沉迷于可口的食物:神经生物学神经生物学与神经生物学的比较(2014)

精神药理学(Berl)。 作者手稿; 可在PMC 2015 Jun 29中找到。

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抽象

理由:

Bulimia Nervosa(BN)与药物滥用高度共存,并与药物成瘾共享常见的表型和遗传易感性。 虽然这两种疾病的治疗方法相似,但关于BN是否应归类为成瘾仍存在争议。

目标:

在这里,我们回顾动物和人类文学,目的是评估BN和药物成瘾是否共享一个共同的神经生物学。

结果:

在给予药物和对可口食物,特别是糖进行暴食之后,存在类似的神经生物学特征。 具体地,两种病症都涉及伏隔核(NAc)中细胞外多巴胺(DA),D1结合,D3 mRNA和ΔFosB的增加。 BN的动物模型显示腹侧被盖区域(VTA)DA和参与DA合成的酶的增加类似于暴露于成瘾药物后观察到的变化。 另外,人BN中存在的谷氨酸受体和前额皮质活性的表达改变或动物中的糖暴食后的改变与成瘾药物的作用相当。 这两种疾病在NAc D2结合,VTA DAT mRNA表达的改变以及靶向谷氨酸的药物治疗这些疾病的功效方面不同。

结论:

尽管需要进行额外的实证研究,但这里提出的两个研究机构的综合表明,BN与药物成瘾共享许多神经生物学特征。 虽然目前很少有FDA批准用于治疗药物成瘾的选择,但未来针对谷氨酸,DA和阿片类药物系统开发的药物治疗可能有益于治疗BN和药物成瘾。

关键词: 神经性贪食症,成瘾,神经生物学,多巴胺,谷氨酸,阿片类药物,可口的食物,Bingeing,糖,蔗糖

介绍

神经性贪食症(BN)是一种进食障碍,其特征在于反复发作暴食,伴有补偿行为以避免体重增加,缺乏对进食的控制,害怕体重增加和身体形象扭曲。 DSM-V定义了一个暴饮暴食事件,因为摄入的食物量比大多数人在2小时内在类似情况下吃的量要多(美国精神病学协会2013)。 Binges可以包括各种食物,但通常包括甜味,高热量的食物(Broft等人。 2011; Fitzgibbon和Blackman 2000)。 DSM-IV TR分类两种类型的BN:1)清除类型,其特征在于定期参与自诱导的呕吐或滥用泻药,灌肠剂或利尿剂,以及2)非清除类型,其中包括其他不恰当的补偿行为,如禁食或过度运动(美国精神病学协会2000)。 然而,由于大多数BN个体同时参与“清除”和“非清除”补偿行为,DSM-5将这两种类型的BN结合起来并将它们统称为 清除行为 (美国精神病学协会2013)。 BN影响美国,欧洲和澳大利亚文化中1%和3%的人口(Smink等人。 2012并且与物质使用障碍高度共存(美国精神病学协会2013; Conason和Sher 2006; Nøkleby2012)。 与一般公众相比,饮食失调的人滥用酒精或非法药物的风险增加五倍(国家成瘾和物质滥用中心2003).

鉴于合并症的高发病率以及饮食和物质使用障碍之间的表型和遗传相似性,已经提出饮食失调是一种成瘾形式(布里斯曼和西格尔1984; Carbaugh和Sias 2010; Conason和Sher 2006)。 特别针对BN,与重复暴食事件相关的行为特征,对食物和体重的关注,避免暴饮暴食和补偿行为的困难以及秘密进食都类似于物质依赖的特征,包括重复物质消耗,对物质的痴迷,为了在私人或使用物质的朋友中使用该物质而减少使用和退出社交活动的努力失败(美国精神病学协会2013)。 遗传学上,多巴胺DRD1 / ANKK2基因中的单核苷酸多态性Taq1A(Berggren等人。 2006; 康纳等人。 2008; 尼索利等人。 2007)和5-羟色胺系统的多态性(迪贝拉等人。 2000; Gervasini等。 2012; 麦克休等人。 2010同样增加了获得BN和吸毒成瘾的风险,进一步证实了BN是一种成瘾的观点。

