伏隔核中多巴胺受体的激活促进蔗糖增强的Cued接近行为（2016）

动物

称重275-300 g的8只雄性Long-Evans购自Harlan，并单独饲养在12 h光/暗循环中。 所有实验均在轻相中进行。 动物护理与以前公布的帐户相同（Nicola， 2010; du Hoffmann等人， 2011; McGinty等人， 2013; 杜霍夫曼和尼古拉， 2014; 莫里森和尼古拉， 2014）。 到达后，给予大鼠1一周的休息，然后习惯于由实验者处理。 习惯后，在开始训练的初始阶段之前，动物被限制为自由进食体重的~90％。 在训练的早期阶段后，动物可以在其家笼中自由进入标准实验室食物。 所有动物程序均与美国国立卫生研究院保持一致 实验动物护理和使用指南 并获得阿尔伯特爱因斯坦医学院的机构动物护理和使用委员会的批准。

操作室

行为训练在从Med Associates购买的操作室（30×25 cm）中进行。 实验在声音衰减柜中进行，蓝色房屋灯照亮。 在腔室内播放恒定的白噪声（65 dB）以限制外界噪声的干扰。 操作室在一面墙上配备了奖励容器。 位于容器前部的光束测量容器进入和离开时间。 位于腔室外部的注射泵用于将液体蔗糖奖励递送到奖励容器中。 记录行为时间戳，分辨率为1 ms。

2CS任务培训

在最初的训练阶段，动物被禁食。 训练的第一阶段要求动物进入食物容器，这触发了10％液体蔗糖的输送。 在允许消费奖励10秒钟后，动物不得不离开容器并重新进入以便获得额外奖励。 在随后的训练阶段中，在奖励可用性之间引入了20 s然后是30 s的延迟。 标准绩效设置为在100小时内获得1个奖励。 在奖励可获得性之间延迟30 s建立标准性能之后，引入了两个听觉提示，它们预测了奖励的大小（150或250μl的10％蔗糖水溶液）。 听觉提示包括警笛声（在4 ms内从8到400 kHz的频率循环）和间歇声（6 kHz音打开40 ms，关闭50 ms）； 线索被随机分配给每只大鼠大和小奖励，并且线索-奖励的大小关系在给定大鼠的训练和实验中保持不变。 提示的交付取决于提示提示期间大鼠进入奖励容器的情况，提示被终止。 提示持续了5秒钟。 试验间间隔是从平均30 s的截断指数分布中伪随机选择的。 一旦动物对超过80％的提示做出反应，就给动物喂食 随意 在他们的家笼中从那一点直到实验结束。 任务表现稳定后，液体奖励的蔗糖浓度从10％降至3％; 卷没有改变。 每天监测行为直到达到渐近任务性能。

手术

在行为表现稳定后，如前所述长期植入针对NAc核心的双侧导管（Nicola， 2010; Lardeux等人， 2015）。 简而言之，用异氟烷麻醉动物并将其置于头部平坦的立体定位框架中。 在前颅1.4 mm和前囟横向±1.5 mm处在颅骨两侧钻小孔。 使用立体定位臂将套管精确地放入这些孔中，然后将它们降低到大脑中，距离颅骨顶部6 mm的最终深度（NAc上方2 mm）。 用骨螺钉和牙科粘固剂将套管固定到位。 将两个螺纹柱垂直放置在颅骨上并嵌入牙科粘固剂中。 这些帖子与螺钉连接到包含两个LED的头部平台，这允许在实验期间自动视频跟踪。 动物在术前和术后1天接受抗生素恩诺沙星。 手术后，在1CS任务开始的短暂的术后再训练期之前，给予大鼠2周恢复。

毒品

药物购自Sigma，并在使用当天新鲜溶解于0.9％无菌盐水中。 每侧药物剂量为：“D1激动剂低”，0.1μgSKF81297; “D1激动剂高，”0.4μgSKF81297; “D1拮抗剂”，1.1μgSchering 23390; “D2激动剂低，”1μg喹吡罗; “D2激动剂高，”10μg喹吡罗; “D2拮抗剂”，2.2μgraclopride。

显微注射程序

如前所述（Nicola， 2010; Lardeux等人， 2015），用毛巾轻轻地约束大鼠，同时将33 ga注射器插入引导插管中，使得注射器从引导器底部进一步向腹部延伸2 mm，到达NAc核心的中心。 在1分钟后，用精密注射泵在0.5 min注射2μL药物溶液。 给予药物1 min扩散，然后立即将动物放入操作室。 药物注射的顺序在大鼠中随机化。 每周进行两次注射（周二和周四或周五），每次注射前一天进行干预未注射的会话，以确保从先前注射中恢复的行为。

视频跟踪

在测试日，使用高架摄像头（30帧/秒）和自动跟踪系统（Plexon Cineplex或Noldus Ethovision）记录大鼠的位置。 该系统跟踪了附着在大鼠头部的红色和绿色LED的x和y位置。 如前所述（Nicola， 2010; McGinty等人， 2013; 杜霍夫曼和尼古拉， 2014; 莫里森和尼古拉， 2014），以确定老鼠在手术室中的位置，我们为每个视频帧计算了LED之间的质心（中心点）。 线性插补多达10个连续帧的丢失位置； 如果缺少> 10个连续帧，则将数据丢弃。 然后，对于每个帧，我们计算了200 ms的时间窗口内质心位置的距离的SD。 对数转换后，这些SD值是双峰分布的，较低的峰代表不运动的时期，较高的峰代表运动的时期。 然后，我们将两个高斯函数拟合到这些分布，并且将运动阈值确定为上下分布重叠最少的点。 移动被定义为高于此阈值的8个连续帧。

数据分析

一只大鼠在套管植入后未能重新达到手术前的性能水平，因此未进行显微注射。 来自第二只大鼠的套管堵塞，因此没有进行一些显微注射。 因此，对于一些实验，从7显微注射获得数据，对于其他实验，获得6。 导出行为时间戳和原始视频跟踪位置数据，并使用R统计计算环境中的自定义例程执行分析（R核心团队， 2013).

