我喜欢意识到我的身体感觉如何“）。 第二个分量表，“Perceived Disconnection”，测量心理和身体状态之间断开的程度（样本项目包括：“我的头脑和我的身体经常想要做不同的事情”;“我的身体欲望引导我做我结束的事情后悔“）。 响应是在7点量表上测量的，范围从1 =对我来说根本不是真的7 =对我来说非常真实。

膳食摄入量

2005食物频率调查问卷是一份半定量食物频率调查问卷，用于评估过去一年中110食物的食物消费量（）。 根据NutritionQuest进行的分析计算碳水化合物，脂肪和甜食/甜点的卡路里百分比。 尽管广泛使用，但它对暴饮暴食或暴饮暴食模式有些不敏感，因为对于大多数食品而言，通常消耗的最大量是有限的。

干预组

所有参与者均按1：1的比例随机分配至治疗组或候补对照组，并按BMI类别（超重：BMI 25 – 29.99 vs肥胖：30 – 39.99），年龄（≥40岁）和当前抗抑郁药进行分层请使用（n = 7），因为这些因素可能会影响体重变化。 在当前的子研究中，有16位患者被随机分配到干预组，而17位患者被随机分配到对照组。

治疗条件

通过整合三个经过验证的程序，正念减压（MBSR）的组件，开发了一种新的干预措施（），基于正念的抑郁症认知疗法，（）和基于正念的饮食意识培训（MB-EAT）（; ）。 正念冥想需要通过反复出现呼吸感，其他感官体验，思想和情感以及非判断性态度的发展来系统地训练集中意识状态。 特别是MB-EAT，促进对与饥饿，饱腹感，口味满足和暴饮暴食情绪触发相关的生理线索的认识。 在目前的研究中，干预计划包括九个2.5小时课程和一个7小时静音日的指导冥想练习在该计划的第六周。 鼓励参与者参加每日家庭作业，包括每天30分钟的正式正念冥想练习以及在用餐期间进行正念饮食。 关于干预的更多细节在别处描述（).

控制条件

为了提供干预期间健康饮食和运动的指导，并控制这些信息对研究结果的影响，两组都参加了2小时营养和运动信息会议，旨在通过干预中途减轻体重，其中正念没有讨论过。

统计分析

分析中包括至少一日的皮质醇数据对照的参与者。 使用最小二乘方差法的配对样本t检验比较三个对照日和纳曲酮日的平均值在下午1点，下午2点，下午3点和下午4点之间的皮质醇浓度之间的差异，并比较对照组之间时间之间的差异天和纳曲酮日。 我们计算了皮质醇对纳曲酮反应的两个指标，以探索每种方法的预测效用。 通过从纳曲酮当天4pm样品中的皮质醇水平中减去峰值皮质醇响应（下午1点）来计算第一个指标。 第二个指标的计算方法是，将纳曲酮日下午4点至下午1点皮质醇的变化减去对照日下午4点至下午1点的平均差异，以探讨当考虑基线皮质醇浓度时该措施的附加敏感性。 由于皮质醇反应的偏态分布，使用Spearman等级相关性来评估皮质醇对纳曲酮的反应和其他测量之间的关联。

通过将参与者分为低（无或轻度）和高（中度或重度）症状组来评估自我报告的恶心，并进行独立样本t检验以比较各组之间饮食行为，感知觉知觉和体脂测量的差异。 使用Levene方差均等检验来检验组之间方差均等，如果检验显着，则针对独立样本t检验对自由度进行调整（p <.05）。 为了探讨恶心是治疗组体重变化的预测因素，对治疗组（治疗组与候补对照组）和恶心组（症状轻与重）作为BMI和受试者之间的因素进行了2×2 ANCOVA抗抑郁药用作协变量。 治疗组使用多元回归分析检查了皮质醇对纳曲酮反应的连续变量，作为体重变化的预测指标。 在步骤1中输入基线BMI，抗抑郁药物的使用，治疗组和皮质醇反应，在方程式的步骤2中输入相互作用项（治疗组×皮质醇反应）。