尽管BN和药物成瘾之间存在症状和遗传共性,并且成瘾模型被用作治疗BN的基础(Trotzky 2002; 威尔逊1995关于BN是否是一种成瘾形式仍然存在争议。 该问题至少部分地导致与在实验室动物中建模BN相关的困难。 虽然没有完美的BN动物模型,但已经创建了几种捕捉BN特征的动物范例(详细介绍这些模型,请参阅 Avena和Bocarsly 2012)。 这些动物模型在BN研究方面取得了很大进展,但评估BN神经生物学的研究数量少于研究药物滥用的研究数量。

暴食是BN的关键诊断成分(美国精神病学协会2013并且,如上所述,通常涉及过量食用甜味,高热量食物(Broft等人。 2011; Fitzgibbon和Blackman 2000)。 BN的另一个重要组成部分是使用不适当的补偿行为,例如禁食和清除(美国精神病学协会2013)。 因此,在这里,我们主要关注动物模型,它们将甜味或高脂肪食物的暴饮暴食与实验者或自我诱导的限制或清除结合起来。 到目前为止,关于BN的神经生物学如何映射到当前成瘾模型知之甚少。 因此,本综述综合了BN和药物成瘾的动物和人类研究结果,以检验BN是否与药物成瘾共享神经生物学特征。

BN的动物模型

重现BN特征的几种动物范例被用于研究BN的神经生物学。 鉴于DSM-5相对较新,动物模型通常模仿与DS​​M-IV TR中描述的两种BN之一相关的特征:非清除和清除BN。 因此,对于本文的其余部分,我们将利用DSM-IV TR概述并如上所述的非吹扫和吹扫BN之间的区别。

建模非净化BN

“食物限制/剥夺”模型使用大鼠通过施加食物限制或剥夺期以及自由获取食物或可口食物的时间来概括非清除型BN(例如, Hagan和Moss 1991; 1997)。 经过三个周期的食物剥夺至75%的正常体重,然后恢复到正常体重后,大鼠在大鼠食物喂食的第一个小时内显示出类似暴食的食物(Hagan和Moss 1991)。 类似地,在12天4天食物限制期后接受2至4天免费接触食物或可口食物的大鼠在自由进入期间经历过度吞咽困难(Hagan和Moss 1997)。 值得注意的是,这些大鼠表现出长期异常的喂养模式,并且即使在恢复到正常的喂食时间表和体重后仍然表现出暴食行为,特别是当出现可口的食物时(Hagan和Moss 1997).

在“糖成瘾”模型中,给予大鼠间歇性获得糖溶液:12-16小时的食物剥夺,然后每天8-12小时获得10%蔗糖或25%葡萄糖加上食物和水(例如, Avena等。 2008a, b; Avena等。 2006a; Colantuoni等。 2002)。 与对照大鼠相比,间歇性获得蔗糖的大鼠增加蔗糖摄入量并显示出类似暴食的行为,其定义为每个访问期间的第一个小时内消耗的蔗糖量(Avena等。 2008a; Avena等。 2006a; Colantuoni等。 2002)。 值得注意的是,间歇性获取蔗糖溶液的大鼠比间歇性或随意获取食物的大鼠自愿进食的食物明显少于常规食物(Avena等。 2008a; Avena等。 2006a)。 这种食欲不振类似于BN患者的饮食模式,这些人倾向于限制食物摄入前后的食物摄入量(美国精神病学协会2013)。 在24-36小时剥夺后,间歇性获取糖(但不是常规食物)的大鼠也显示出退缩的物理迹象(例如牙齿颤动,头部摇晃)。 该模型允许在暴食和随后的限制期间评估神经生物学特征,其准确地模拟非清除BN的关键特征。