在图中 1B-E，我们通过将响应的提示数除以15 min或1 h bin中提示的提示数来计算提示响应比，并将它们绘制为跨会话平均值。 为了评估影响每种药物性能的任务变量，我们使用重复测量ANOVA，响应比率作为因子变量对两个因素，时间间隔（1和2 h）和提示类型（大和小）。 事后 双尾配对 t-测试用于每种药物状况，以测试会话时间和提示类型（大与小）是否显着影响反应率。 两尾韦尔奇 t - 测试用于比较每种药物与盐水的反应比率。 P值为 事后t - 使用Sidak多重比较校正程序纠正了测试。 所有统计检验的显着性阈值设定为 p <0.05。 所有统计测试的结果都可以在表中找到 Table11.

  

图1

D1和D2受体激动剂和拮抗剂分别促进和减弱了线索的奖励方法. （A） 2CS +任务原理图。 时间不规模。 （公元前） 单个会话平均响应率（响应的提示的百分比）在15最小时间箱中提示 ...

  

表1

统计结果.

在图中 2F，G首先标记没有响应的提示，并将“暂停”定义为≥2连续试验，没有反应。 暂停长度定义为具有响应的提示之间的时间间隔。 暂停所花费的累计时间相对于连续暂停次数（左侧面板）绘制，并且在会话结束时暂停所花费的平均累积时间显示在条形图（右侧面板）中。 使用药物类型作为因子的单向ANOVA来评估药物之间的暂停次数或暂停所累积的累积时间是否不同。 事后 两尾Sidak校正的Welch t- 测试用于比较每种药物和盐水中暂停次数和停顿时间。

  

图2

D1和D2受体激动剂减少了在非响应状态下花费的时间. （A-E） 栅格显示五个示例会话，每个药物一个（仅高剂量）。 每一行代表一个提示预测大（黑色）或小奖励（橙色）的时间 ...

In 图4A，C，F，H，每次试验 t 被编码为引发反应（R +）或未能引起反应（R-）。 然后，我们计算了R +或R- at的出现的经验概率 t+ 1。 该程序产生4概率测量，每个测量都与独特的响应模式相关联，并且在两个连续的试验中没有响应， t 和 t+ 1： P_{（R + R +）}, P_{（R + R-）}, P_（R-R-）, P_{（R-R +）}。 当这些概率被安排成使得以相同响应类型（R +或R-）开始的每个对在2×2矩阵的同一行上时，每行总和为1; 即，矩阵是右随机的。 在 图4A，C，F，H，我们绘制（分别针对每种药物）每个对联的平均概率与这些矩阵在同一轴上的行值。 例如， P_{（R + R +）}, P_{（R + R-）} 在纵轴上，因为每个对联都以R +开头。 因为每个矩阵的每一行总和为1，所以矩阵值都是正的，并且大鼠可以自由地从响应状态（R +）过渡到非响应状态（R-），反之亦然，随机矩阵可以描述马尔可夫可以计算静止概率向量π的链。 这些概率向量是在马尔可夫链的稳定状态下在响应和非响应状态下发现大鼠的概率的估计值（图 （Figure3）.3）。 为了计算π的分量，我们转换每个矩阵，找到转置矩阵的左特征值，然后将这些值除以它们的和（这确保π的分量总和为1）。 每个处理组的平均概率向量绘制在图中 4B，d，G，I。 因此，我们有两种表征行为的独特方式：通过图形显示平均转移概率的随机矩阵，以及通过静止概率的向量，其产生对大鼠处于响应或无响应的概率的估计。州。 为了比较这些药物和时间的概率向量，我们减去了π的两个分量，这种方法保留了关于概率估计对的相对方向的信息。 在图中 4E，J，我们分别为每个会话hr绘制每种药物中这些差异的跨期中位数和中间四分位数。 为了确定每种药物在会话的第一和第二小时之间这些概率向量是否不同，我们将它们的差异与配对的Wilcoxon符号秩检验进行比较。 接下来，我们在每小时内进行非配对Wilcoxon符号秩检验（盐水对药物），并用Sidak校正校正6 p值（每种药物对盐水一次）。

  

图3

两状态马尔可夫模型的示意图。 在给定的试验中，大鼠可以保持在响应（左旋圈和循环箭头）或非响应状态（右旋圈和循环箭头）或过渡到另一个状态（圆圈之间的箭头）。 每 ...

  

图4

D1和D2受体激动剂促进从无反应状态到响应状态的转变。 （A，C，F，H）。 这些图表显示了所有4可能响应/无响应对的相关转换概率，使用下面给出的公式计算 ...