成果

选择参加亚组研究的参与者与总体肥胖相比具有显着更高的百分比（45.7±5.0对比42.5±3.7，p = .047）。 选择或拒绝参加亚组研究的人之间没有其他基线差异（包括社会人口学或心理变量）。 三名参与者未按规定提供唾液样本或服用纳曲酮，并被排除在相关分析之外。 27名参与者（82％）在所有三个对照日都有完整的皮质醇数据，30参与者（91％）在纳曲酮日有完整的皮质醇数据。 27名参与者（82％）在最少一个对照日和纳曲酮日都有完整的皮质醇数据。 三名参与者未能回答恶心问题。

皮质醇和恶心反应

在对照日下午3.6点至下午2.2点之间，皮质醇降低1±4 nmol / L（95％CI：2.8 – 4.4； t（32）= 9.4，p <.001），而纳曲酮日升高8.0±17.4 nmol / L在下午95点至下午1.5点之间，L（14.5％CI：29 – 2.53； t（02）= 1，p = .4）（请参见 图1）。 在基线时间下午1点，对照日与纳曲酮日之间的皮质醇浓度无显着差异[t（30）= 0.80; p = .43）]。 到下午2点（服用纳曲酮后3.3小时），皮质醇值比下午8.1点对照日的平均值高95±0.2 nmol / L（6.4％CI：2 – 28）[t（2.2）= 04，p = .3]。 到下午9.0点（服用纳曲酮后两小时），皮质醇值比对照组下午12.5点的平均值高95±4.4 nmol / L（13.6％CI：2 – 30）[t（4.0）= 001，p <.4]。 这种差异增加了11.5pm，纳曲酮当天的平均皮质醇值比对照日下午17.9点高95±5.1 nmol / L（18.0％CI：4 – 31）[t（3.6）= 001，p =。 XNUMX]。

图1 

皮质醇对控制日和纳曲酮日的反应

恶心严重程度的平均水平为1.23±1.3。 由于分布偏差，参与者分为低恶心组和高恶心组，60％参与者（n = 18）报告无轻度恶心，40％报告中度至重度恶化组（n = 12）。 对于报告更严重恶心（4±1 nmol / L）的参与者，与恶心低的患者相比，峰值皮质醇对纳曲酮的反应（即13.4pm-17.3pm之间的差异）往往更高[2.0±10.9 nmol / L; t（13.3 = -1.9，p = .08，见 图2].

图2 

皮质醇对低和高恶心组的纳曲酮反应

皮质醇纳曲酮反应与肥胖，享乐饮食行为和内感知觉之间的相关性显示在 表2。 在纳曲酮日，更高峰皮质醇反应与更高的情绪和抑制饮食以及较低的内部感知意识的重要性显着相关。 为了说明高情绪和低情绪食欲者的发现，请参阅 图3。 与对照天相比，对纳曲酮的更高峰皮质醇反应与更大限制的饮食，内感觉意识的重要性得分降低，碳水化合物摄入量增加以及与更多摄入甜食和甜点有关。

图3 

感觉饮食组纳曲酮后皮质醇反应
表2 

皮质醇和恶心之间的关联对纳曲酮和指标的反应享乐饮食和肥胖

如图所示 表3，高恶心组的体脂百分比显着增加，报告的暴饮暴食症状更多，并且倾向于具有更高的BMIS，与低恶心组相比，报告更多的情绪化饮食和更少的内部感知意识，这些最后三个边缘差异统计学意义。 甜食和甜点的热量摄入百分比均在预测的方向，高恶心组的摄入量较高，但差异没有达到统计学意义。

表3 

恶心组的肥胖，享乐饮食和内感觉意识的平均值和标准差

探索性分析

在预测对正念干预的治疗反应方面，ANCOVA的结果揭示了显着的治疗组x对体重变化的恶心相互作用[F（1，21）= 6.1，p = .02; 看到 图4]。 随访ANCOVAs显示，与治疗组的低恶心组平均增加体重（1.2±2.9 kg）相比，更严重的恶心组平均体重保持（-2.7±1.7 kg）[F（1，10） = 14.4，p = .004]，但在候补名单条件下，恶心组无显着差异[F（1，9）= 0.3，p = .58]。 多元回归分析检查了纳曲酮对皮质醇的反应，作为治疗组和组间体重变化的预测指标，无统计学意义（p> .76）。