与上述模型不同,“限制进入”模型不会使大鼠受到食物限制或剥夺。 相反,大鼠随意获取标准食物和水,以及间歇性获取由脂肪,糖或脂肪/糖组合组成的可口食物,用于1-2小时(例如, Corwin和Wojnicki 2006; Wong等人。 2009)。 大鼠间歇性接触100%植物起酥油对脂肪的狂欢,并自愿减少常规食物消耗量(Corwin和Wojnicki 2006)。 标准食物消耗的减少类似于间歇获得10%蔗糖溶液的大鼠(例如, Avena等。 2008a和BN-个体中出现的食欲减退(美国精神病学协会2013)。 因此,“受限访问”模型通过捕获与暴食相关的自我施加的限制来概括非清除BN个体的进食模式。

总之,“食物限制/剥夺”模型,“糖成瘾”模型和“限制进入”模型都诱导暴食。 此外,它们的特征在于实验者或自我施加的限制。 如上所述,暴饮暴食和限制是非净化BN的两个关键特征。 因此,通过交换暴食期和限制食物和/或可口食物的时期,这些模型用作非清除BN的令人满意的动物模型。

清除BN的建模

创建清除型BN的动物模型一直很困难,因为大鼠缺乏食道肌肉解剖结构来呕吐。 因此,为了在一个动物模型中捕获暴食和清除行为,研究人员将假喂食大鼠模型与暴食相结合(例如, Avena等。 2006b)。 在假喂养大鼠模型中,将胃瘘插入大鼠的胃或食道中,导致食物与动物的胃和肠粘膜之间的最小接触。 因为胃瘘导致摄入的液体从大鼠的胃中排出,所以热量吸收受限(卡斯珀等人。 2008)。 通过12小时的食物限制期,然后12小时自由获取食物,使大鼠喂食假大鼠,大鼠狂欢甜食并通过胃瘘清除(Avena等。 2006b)。 这个程序最近在BN个体中得到了验证(见 克莱因和史密斯2013)。 具体而言,通过在液体溶液中啜饮和吐痰进行改良假喂养的BN女性患有摄食过多,而正常对照和神经性厌食症患者则没有。 因此,虽然动物模型不能完全捕捉人类饮食失调的复杂性(Avena和Bocarsly 2012),假喂食大鼠模型结合暴饮食准确捕获清除BN。

列入本次审查的标准

上述动物模型概括了BN的关键特征。 模仿非清除BN,“食物限制/剥夺”,“糖成瘾”和“限制访问”模型将暴食与实验者或自我施加的限制结合起来。 重要的是,这些是非净化BN的两个关键特征(美国精神病学协会2000)。 捕获净化BN的两个主要组成部分(美国精神病学协会2000),假喂食/暴食模型概括了暴饮加上清洗。 BN还有其他模型,例如将食物限制与压力联系起来的限制 - 压力模型(例如, Hagan等。 2002; Inoue等人。 1998)。 然而,这些模型尚未用于评估本手稿中涉及的神经生物学变化,因此,不会对它们进行讨论。

本综述包括上述动物模型。 由于限制和暴饮暴食是BN的主要组成部分(美国精神病学协会2013),这里还包括涉及的研究结果 在实验动物中禁食或酗酒。 我们将这些研究的结果与使用各种药物成瘾模型获得的结果进行比较,这些模型各自捕获人类成瘾的必要组成部分:条件性地方偏好,操作性药物自我管理,口服酒精,​​以及恢复寻求药物后的药物追求。寻求毒品的反应。 重要的是,与最近的评论不同,这些评论将成瘾的神经生物学基础与导致肥胖的动物暴食相比较(例如, DiLeone等。 2012; Volkow等人。 2013),这里不包括使用肥胖动物模型的研究结果,因为BN个体通常不超重(美国精神病学协会2013).

吸毒成瘾的神经生物学

可卡因,安非他明,阿片类药物,酒精和尼古丁等成瘾药物直接或间接刺激腹侧被盖区(VTA)的多巴胺(DA)神经元,导致DA释放到伏隔核(NAc)和前额叶皮层( PFC)(供审查见 Bromberg-Martin等人。 2010)。 虽然这一发展议程在指导行为中的确切作用在过去三十年中一直存在争议,但很明显,在这些地区发布的发展议程是获取寻求毒品的重要调解者(供审查见 明智的2004)。 DA发布对于编码与获得奖励相关的环境线索和行为反应是必要的,并且允许使用学习信息来执行寻求药物的行为(供审查参见 Schultz 2004; 明智的2004).