在图中 5A，B，首先分离出动物反应的线索。 在图中 Figure5A，5A，计算动物开始朝向容器（左侧条）运动并到达奖励容器（右侧条）的潜伏期，并绘制为交叉平均值。 在图中 Figure5B，5B，对于每次试验，我们计算出动物从提示发生时的位置到接收器的路径长度（以厘米为单位）。 然后，我们计算了两个值的比率：（A）提示发生时大鼠位置与接收器之间的直线距离，以及（B）到达接收器的实际路径的长度。 这些A：B比率称为“路径效率”值； 它们的范围是0到1，其值接近1表示路径更有效（circuit回程度较小）。 将每种药物的路径效率绘制为交叉会话均值。 为了评估每种潜伏期值或路径效率度量在药物之间是否存在差异，我们以药物为因素进行了一种方差分析。 在图 Figure5C，5C，对于每个带有奖励的容器入口的试验，我们计算了在提示开始前5 s和在提示开始后5 s的插座入口数。 然后通过将它们在会话中的所有奖励试验中求和并将该值除以奖励试验的数量乘以5 s（最长可能的试验长度），将这些计数转换为速率（每秒的条目）。 每种药物的跨期平均速率显示在图中的条形图中 Figure5C.5C。 为了比较这两种比率，对于每种药物，我们使用重复测量方差分析（ANOVA），并将时间间隔（提示间隔前后）作为自变量。 为了比较每个时间间隔内盐水和药物在容器中的进入速率，我们进行了Sidak校正的Welch's t-tests。 在图中 Figure5D，5D，我们按前面的试验间间隔（ITI）长度对试验进行分类，并将这些值分组到10的箱中。 然后，我们计算了每个药箱内ITIs试验的反应比率，并计算了每种药物的跨期平均值。 我们使用ITI bin编号作为重复测量ANOVA中的因子来评估在每种药物中，响应概率在ITI持续时间内是否变化。 在图中 Figure5E，5E，对于每个试验，我们计算了在线索开始前ITI期间的总行进距离（以cm为单位）。 然后我们计算了在动物响应的提示之前的ITI中行进的会话内平均距离，并且类似地针对动物没有响应的提示。 为了评估在有和没有随后的线索响应的试验之间行走的总距离是否不同，在每种药物中我们使用重复测量ANOVA，响应类型作为因子。 接下来，我们进行了 事后 Sidak校正的韦尔奇氏 t- 测试比较每种反应类型（药物与生理盐水）的平均路径长度。

  

图5

多巴胺激动剂增加运动，但增加的提示响应不归因于运动增加。 （一个） 左侧组显示注射生理盐水，D1和D2激动剂对引发运动后平均潜伏期的影响。 ...

组织学

用Euthasol将动物深度麻醉并用断头台断头。 将脑迅速从颅骨中取出，然后用福尔马林固定。 在用低温恒温器切片之前，通过浸入30％蔗糖中将脑冷冻保护数天。 对Nissl物质染色切片（50μm）以显现套管和注射器轨迹。 每只动物的注射部位估计如图所示 Figure66.

  

图6

注射部位的组织学重建。 图描绘了大鼠脑的两个冠状切片，其包含NAc的前后部分的大部分（来自前囟的0.8-2.8 mm）。 黑点表示位置的估计 ...

反应概率

我们训练8大鼠对不同的听觉线索做出反应，这些线索预测了小的或大的蔗糖奖励（图2） （Figure1A）.1A）。 即使这些动物不受食物限制，它们几乎可以对10％液体蔗糖的所有线索作出反应（图 1B，C，黑线）虽然没有实质上区分大（图 （Figure1B）1B）和小（图 （Figure1C）1C奖励可用性。 相比之下，从蔗糖奖励浓度从10％降低到3％的第一天开始，在测试的2 h中观察到明显的暗示反应减弱（图 1B，C，灰线）。 这种效果至少有两种可能的解释。 首先，它可能是由于饱腹感，因为动物会产生连续的提示反应。 然而，这是不太可能的，因为10％比相同体积的3％蔗糖奖励更快地产生营养物质，但是3％蔗糖的破坏更加明显。 我们赞成的第二种可能性是，尽管10％蔗糖在整个会话期间足够强化以维持响应，但是等量的3％蔗糖却没有。 无论其原因是什么，破坏效应使我们能够询问使用外源性激动剂激活多巴胺受体是否会增加反应率。 使用10％蔗糖奖励或食物限制动物无法回答这个问题，因为在这些条件下基线响应接近100％，因此无法增加。

到性能稳定后，在转换为4％蔗糖奖励后的3天数，在会话开始时对大小奖励线索的响应差异很明显（比较图） Figure1B1B 用图 Figure1C）; 1C）; 随着会话的进展，这种差异逐渐缩小，对两种提示类型的响应都有所下降。 在NAc中注射生理盐水（载体对照）后，大小提示响应的显着差异在会话的第一个小时内的平均响应比中也很明显：受试者对54±5％的大奖励相关线索做出响应并且33±3％的小奖励相关线索（数字 1D，E，留下黑色圆圈）。 在第二个小时内响应两个线索的概率较低; 此外，在此期间，大小提示的响应率在统计上无法区分（图 1D，E，右黑圈; 见表 Table11 统计结果）。 因此，动物对仅在会话的前半段预测大于小奖励的线索做出的反应更多。

为了更详细地检查响应的时间模式，我们构建了栅格图，显示每个线索演示的时间以及动物是否响应（顶部栅格，图 Figure2A）2A）或不（底部栅格）。 如在注射盐水之前的示例会话中所示，响应和响应失败通常发生在几个连续线索的簇中（图 （Figure2A）.2A）。 这表明有两种状态决定了响应概率：响应和无响应。 此外，随着会话的进行，响应概率的降低是由于在非响应状态下花费的时间更长（图2） （Figure2A，2A，顶级光栅）。 为了量化非响应状态的变化持续时间，我们针对每个会话绘制了在暂停（非响应）状态下对连续暂停次数所花费的累积时间。 在基本上所有的盐水注射期间，这些线在会话结束时变得更加陡峭，表明随着会话的进展，个体的无响应状态变得更长（图 2F，G，黑线）。

为了评估NAc核心多巴胺对响应奖赏预测线索的决定的贡献，我们通过显微注射D1受体激动剂SKF 2或拮抗剂SCH 1或D81297受体激动剂喹吡罗或药理学上增加或减少D23390或D2多巴胺受体信号传导或拮抗剂raclopride。 我们发现D1和D2激动剂对提示的响应显着增加（图 （Figure1D，1D，浅红色方块; 数字 Figure1E，1E，浅蓝色方块）; 特别是，每种激动剂的低剂量仅在第二个小时内响应增加，而高剂量在整个疗程中增加了响应（图 （Figure1D，1D，浅红色正方形; 数字 Figure1E，1E，浅蓝色方块）。 一般来说，对大小奖励线索的反应增加到大致相等的程度，D1和D2受体激动剂就是这种情况（图 1D，E 和表 Table11).