图4 

恶心组治疗组与对照组体重变化

讨论

据我们所知，这是第一项研究间接测量中枢性阿片类药物活性与超重和肥胖成人中与快感相关的饮食行为有关的研究。 首先，我们确定纳曲酮的临床反应范例正如预期的那样起作用。 我们测试了单一临床剂量的阿片类拮抗剂纳曲酮对皮质醇浓度和恶心严重程度的急性影响。 在103小时期间，皮质醇浓度平均增加了纳曲酮对3％的响应，而在相同时间段内，在没有纳曲酮的三个对照日中，它们平均降低了48％。 这些发现复制了先前研究显示可靠的纳曲酮诱导的HPA活性增加（; ; ）。 我们还发现了纳曲酮对恶心严重程度的广泛个体差异，40％亚组显示有意义（中度至重度）恶心水平。 然后，我们测试了皮质醇和恶心中的这些差异反应是否预测了享乐相关食物的指数。

根据我们的假设，纳曲酮诱导的皮质醇和恶心反应的个体差异与更快乐的相关饮食行为，摄入碳水化合物，肥胖，增加可口食物摄入的趋势以及降低的内部感知意识相关。 在这项横断面研究中，尚不清楚享乐饮食行为是否导致低阿片类药物活性，或者预先存在的低活动是否会导致进食，或两者兼而有之。 动物研究表明，在可口食物上进食狂饮会下调阿片类药物活性（; ）基于对μ阿片受体OPRMI基因型的研究，基因驱动的低阿片类药物活性可能诱发特征性暴饮暴食作为补偿低基础水平快感的一种方法（).

虽然因果关系尚不清楚，但纳曲酮诱导的皮质醇反应与情绪和抑制饮食的正相关性与最近的压力饮食模型一致。 抑郁或情绪化饮食偏高的人往往会过度饮食甜味和脂肪含量高的食物，以应对压力或认知要求严格的任务（）。 由于抑制饮食态度引起的情绪或抑制饮食导致的可口食物的消费可能产生阿片类药物活性的激增并且用于减少急性应激反应。 这种模型的支持来自动物研究，该研究表明，与食用食物的大鼠相比，食用高脂肪和高糖饮食的大鼠降低HPA对急性应激源的反应（）。 如果情绪化或抑制性饮食变成慢性，这可能会下调阿片类药物活性，并且越来越多地需要更多食用可口食物来调节压力感，甚至保持健康感，促进依赖性和成瘾性行为。 因此，更大的纳曲酮诱导的皮质醇反应，可能反映低阿片类药物活性，可能部分反映了可口食物的过度消费，以抑制HPA应激反应。

另一种解释是，高纳曲酮诱导的皮质醇反应不反映阿片类药物的敏感性，而仅反映HPA的一般过度活跃。 如果是这样的话，人们可能会期望在纳曲酮当天和不服用药物的对照日的皮质醇反应之间发现强烈的正相关性。 然而，事实并非如此（Spearman的rho = .22，p = .25）表明仅HPA轴的超敏反应不能解释当前的发现。 但是，进一步的测试将是确定对某些其他轻度压力或刺激（例如ACTH）的反应中皮质醇水平是否充分说明了发现。 但重要的是要注意，由于下丘脑的视皮脂能抑制输入，长期低内源性眼皮脂能活性也可能导致对应激源的皮质醇反应性更高。

较高的皮质醇对纳曲酮的反应也与碳水化合物的膳食摄入量增加呈正相关，而且与甜食和甜点摄入量增加呈正相关，但与脂肪摄入量无关。 这些发现与动物研究结果一致，表明糖结合会导致内源性阿片系统的下调（但是，对脂肪类食物的叮咬不会产生成瘾作用，因为脂肪类食物不会产生类似阿片类药物的躯体或焦虑症状（）。 脂肪不能改变阿片类药物系统的一个可能的解释涉及神经肽甘丙肽（GAL），其在响应于高脂肪膳食的奖励区域中被刺激。 GAL可能抑制阿片类药物的奖励，因为外周注射galnon（一种合成的GAL激动剂）可减少吗啡成瘾小鼠的阿片戒断症状（如 ）。 因此，对高脂肪食物进行暴饮暴食可能会因GAL增加而减弱阿片类药物的奖赏。 我们的研究结果与富含碳水化合物的含糖而不是含脂肪的食物具有阿片系统介导的成瘾特性的理论一致（).