DA细胞体存在于VTA和黑质(SN)中。 VTA通过中脑边缘DA途径向NAc发送预测,并通过中皮层途径向PFC发送预测。 SN投射到腹侧和背侧纹状体。 突触后DA受体分为D1样受体,其包括D1和D5亚型,以及D2样受体,包括D2,D3和D4受体。 D1样受体是Gs偶联的并且优先在突触后膜上表达,而D2样受体是Gi偶联的并且在突触前和突触后表达。 这些受体类型结合的后果根据表达位点和大脑区域而变化(详情请参见综述) El-Ghundi等人。 2007)。 如下所述,D1和D2受体都与成瘾有关,DA转运蛋白(DAT)也负责从细胞外空间中去除DA。 在本节中,我们回顾了从BN动物研究中获得的结果,以确定BN对中脑边缘DA系统的影响是否与成瘾药物相当。

伏隔核多巴胺

VTA中DA神经元的刺激导致DA在NAc中释放并调节动机行为和药物成瘾的获得。 乙醇,尼古丁,阿片类药物,安非他明和可卡因会增加NAc中的DA水平,但未被人类滥用的药物不会改变该区域的DA水平 (Di Chiara和Imperato 1988). 此外,尽管在重复给药后持续释放DA,但食物对DA释放的影响随着时间的推移逐渐减弱,除非食物供应新颖或不一致 (Ljungberg等。 1992; Mirenowicz和Schultz 1994). 在这里,我们讨论来自清除和非清除BN的动物模型的数据,这表明NAc DA对可口食物的反应不同于常规食物。

在他们对蔗糖假喂食 - 蔗糖 - 暴食大鼠的研究中, Avena及其同事(2006b) 检查了响应蔗糖的NAc DA释放。 在食物进入的第一个小时期间胃瘘开放的假喂养组中的大鼠显示蔗糖暴食行为并且在所有测试日(天1,2和21)的第一小时内消耗显着更多的蔗糖相对于胃瘘保持闭合的真正大鼠。 体内微透析显示,在所有测试日,响应于品尝蔗糖,假性喂养和实际喂养的大鼠的NAc细胞外DA显着增加。 重要的是,尽管在第一次暴食期间摄入的蔗糖立即从假喂食的大鼠胃中排出,但在21日继续观察到NAc中的DA反应。 使用“糖成瘾”模型的变化已经发现了类似的结果。 将大鼠暴露于12小时的食物限制期,然后一段时间免费获取糖导致每日糖暴食并在糖接入的1,2和21日在NAc壳中持续释放DA(拉达等人。 2005)。 相比之下,对照大鼠随意获取食物或糖或自由获取食物,在两天内仅接触蔗糖仅持续1小时不会在糖上狂欢,它们也不会在NAc壳中表现出维持的DA释放。 在另一项研究中,大鼠在16小时内被剥夺食物,然后在8天使用10%蔗糖溶液获得食物21小时,前两个小时可用于21天,导致糖暴食并且在XNUMX天的细胞外NAc DA显着增加(Avena等。 2008b)。 在28天,在7天减少至其原始体重的85%后,饮用蔗糖的大鼠显示NAc DA增加,显着高于在21天正常体重饮用蔗糖导致的NAc DA释放(Avena等。 2008b)。 在另一项研究中,通过“糖成瘾”方案的28天循环大鼠,然后禁食36小时导致相对于间歇性或随意进入食物的大鼠显着降低NAc壳DA(Avena等。 2008a).