与盐水治疗的动物相比，这些响应比的增加伴随着不同的反应模式（图 2B，C）。 与对照条件相反，在非响应状态下花费的时间随着会话的进展而增加，激动剂治疗的动物的反应在整个过程中相对持续，短暂但相对频繁地转变为无反应状态（数字 （Figure2F，2F，D1激动剂，浅红色线条; 数字 Figure2G，2G，D2激动剂，浅蓝色系）。 两种激动剂均显着减少了在非响应性暂停状态下所花费的累积时间，并且在很大程度上防止了在盐水处理动物的第二小时内发生的暂停所累积的时间的急剧增加。

D1和D2受体的拮抗剂具有与激动剂相反的作用。 对抗者在上半场强烈减少对线索的反应，同时在下半场保持不变（可能是由于场内效应）（图 （Figure1D），1D），暗红色三角形; （数字 （Figure1E，1E，深蓝色三角形）。 两种拮抗剂也显着延长了在无反应状态下的累积时间（图 2D，E，F，G).

转换概率

由D1和D2激动剂引起的提示响应的增加，以及响应时间比非响应状态所花费的时间更长，可以通过从无响应状态转换为响应状态的概率增加来解释，或相反地，从响应状态转变为非响应状态（或两者）的概率降低。 为了确定这些是哪种情况，我们实现了一个简单的两状态马尔可夫模型（图 （Figure3）3）通过计算4可能的连续事件对的经验转移概率矩阵：两个连续的提示响应（R + R +），对提示的响应，然后是对下一个提示的无响应（R + R-），非 - 响应后跟响应（R-R +），然后是无响应，然后是无响应（R-R-）。 注意，R + R +和R-R-分别对应于保持在响应和非响应状态; 并且R + R-和R-R +对应于从一种状态转变到另一种状态。 通过将在给定时间窗口（例如，会话的第一小时）中发生的对的次数除以该对的第一个成员发生的次数来计算这些结果对中的每一个的概率（例如， P_{（R + R-）} = N._{（R + R-）} / N._{（R +）}; 参见方法部分数据分析）。 注意，转出状态的概率因此是1减去保持状态的概率（例如， P_{（R + R-）} = 1 - P_{（R + R +）}）。 因此，在图中 4A，C，F，H，左图的纵轴上的数据表示维持或转换出响应状态的平均值（跨大鼠），而横轴上的数据表示维持或转换出非响应状态的概率。 。

在行为测试的第一个小时内，盐水治疗的大鼠倾向于聚集他们的提示：如果他们对一个提示做出反应，则对下一个提示的反应概率大于无反应的概率（P_{（R + R +）} > P_{（R + R-）}; 数字 Figure4A，4A，垂直轴）; 相反，如果他们没有回应提示，则对下一个提示不响应的概率大于响应的概率（P_（R-R-） > P_{（R-R +）}; 数字 Figure4A，4A， 横轴）。 与生理盐水相比，使用D1或D2激动剂治疗并未强烈改变保持在响应状态（R + R +）[或等效地，转变为无应答状态（R + R-）的概率]的概率注射（图 （Figure4A，4A，垂直轴）。 然而，激动剂治疗的动物从非响应状态转变为响应状态（并且等效地，更少地保持在非响应状态;图 Figure4A，4A， 横轴）。

在会话的第二个小时，盐水处理的大鼠与第一个小时相比，他们从无响应状态转变为响应状态的可能性显着降低（图 （Figure4C4C 与图 Figure4A，4A， 横轴）。 而且，他们更有可能在第二个小时内从响应状态转变为非响应状态而不是第一个小时（图2） （Figure4C4C 与图 Figure4A，4A，垂直轴）。 因此，随着会议的进展，在控制条件下响应的下降（图 1B，d）是由于较长的无响应状态和较短的响应状态。 用D1或D2激动剂治疗在两个轴上在第二个小时内改变了反应概率（图 （Figure4C）.4C）。 因此，在第一个小时内，激动剂增加了从非响应状态转变而不影响响应状态转换的可能性，在第二个小时，激动剂两者都增加了转变为非响应状态和转换减少超出响应状态 - 意味着激动剂既增加了响应状态的长度又减少了无响应状态的长度。 值得注意的是，激动剂的这些作用导致第二小时转变概率类似于对照条件中第一小时的转变概率。 也就是说，激动剂通过防止向有利于无应答状态的转变概率的正常转变来防止在第二小时内响应的下降。

D1和D2拮抗剂在两个轴的第一个小时内都发生了响应，表明他们鼓励过渡到非响应状态，并阻止过渡到响应状态（图 （Figure4F）.4F）。 有趣的是，在第二个小时，拮抗剂和盐水中的转换概率几乎相同（图 （Figure4H），4H在第一和第二小时，拮抗剂处理动物的转换概率没有显着差异（图2） （Figure4F4F 与图 Figure4H）.4H）。 这些结果表明D1和D2拮抗剂在第一个小时内诱导了一组转换概率，这些转换概率几乎与在对照条件下通常在会话的后半段发生的转换概率相对应，对应于对提示的长时间无响应性。

为了统计比较药物和盐水中的这些转换概率，我们将每个矩阵分解为概率向量; 也就是说，我们从转换矩阵中估计了每个条件下每只大鼠在马尔可夫链稳定状态下处于响应和非响应状态的概率（参见方法，数据分析和图 Figure3）.3）。 在图中 4B，d很明显，在对照（盐水）条件下，响应和非响应状态的概率分布在第二小时内强烈地向非响应状态移动。 相反，这些概率在整个会话期间在两种激动剂中相对稳定。 在对抗中（图 4G，我），每个状态的概率分布在两个小时内强烈地转向非响应状态，并且这些概率几乎与盐水处理动物的第二小时的概率相同。 在图中 4E，J 对于每个会话hr和每种药物，我们减去图中所示的概率向量的分量 4B，d，G，I。 因此，高于和低于零的值分别表示处于响应和非响应状态的更大概率。 在生理盐水的第一个小时内，处于响应和非响应状态的概率几乎相等。 在第二个小时，这种状态概率的分布显着转向非响应状态（图2） （Figure4E，4E，左黑点与右黑点。 在高剂量的任一激动剂中，与盐水相比，在第一个小时内处于响应状态的概率显着增加（图 （Figure4E，4E，左点）这是在会议的第二个小时保持（图 （Figure4E，4E，右点）。 因此，多巴胺受体的组成型活化足以在规范性饱腹感的条件下促进和维持响应状态。 拮抗剂产生相反的效果; 它们在第一和第二会话时间内强烈且显着地将状态概率分布转移到非响应状态。 此外，在会话的第二个小时期间，拮抗剂和盐水中的状态概率分布之间没有统计学差异。 因此，阻断多巴胺受体激活诱导非响应状态，其具有与对照条件下随时间的任务经验相同的功效。 此外，这些相同受体的激活有力地促进了向响应状态的转变，即使在没有热量需求的情况下也能预测食物奖励。