恶心严重程度与总肥胖呈正相关。 这一发现证实了文献中的定性观察，即BMI引起恶心的报告（）。 此外，恶心严重程度与狂欢饮食量表的较高得分相关，这是强迫性暴食行为的一般模式的指标。 恶心的严重程度也往往与更强烈的情绪饮食有关。 这些发现类似于大鼠研究中的结果，当在高蔗糖饮食中暴食后，与对照大鼠相比，大鼠在纳曲酮给药后表现出更大的戒断症状（）。 由于低水平的阿片类药物活性，更严重的恶心可能是一种戒断症状。 正如动物研究所表明的，长期间歇性摄入大量可口食物可能会下调阿片类药物活性。 因此，暴食的人可能具有较低的阿片类药物活性。

关于总体结果的一个突出问题涉及两种阿片类药物活性标志物之间的不同关联模式。 在这里，我们假设恶心和皮质醇增加到阿片类药物阻滞反映潜在的低阿片类药物活性，因此可以表征为阻滞的戒断症状。 实际上，与低恶心组相比，高恶心组倾向于具有更高的皮质醇反应。 然而，皮质醇反应与情绪饮食和饮食抑制更相关，而恶心反应与暴饮暴食和肥胖更相关。 由于HPA轴上的阿片类药物抑制输入减少，皮质醇浓度增加，而恶心的主观报告是涉及中枢和外周加工的复杂现象的结果，以及原始和更高阶的认知和情绪反应。 因此，皮质醇反应性和主观恶心不是高度协调的反应（显示出某种独立性）并且操作不同也就不足为奇了。 此外，皮质醇增加明显是对纳曲酮的反应，而我们的恶心测量可能更具特征性，因为我们没有评估纳曲酮反应期或对照日的恶心变化。 在更多对照研究中，需要进一步开展工作，以了解皮质醇和恶心反应如何成为与享乐相关饮食模式相关的纳曲酮反应的独特和常见机制的基础。

已发现低的内感觉意识预测享乐饮食行为和饮食失调（; ）。 人们还认为，内瘾意识在成瘾中失调（; ; ）。 我们发现较低的内部感知意识，特别是较少重视内部感知意识来调节有意识的自我意识和决策，与更大的皮质醇反应相关。 更大的恶心往往与较少的内部感知意识有关。 这些新发现为这一理论提供了初步支持，即内感觉意识作为一种促进洞察力和自我控制的自我意识形式，可减少成瘾（）。 有必要进一步研究，以了解内部感知意识在以奖励为基础的饮食综合症中的作用。

最后，我们检查了皮质醇或恶心反应是否预测了参加正念干预压力饮食的女性的治疗反应。 鉴于样本量小且缺乏具体预测，我们的分析是探索性的。 一方面，与指征较少的女性相比，表现出阿片类药物介导的享乐饮食的更大迹象的女性可能对治疗更具抵抗力。 另一方面，正念训练已经显示出治疗物质使用和暴饮暴食的希望，并且可能特别容易改善自我调节和饮食以应对渴望和消极情绪（; ; ）。 有趣的是，我们发现参与者 更多 基线时严重恶心，可能表明较低的阿片类药物活性，与正常体重较轻的参与者相比，正念干预后体重维持得更好。 在候补名单组中，低和高恶心个体之间没有发现体重维持的差异。 我们的样本很小，应该暂时得出结论。 然而，考虑到这种限制，这些结果表明，正念可能是超重至肥胖成年人的高效享乐或食物成瘾特征的有效治疗方法。

我们检查了皮质醇反应的两个指标：纳曲酮给药后3小时皮质醇的峰值上升，以及相对于未给予纳曲酮时的平均变化的峰值上升。 同一天的反应（与对照日相比）是进食的更强预测因子，表明一天的评估可能是阿片类药物活性的充分生物标志物，尽管这一发现需要复制。