总之,虽然限制或假喂食加上蔗糖暴食导致细胞外NAc DA增加,其随时间不适应(例如, Avena等。 2008b; Avena等。 2006b; Colantuoni等。 2001; 拉达等人。 2005),禁食期间NAc壳中DA水平降低(例如, Avena等。 2008a)。 在禁食期后重新获得2小时的蔗糖后,细胞外NAc DA水平超过了对照动物中观察到的蔗糖,这表明了致敏的DA反应(例如, Avena等。 2008b)。 同样,暴露于可卡因,吗啡,尼古丁,四氢大麻酚和海洛因的大鼠显示细胞外NAc DA增加(例如, Di Chiara和Imperato 1988; Gaddnas等。 2002; Pothos等人。 1991; Tanda等。 1997),退出这些物质会减少NAc DA(Acquas和Di Chiara 1992; Barak,Carnicella,Yowell和Ron,2011年; Gaddnas等。 2002; Mateo,Lack,Morgan,Roberts和Jones,2005年; Natividad等人。 2010; Pothos等人。 1991; 拉达,詹森和霍贝尔,2001年; Weiss等。 1992; 张等人。 2012)。 同样,VTA DA神经元的放电率在吗啡时降低(戴安娜等人。 1999)和大麻素(戴安娜等人。 1998) 退出。 类似于限制一段时间后响应蔗糖的DA活性(Avena等。 2008b),1或10天从4或12周口服尼古丁自我给药后,大鼠再次暴露于尼古丁时,NAc DA浓度增加(张等人。 2012)。 VTA DA神经元的放电率对吗啡的反应显着增加(戴安娜等人。 1999)和大麻素(戴安娜等人。 1998)停药后给药。 然而,1或7天退出延长自我给药后的可卡因攻击注射未能增加NAc DA,表明耐受性的发展而非敏感性(Mateo等人,2005)。 短暂静脉注射尼古丁后自我给药,停药24小时后的尼古丁激发产生的NAc DA升高低于未经药物治疗的大鼠,也表明耐受性的发展(Rahman,Zhang,Engleman和Corrigall,2004年)。 延长获得甲基苯丙胺自我管理(Le Cozannet,Markou和Kuczenski,2013年)产生类似于的结果 拉赫曼等人。 (2004)甲基苯丙胺在非特遣队和短期获得甲基苯丙胺自我管理后的注射攻击导致相对于幼稚对照的敏感性DA释放(Lominac,萨克拉曼多,Szumlinski和Kippin,2012年).

总共, 虽然在一段时间的剥夺后重新引入可口的食物会导致DA的敏感释放,但只有在自我服用的口服尼古丁,自我管理的短途接触甲基苯丙胺和大麻素,吗啡的非特遣队给药后,才能观察到同样的效果。和甲基安非他明。 禁食一段时间后DAT活动减少(Patterson等人,1998),这可能有助于在重新喂养期间在该大脑区域中观察到的DA升高。 在从实验者施用的甲基苯丙胺中撤出时观察到类似的效果(德语,汉森和弗莱肯斯坦,2012年).

伏隔核多巴胺受体表达

暴露于重复限制再喂食周期的大鼠,在31天接触葡萄糖和食物,逐渐增加葡萄糖摄入量,但不增加食物摄入量(Colantuoni等。 2001). 在暴食后12至15小时,相对于对照,食物限制的葡萄糖暴食大鼠中NAc壳和核心中的D1受体结合显着更高。 该在蔗糖暴食后1.5至2.5小时后,食物受限且在7天给予有限的蔗糖和食物的大鼠表现出相对于仅限于食物进食的大鼠,NAc中D2结合显着降低(Bello等。 2002). 相对于仅给予食物的对照动物,在21天间歇性获得蔗糖的大鼠变得蔗糖依赖性并且在获得蔗糖和食物之后的NAc 2小时中表现出降低的D3 mRNA和增加的D1 mRNA。 (Spangler等。 2004).

在重复非偶然给予可卡因后,已发现NAc D1受体结合和/或mRNA水平的类似增加(Unterwald等人。 2001),尼古丁(Bahk等人。 2002)和安非他明(Young et al。 2011)。 然而, Le Foll等。 (2003) 发现只有增加的D3结合和mRNA,但在非偶然尼古丁后D1没有变化。 同样的, Metaxas等。 (2010) 发现尼古丁自我给药后D1表达没有变化。 酒精的连续和间歇自我管理(Sari等人。 2006),以及可卡因自我管理的扩展途径(本沙哈尔等人。 2007)增加D1 mRNA及其表面表达(康拉德等人。 2010).