提示和不成功的运动

由于运动的非特异性增加而不是容器引导的接近反应的增加，激动剂效应可能由更大的非定向容器进入引起。 为了比较这些假设，我们使用视频跟踪数据来检查动物对提示做出反应的试验中的提示后运动参数。 对照组和激动剂治疗组之间在提示开始后开始运动的潜伏期之间没有统计学上的显着差异（图2） （Figure5A，5A，左栏）或到达容器的潜伏期（图 （Figure5A，5A，右栏）。 此外，通过激动剂处理，改变了提示运动的路径效率（动物和容器之间的直线长度与动物实际遵循的路径长度的比率）（图 （Figure5B）.5B）。 因为导致容器进入的非定向随机运动预期不那么直接（因此效率较低）和/或发生在较长的潜伏期，这些观察结果表明受激动剂治疗的动物在经过激动剂处理后的动物向奖励容器发出定向运动。提示的开始方式类似于他们在盐水中的线​​索进近运动。

我们接下来评估了激动剂诱导的特定条目增加是否可能是由于非特异性增加。 仅检查具有响应的试验，我们比较了提示开始前5中的容器输入率与提示开始后5中的输入率。 激动剂没有显着增加自发或线索进入的平均速率（图 （Figure5C）5C这表明容器进入仍然受激动剂的控制。 总之，图中的结果 5A-C 证明由激动剂引起的提示方法概率的增加不归因于非特异性因素，例如非定向运动的增加或未受控的容器进入的速率。

ITI期间的运动

虽然激动剂诱导的线索响应增加不是由于非定向运动的增加，但是这一结论并不排除激动剂可能诱导伴随的运动增加而不是针对容器的可能性。 为了量化ITI期间的运动，我们首先询问提示响应的概率是否随ITI长度的变化而变化。 如图所示 Figure5D，5D在激动剂和生理盐水的整个ITI长度范围内，响应比（在大和小线索上塌陷）相当稳定。 接下来，我们计算了每个治疗组每个ITI的平均行走距离，并比较了大鼠反应并且对随后的线索没有反应的试验中的这种运动速率。 有趣的是，在对照（盐水）条件下，在ITI期间有明显更多的运动，随后是一个提示的容器方法（图 （Figure5E，5E，右黑色酒吧）比动物未能做出随后的线索插座接近（图 （Figure5E，5E，左黑条）。 这些结果表明，当动物处于响应状态时，不受欢迎的运动以更高的频率发生。

为了确定该过程是否涉及NAc中的多巴胺受体激活，我们评估了多巴胺激动剂对ITI期间运动的影响。 D1激动剂显着增加ITI期间的运动，无论有无后续反应; 类似地，D2激动剂引起显着增加（无应答试验）或趋势增加（反应试验）（图 （Figure5E）.5E）。 因此，多巴胺激动剂在ITI期间引起运动的总体增加。 在存在激动剂的情况下，无论动物是否随后发生反应，这种运动都以相似的高水平发生，这表明ITI运动对多巴胺受体激活比对线索反应更敏感。 总之，结果如图所示 Figure55 表明，通过NAc内的一种机制，多巴胺受体激活会使动物偏向更高的响应线索的概率和更高的自发运动速率，即使多巴胺同时具有这两种效应，多巴胺驱动的反应概率也不高。自发运动率较高的虚假结果。

NAc多巴胺对于提示出租车方法是必要和充分的

仅在非常特殊的情况下，提示引出的方法强烈依赖于从VTA到NAc的中脑边缘多巴胺预测：响应涉及“灵活方法”的那些（Nicola， 2010）[也称为“出租车”（Petrosini等， 1996）或“指导”（O'keefe和Nadel， 1978）方法； 这里将使用术语“税收方法”]。 滑行进近是指从起始位置开始朝可见物体移动的位置，起始位置随进近情况而变化。 重要的是，滑行进近方法要求大脑为每次进近事件计算新颖的运动路径（与“惯常”，“方向”或“不灵活”进近不同，后者在开始和结束位置在进近事件中恒定时发生）还有纳德尔 1978; Petrosini等人， 1996; 尼古拉， 2010）]。 本研究扩展了NAc多巴胺在四种方式中对于出租方法的需求。 首先，尽管使用判别性刺激（DS）任务首先确定了出租方法对中脑边缘多巴胺的依赖性，该任务要求动物接近操作数（杠杆或鼻子戳）以获得递送到附近容器中的蔗糖奖励（Yun等人。 ， 2004a,b; Ambroggi等人， 2008; 尼古拉， 2010），在当前任务中，动物只需接近奖励容器本身即可。 如在DS任务中一样，提示以较长且可变的时间间隔显示，由于在间隔间隔（未显示）期间动物围绕小室运动，提示开始出现的起始位置不同（在这种情况下，进近行为必定是有害的）。 我们观察到将D1和D2多巴胺受体拮抗剂注入NAc核心可降低动物反应的提示比例，这与早期的DS任务观察结果相似（Yun等， 2004a,b; Ambroggi等人， 2008; 尼古拉， 2010）。 与之前的渐进式延迟任务相似（Wakabayashi等， 2004），我们的结果证实，在一个更简单的任务中，在与奖励递送站点不同的位置包含明确的操作性意外事件并不是使得出租方法行为依赖于NAc多巴胺的关键任务特征。