本研究的一个重要限制是缺乏安慰剂条件。 此外，参与者事先得到了许多可能的副作用的列表，其中恶心是一个，恶心反应可能反映个体的暗示差异。 此外，一些参与者通过电话回顾性地回忆起他们的恶心程度。 然而，在本研究中报告至少中度恶心的参与者的百分比（40％）与纳曲酮的大规模安慰剂对照临床试验中报告恶心的肥胖患者的百分比相似（30-34％）（）。 即使参与者的恶心报告在某种程度上涉及暗示，30％的参与者报告了严重的恶心（并且有5例报告呕吐），这不太可能是暗示性的结果。 暗示可能会在一定程度上影响恶心评级，但也不会引起更大的肥胖和享乐饮食。 换句话说，暗示不太可能引起恶心和饮食失调的迹象，或导致两者之间观察到的关系。 未来的研究将需要通过包括双盲安慰剂条件来解决这一局限性。 另一个限制是小样本，并且可以认为在该样本中观察到的失调饮食水平是中等的。 然而，样本中的可变性对于潜在的神经生理学调节过程而言显然是有意义的。 最后，我们的研究仅限于女性。 已经证明女性对纳曲酮的皮质醇反应强于男性（）。 未来的工作需要在男性中复制这项研究。

目前尚不清楚增加皮质醇对急性阿片类药物阻滞的反应是否表明在享乐饮食或具有食物成瘾特征的个体中有中枢性的阿片类药物活性。 基于此调查的先前工作和动物研究显示阿片类药物系统对可口食物的反应下调（），我们推测皮质醇释放量的增加表明内源性阿片类药物活性较弱，这是因为可用于与阿片类拮抗剂竞争结合位点的内源性阿片类药物较少，或阿片受体密度降低导致更完全阻断抑制性输入到下丘脑（; ）。 PET研究表明，对非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮的皮质醇应答更高 降低 在健康对照组的几个大脑区域（包括下丘脑）中μ和δ阿片受体结合潜力，但在急性戒酒酒精依赖参与者中没有（; ）。 虽然我们可能已经预料到皮质醇的反应会如此 积极 与阿片受体结合潜力相关，目前尚不清楚结合潜能的PET研究表明，因为较低的结合潜力可能反映内源性阿片类物质释放增加，受体下调或阿片受体神经元丧失（）。 尚未观察到皮质醇对酒精成瘾中急性阿片类药物阻断反应的一致模式。 具体而言，基于积极的家族史，皮质醇对阿片类拮抗剂的反应在有酗酒风险的人群中较高（; ; ; ），但并非所有人都发现了这种关联（）。 此外，在依赖酒精的参与者中，HPA活动似乎也是如此 迟钝 与对照相比（; ）虽然不是在所有研究中（）。 因此，皮质醇对阿片类拮抗剂反应的重要性表明阿片类药物在成瘾内和成瘾之间的信号传导尚不清楚。

为了更好地了解这些机制，未来的研究可以检查纳曲酮诱导的皮质醇和恶心反应，这与PET评估阿片类药物受体结合潜力相关，具有高水平的享乐饮食或食物成瘾和控制的特征。 还可以检查这些反应与调节阿片受体的基因的变异有关。 一些证据表明，阿片受体多态性A118G可预测皮质醇对纳洛酮的反应（).

总之，具有高度享乐相关饮食（如情绪和暴饮暴食）的个体可能具有下调的opioidergic系统。 本研究的结果表明，阿片类药物的语气可以在家中，超重和肥胖的成人中以相对不显眼的方式测量。 虽然这些研究结果需要在未来的研究中重复，但这项研究表明皮质醇和恶心对急性阿片类药物阻断的反应可能成为享乐相关饮食和潜在食物成瘾的生物标志物。

 

亮点

  1. 检查了对急性阿片类药物阻断的皮质醇和恶心反应。
  2. 回应与情绪，暴饮暴食，抑制饮食和肥胖有关。
  3. 恶心预测体重维持在正念干预暴饮暴食。
  4. 皮质醇和恶心反应可以识别具有食物奖励依赖性的人。

致谢

这项研究得到了锡安山卫生基金会的资助； 小威廉·鲍斯基金会罗伯特·戴德里克基金会； 美国国家补充与替代医学中心，美国国立卫生研究院/国家研究资源中心UCSF-CTSI授予了JD和NIH授予的K01AT004199。 ULI RR024131。 内容仅由作者承担，并不一定代表国家补充与替代医学中心或美国国立卫生研究院的官方意见。

脚注

 

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

 

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