增加的D1表达可能导致对DA的敏感反应。 在给予成瘾药物时发生DA和随后在NAc中刺激D1受体产生信号级联,其包括转录因子如ΔFosB的表达增加(用于综述见 Nestler等。 2001). 预防ΔFosB转录活性可降低药物的奖赏效果(Zachariou等人。 2006并且过度表达增强了药物奖励 (科尔比等人。 2003; Kelz等人。 1999; Zachariou等人。 2006)。 食物限制也会增加大鼠NAc中的ΔFosB水平(Stamp等人。 2008; Vialou等。 2011这可以证明,病毒载体介导的ΔFosB过量表达增加了可口食物的摄入量,这增加了获得高度美味食物奖励的动力(Vialou等。 2011)。 Ť因此,BN很可能以类似于成瘾药物的方式增加NAc中的ΔFosB水平,从而增加了暴饮暴食的奖励价值。

Bingeing还导致NAc中D2结合减少 (例如, Bello等。 2002; Colantuoni等。 2001; Spangler等。 2004)。 值得注意的是,Taq1A是一种在BN和吸毒成瘾者中发现的常见遗传多态性(Berggren等人。 2006; 康纳等人。 2008; 尼索利等人。 2007),与降低D2受体密度有关(内维尔等人。 2004). 虽然可卡因会减少NAc中的D2表达(康拉德等人。 2010),反复实验者施用的尼古丁(Bahk等人。 2002),实验者给予的安非他明(Mukda等人。 2009)和自我管理的酒精(Sari等人。 2006)增加大鼠体内D2的表达。 鉴于人类吸毒成瘾者的工作显示D2结合减少(Volkow等人。 2001; Volkow等人。 1993),有趣的是,在动物中尼古丁,苯丙胺或酒精暴露后未观察到相同的现象。 然而,在人类中观察到的D2结合的减少可能先于药物暴露,因此在动物暴露后不一定观察到较低的D2水平。 D2表达的减少可能会导致DA流出增加,从而导致暴食或寻求药物。

总之,在BN动物模型中的蔗糖暴食导致NAc DA的持续升高,D1受体结合和D3 mRNA的增加,以及NAc中D2受体结合和mRNA的减少。 虽然D1和D3的变化与上瘾药物产生的变化相同(可能除了尼古丁以外的D1变化), 在许多药物成瘾的动物研究中未观察到D2减少。 虽然人体中存在的D2减少可能会驱动药物消耗,但这些减少可以在药物使用之前进行,而不是由它引起的。

多巴胺在腹侧被盖区

VTA中的多巴胺能细胞体投射到PFC,海马,杏仁核和NAc。 DA的体细胞树突释放也发生在细胞发射时的VTA中(Beckstead等。 2004并且对多巴胺能VTA神经元的活性具有显着影响。 这种形式的DA释放激活局部抑制性D2自身受体(Cragg和Greenfield 1997),从而抑制VTA中DA细胞的燃烧(伯纳迪尼等人。 1991; 王1981; 白和王1984)和PFC和NAc终端领域的DA发布(Kalivas和Duffy 1991; 张等人。 1994)。 因此,VTA中DA的体细胞树突状释放在沿着中脑皮质边缘突起的DA传递的调节中起关键作用。