其次，虽然早期的研究是在限制食物的动物中进行的，但目前的研究表明即使给予动物，NAc多巴胺拮抗剂注射也会影响出租方法。 随意 获得食物。 因此，税法对中脑边缘多巴胺的依赖性不是营养缺乏或受试者饥饿状态的函数。 确实，目前的研究结果支持中脑边缘多巴胺在促进线索提示的高热量食品中的作用，即使在没有体内稳态的热量需求的情况下，也支持了该电路导致暴饮暴食和肥胖的假设（Berridge等， 2010; 肯尼， 2011; Stice等人， 2013; 梅耶和阿丹， 2014).

第三，虽然以前的研究使用多巴胺拮抗剂来证明NAc多巴胺是提示出租车方法所必需的，但在目前的工作中，我们证明通过注射这些受体的激动剂来增加NAc D1或D2多巴胺受体激活足以增加提示将引出税收方法。 这项实验在大多数先前的研究中是不可能的，因为食物限制的大鼠对可靠地预测营养素的线索的100％响应接近，对潜在的激动剂效应施加上限。 然而，当蔗糖预测在“概率刺激”（PS）任务中不太可靠时，其中PS仅在10％试验中预测15％蔗糖奖励，响应概率较低，并且多巴胺再摄取的药理学阻断增加了这种可能性。 （Nicola等， 2005）。 在本研究中，大鼠喂食食物 随意 并且提示响应的奖励是3％而不是10％蔗糖。 在这些条件下，即使线索能够可靠地预测奖励，动物也会对食物限制或10％蔗糖条件下的一小部分线索做出反应，消除了天花板效应并允许我们评估激动剂对提示出租方法的影响。 与PS任务的结果一致，NAc核心中的多巴胺激动剂注射产生了线索响应的强烈增加。 因此，目前的结果证实NAc核心多巴胺受体激活既有必要又足以促进提示性出租方法，支持我们先前的结论，即中脑边缘多巴胺是分类学方法启动的因果机制的一部分（du Hoffmann和Nicola， 2014).

第四，我们观察到D1和D2激动剂的作用非常相似，与D1和D2拮抗剂的作用相反，这对有关药物作用特异性的结论具有重要意义。 在大多数以前的研究中，显微注射D1和D2拮抗剂的行为非常相似（Hiroi和White， 1991; Ozer等人， 1997; 科赫等人， 2000; Yun等人， 2004b; Eiler等人， 2006; Pezze等人， 2007; Lex和Hauber， 2008; 辽， 2008; 尼古拉， 2010; Shin等人， 2010; Haghparast等人， 2012; Steinberg等人， 2014）和电生理学（杜霍夫曼和尼古拉， 2014）效果。 由于注射效应所需注射拮抗剂的浓度远远高于这些药物对其靶受体的结合常数，因此D1和D2拮抗剂作用的相似性使人质疑它们的特异性：药物可能与其结合多巴胺受体，或完全不是多巴胺受体的第三种受体类。 在前一种情况下，激活一种受体不应产生任何行为效应; 在后一种情况下，激活这两种受体都不会产生行为效应。 然而，我们发现D1和D2激动剂都产生行为效应，并且它们的作用彼此相同并且与拮抗剂的作用完全相反。 如果4不同的药物都作用于相同的脱靶受体，那将是非常了不起的。 因此，更可能的情况是所有药物都特异性地作用于其靶受体。

多巴胺激动剂的作用不是由于运动的普遍增加

多巴胺激动剂促进提示响应的解释的潜在并发症是该效应可能是由于运动的普遍增加，导致无论是否已经出现提示，都会发生虚假的容器进入。 实际上，在对照条件下，在会话期间获得的视频跟踪数据显示，在随后的提示呈现期间，在逐个间隔期间的运动速率在逐个试验的基础上与容器进入概率相关。 此外，激动剂在试验间隔期间增加了运动和提示响应概率。 排除广义运动效应的一种方法是使用非奖励预测刺激（NS）来显示激动剂不会增加对NS呈递的响应。 我们的设计中没有包含NS。 我们假设，如果我们这样做，我们会观察到NS期间运动的增加（如在间期间隔期间发生的），但不是观察到入口条目的增加。 该假设基于若干观察结果，表明提示呈现后增加的进入概率不是广义运动增加的结果。 首先，由激动剂引起的试验间期间运动的增加与提示响应的增加分离，甚至在对提示没有响应的间隔期间发生（图 （Figure5E）.5E）。 其次，激动剂不会增加ITI期间未经诱导的容器进入的可能性（图2） （Figure5C）.5C）。 最后，与定向条目相比，预期在提示开始后更长的潜伏期发生由运动的全面增加引起的条目，并且预期动物将从其在提示开始的位置到容器的更迂回路径; 然而，激动剂既没有增加提示进入延迟（图 （Figure5A）5A）也没有降低运动路径效率（图 （Figure5B）.5B）。 总之，这些结果表明由激动剂引起的提示容器进入的增加不是由于伴随的运动增加。 更可能的解释是，一些自发的自发运动事件是对腔内物体的出租方法，并且激动剂增加了这种方法的可能性，正如响应我们明确呈现的线索的出租车方法的概率增加一样。

在回应预测大小奖励的线索方面缺乏显着差异

当前任务与我们之前使用DS和PS任务的研究之间的另一个区别是，我们提出了两个奖励预测线索，它们预测了大量和小量的蔗糖，而不是一个奖励预测线索和一个非奖励预测刺激（ NS）。 我们在任务设计中包括双重奖励预测线索，以评估NAc多巴胺受体的操作是否差异地影响由预测不同奖励量级的线索触发的行为。 然而，我们无法进行这样的分析，因为动物没有强有力地区分这两个线索。 当奖励为10％蔗糖时，大奖励和小奖励预测线索之间的响应率没有显着差异; 当奖励为3％蔗糖时，仅在会话的第一个小时内观察到小的（~20％）差异（图 （Figure1）.1）。 这些观察结果与使用完全相同的听觉刺激的DS任务中的典型行为形成对比，其中动物对大于80％的DS表现和<10％的NS表现做出反应（Nicola， 2010）。 最近，我们发现，在一项与当前任务相似的任务中，使用相同的两种听觉刺激，但一种提示预测的奖惩取决于接受器进入和一种NS，对NS的反应相当高（> 20％；未显示） ）。 这种高响应性（与具有明确操作要求的DS任务中较低的NS响应率相比）可能是由于预测性和非预测性提示之间的某种程度的泛化，以及缺少操作性响应偶然性。 没有这样的偶然性意味着与DS任务中的提示响应相比，提示响应的难度较小，所需的精力也更少，这可能解释了NS响应概率的差异。 如果对于NS来说，> 20％的响应率很常见，那么当提示预测少量奖励时，它们应该更高，正如本研究中所观察到的。

随着时间的推移，响应的下降可能是一种类似灭绝的效应

我们观察到的行为的一个显着特征 随意 食物喂养的动物在2 h期间的提示响应概率下降，当奖励为3％蔗糖时比在10％蔗糖时更为明显。 免费获得蔗糖的大鼠从开始时开始表现出类似的舔率下降，这可归因于饱食：摄入后的营养物检测机制向大脑发出信号，导致消耗减少（Smith， 2001）。 然而，饱食不太可能解释这里观察到的提示响应的下降，因为当10％蔗糖作为奖励时，更大的营养摄入量预计将比3％蔗糖递送时产生更快的响应下降，但是相反的情况发生了（数字 （Figure1）.1）。 另一种可能的解释是，衰退是一种类似灭绝的效应，这种效应是由于强化物的输送不足以维持对后续试验中提示的反应。 虽然我们没有直接证据证明是这种情况，但简单地停止递送蔗糖也会导致响应下降（未显示）。 尽管这种真正的消光效果比这里观察到的更快，但是由于少量的蔗糖被输送，因此预期在本案例中消退的时间较慢。 此外，当递送更高浓度的蔗糖（10％）时，几乎没有观察到下降，这与3％蔗糖增强剂的大小不足以保持响应的观点一致。

3％蔗糖的强化程度低于10％，这不足为奇，因为不仅3％蔗糖比水稀释10％（Sclafani， 1987），而且10％蔗糖可能更强烈地激活检测营养素摄入的摄入后过程，即使在没有味道的情况下也可以促进强化（de Araujo等， 2012; 斯克拉法尼和阿克罗夫， 2012; Sclafani， 2013; de Araujo， 2016）。 这些过程促进多巴胺信号传导，事实上似乎是营养蔗糖增强剂维持渐进比率任务性能的能力，其程度远远超过甜味非营养强化剂（Beeler等， 2012）。 事实上，预测蔗糖的线索会引起NAc中更多的多巴胺释放，而不是预测非营养性甜味剂的线索（McCutcheon等， 2012并且，在某些条件下，蔗糖本身比甜味剂引发更多的多巴胺释放（Beeler等， 2012）。 这些结果表明，当使用较低的蔗糖浓度时，3％蔗糖期间的减毒多巴胺信号（相对于10％）可能导致响应的消退样下降。

与该假设一致，多巴胺受体的激活和抑制与消退样作用相互作用。 D1或D2多巴胺受体激动剂注射均增加了响应的初始（第一小时），并且与对照条件相比，从第一小时到第二小时的响应正常下降幅度大大降低（图 1D，E），基本上防止类似灭绝的影响。 相比之下，D1或D2拮抗剂注射在会话的第一个小时内将响应速率降低到与在第二个小时中通常观察到的值无法区分的值，基本上模仿和/或加速消退。 一种可能性是NAc核心多巴胺是防止消退的增强机制的一部分。 这一观点与多巴胺作为奖励预测误差信号的拟议作用是一致的，该信号被认为是刺激预测值神经表征学习变化的基础（Montague等， 1996; 舒尔茨等人， 1997; 舒尔茨 1998）。 这也与多巴胺在“重新塑造”这种价值表征中的作用一致（Berridge， 2012）。 另一方面，预期多巴胺激动剂可组成型激活多巴胺受体，从而模仿所谓的“强直”多巴胺; 虽然激动剂会在奖励传递时激活多巴胺受体，但它们也会在所有其他时间激活受体至相似程度。 很难概念化这种恒定信号如何被解释为预测误差或作为用于指示发生离散加强事件的“重新加载”信号。

另一种假设是多巴胺药物不会干扰强化，但具有直接激活提示进近行为的神经机制。 我们之前的研究证明了这一提议得到了大部分（近一半）NAc神经元被DS任务中的线索所激发（Ambroggi等， 2008; McGinty等人， 2013; 杜霍夫曼和尼古拉， 2014; 莫里森和尼古拉， 2014）; 此外，在一个类似于此处使用的提示容器接近任务中（即，没有操作性反应意外事件），相似比例的NAc神经元被激发（Caref和Nicola， 2014）。 使用视频跟踪，我们确定这些激发先于进近运动的开始，并预测它将发生的潜伏期（McGinty等， 2013; 杜霍夫曼和尼古拉， 2014; 莫里森和尼古拉， 2014）。 此外，向NAc注射多巴胺拮抗剂降低了这些激发的幅度，同时削弱了启动线索进近的能力（du Hoffmann和Nicola， 2014）。 这些结果表明，多巴胺可直接促进NAc神经元的线索诱发激发，这可能通过使谷氨酸能输入响应更加兴奋（Nicola等， 2000, 2004; Hopf等人， 2003）。 因此，用多巴胺受体激动剂治疗NAc神经元可以通过模拟内源性多巴胺的兴奋性神经调节作用从而增加提示接近行为的可能性，从而增加线索诱发激发的量级。

聚集的反应模式可能是由于强直多巴胺水平的波动

动物任务执行的另一个特征是，对提示的响应和非响应不是随机分布的，而是聚集成几个连续响应或非响应的爆发。 在控制（车辆注射或不注射）条件下，响应簇在会话开始时越来越长，而在会话结束时变得越来越短，而在会话结束时则越来越少。 对于无响应的集群，反之亦然。 这种模式表明存在两种状态，响应状态和非响应状态（图 （Figure3），3），其随着分钟的时间过程而波动，并且从初始偏压向响应状态转变为向非响应状态的后期偏差。 多巴胺激动剂注射通过降低转变为非响应状态（延长响应簇）和增加转变为响应状态（缩短无应答簇）的概率来促进响应状态，而拮抗剂具有相反的效果。 激动剂效应最显着的后果发生在会话的第二个小时，当时药物似乎阻止了对无反应状态的正常增加偏差：第二小时转换概率继续类似于第一个小时而不是转向支持无响应状态。 相反，拮抗剂在第一个小时内具有最大的效果，当它们使转变概率有利于非响应状态时，类似于通常在第二个小时发生的转变概率。

多巴胺激动剂和拮抗剂对转换概率的影响与响应状态是多巴胺受体占据的函数的假设一致。 因此，当NAc多巴胺水平达到并超过阈值时，动物处于响应状态; 低于该阈值，动物处于非响应状态。 测试这一假设需要在动物执行此项或类似任务时测量强直多巴胺水平; 该假设预测，响应簇中多巴胺水平应高于非响应簇。 虽然据我们所知，之前的微透析研究尚未检查多巴胺水平的波动是否与当地的出租车接近概率相关，但之前的调查发现当食物颗粒以45或4最小间隔落入容器时，NAc多巴胺水平较高（两种情况均可能）需要采取税收方法来获得每次试验的食物）而不是免费提供食物（这种情况可以最大限度地减少对税收方法的需求）（McCullough和Salamone， 1992）。 具有不同操作性反应率要求的研究产生了一些相互矛盾的结果，一些人观察到操作性反应率与多巴胺水平之间呈正相关（McCullough等， 1993; Sokolowski等人， 1998; Cousins等人， 1999）和其他人发现这种拟议关系的例外（Salamone等， 1994; 考辛斯和萨拉蒙， 1996; 安和菲利普斯， 2007; Ostlund等人， 2011）。 这种不一致的一个潜在解释是，不同的操作性任务在不同程度上需要采用税收方法（Nicola， 2010）; 多巴胺水平的相关性对于出租车接近概率可能比对操作性回应率更强。

一个相关的提议是，强直性多巴胺水平不仅可以提高响应速度（或者可能更高的出租概率），而且多巴胺水平也可以通过强化率来确定（Niv等， 2005, 2007），一个最近获得实验支持的想法（Hamid等， 2016）。 因此，用于营养强化剂的动物的多巴胺水平应该更低 随意- 比在饥饿的动物中更多[事实上如此]（Ostlund等人， 2011当增强剂是3％蔗糖时，比在相当体积的10％蔗糖时更低。 提出的3％蔗糖中的低多巴胺水平可导致链式反应，低多巴胺导致对任何给定提示的响应的可能性低; 反应失败反过来驱动增强率，因此多巴胺水平仍然较低，因此下一个提示呈现的反应概率也变低。 结果将是响应率的逐渐降低，类似于此处观察到的。

结论：Cued taxic方法是研究营养状态调节中脑边缘多巴胺的模型

低多巴胺依赖的反应概率 随意此处观察到的喂食动物与许多通过信使调节多巴胺神经元的研究一致，例如胆囊收缩素，食欲素，生长素释放肽，瘦素，胰岛素和胰高血糖素样肽1，这些信号通过各种机制检测出人体的营养状况。 一般而言，报告营养不足的信号会增加多巴胺的神经元活动，而报告饱腹感或营养过剩的信号会降低多巴胺的神经活动（Ladurelle等， 1997; Helm等人， 2003; Krügel等人， 2003; Abizaid等人， 2006; 富尔顿等人， 2006; Hommel等人， 2006; 成田等人， 2006; Kawahara等人， 2009; Leinninger等人， 2009; Quarta等人， 2009, 2011; Jerlhag等人， 2010; 佩里等人， 2010; Domingos等人， 2011; España等人， 2011; Skibicka等人， 2011, 2012a,b, 2013; 戴维斯等人， 2011a,b; Mebel等人， 2012; Patyal等人， 2012; Egecioglu等人， 2013; Cone等人， 2014, 2015; Mietlicki-Baase等人， 2014）。 中脑边缘多巴胺信号传导对营养状态的精确敏感性与中脑边缘多巴胺依赖行为的概率由于相对于营养状态的增强剂的值而立即改变的提议是一致的（Berridge， 2012）。 我们观察到，向相对较低的动物传递的低值增强物导致响应概率的波动叠加在响应概率的总体下降上。 这些观察结果与通过将多巴胺激动剂和拮抗剂注射到NAc产生的响应和转换概率的显着变化相结合，表明在我们的条件下，多巴胺水平通过营养传感机制保持在低水平。 通过这些和其他参数（例如最近的增强率）控制多巴胺水平可以产生多巴胺水平，其在引发响应的阈值附近波动，导致提示响应和非响应发生在簇中。 我们在这里使用的行为范例 - 中脑边缘多巴胺依赖的蔗糖增强的线索出租方法 随意因此，喂养动物是进一步研究多巴胺动态通过营养状态，增强率和其他参数调节的理想选择，以及这些变量影响NAc多巴胺依赖行为的机制。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

这项工作得到了NIH（DA019473，DA038412，DA041725），Klarman家庭基金会和NARSAD到SN的资助。

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