已经使用体内微透析来检查再喂养期间VTA DA的浓度。 在重新喂食的一段时间之前,大鼠被剥夺了食物和水的36小时,在此期间进行了微透析(吉田等人 1992)。 相对于基线,在再喂食和饮水期间观察到VTA DA浓度的显着增加。 在喂食和饮水结束后,20-40分钟维持VTA DA水平。 类似地,IP注射乙醇导致细胞外VTA DA在20分钟内增加,然后在注射后40分钟达到峰值,然后下降至基线(科尔等人。 1998)。 同样,静脉注射(Bradberry和Roth 1989)和IP(瑞思等人。 1997; 张等人。 2001)可卡因给药和急性IP注射甲基苯丙胺(张等人。 2001)增加VTA中的细胞外DA。 虽然结果如此 吉田等人 (1992) 研究表明VTA DA在摄食行为中的重要作用,研究中的大鼠仅在一个食物限制和再喂食期间循环,并且没有评估暴食行为。 此外,该研究中没有对照组,因此不知道在未暴露于剥夺 - 再喂养范例的大鼠中是否会看到相同的效果。 因此,使用BN的动物模型进行相同的实验是必要的。

沿中脑边缘投射的传输也受DAT mRNA水平的调节。 DAT mRNA在VTA中合成并调节VTA内的DA再摄取。 它也被转运到NAc以调节DA的突触再摄取。 迄今为止,只有一项研究使用BN动物模型评估了VTA中的DAT适应性(Bello等。 2003)。 在该研究中,大鼠受食物限制或随意获取蔗糖或标准食物,然后是蔗糖或标准食物的第一餐。 给予预定进入蔗糖的食物限制性大鼠比任何其他组大鼠消耗显着更多的食物。 然而,与之前的研究相反(例如, Avena等。 2008a; Avena等。 2006a; Colantuoni等。 2002; Corwin和Wojnicki 2006; Hagan和Moss 1997),未发现蔗糖摄入量的组间差异(Bello等。 2003)。 相互矛盾的结果可能是由于Bello及其同事仅通过该方案使大鼠循环一次并且仅给予大鼠20-分钟获取蔗糖的事实。 然而,当大鼠通过剥夺和访问几次并且被允许获得1至12小时的蔗糖时(例如, Avena等。 2008a; Avena等。 2006a; Colantuoni等。 2002; Corwin和Wojnicki 2006; Hagan和Moss 1997)。 尽管如此,在7天期间,发现大鼠的蔗糖摄入量增加了三倍(Bello等。 2003),表示类似暴食的行为。 相对于给予自由或预定进入食物的对照和大鼠,限制进入预定蔗糖的大鼠显示出显着更高的DAT结合和在NTA中的VTA和DAT结合中的mRNA水平(Bello等。 2003)。 如上所述,NAc DA在呈现可口食物时增加,并且NAc中DAT表达的上调可以作为补偿该增加的尝试而发生。 这表明非清除BN与蔗糖结合并产生对VTA DA的影响,其不同于摄入不可口食物所产生的影响。 反复接触安非他明(Lu和Wolf 1997; Shilling等人。 1997)和尼古丁(李等人。 2004)增加VTA DAT mRNA。 相反,非偶然可卡因减少(Cerruti等人。 1994),对可卡因自我管理的有限和长期使用都没有影响(本沙哈尔等人。 2006),DAT mRNA在VTA中的表达。

使用食物限制动物模型的研究表明,多巴胺能VTA传出物可以调节非清除BN的这一关键特征。 相对于自由获取食物的对照大鼠,经历慢性食物限制的大鼠显示出两种参与DA合成的酶的VTA表达增加:酪氨酸羟化酶(TH)和芳香族L-氨基酸脱羧酶(AAAD)(Lindblom等。 2006)。 因此,禁食期可准备VTA DA神经元在呈现可口食物时在NAc中释放更大量的DA。 慢性食物限制导致VTA中DAT表达显着增加(Lindblom等。 2006)。 然而,重要的是要注意食物限制只是非清除BN的一个特征。 因此,未来的研究应该检查暴食加上食物限制或清除如何影响VTA TH,AAAD和DAT水平。 慢性可卡因和吗啡给药显着增加VTA TH免疫反应性(Beitner-Johnson和Nestler 1991),但甲基苯丙胺给药不会显着改变VTA中的TH mRNA水平(Shishido等人。 1997).

总之,模仿非清除BN和BN其他关键成分的动物模型,如食物限制,已用于发现DAT mRNA增加,与DA合成相关的酶表达升高(TH和AAAD),以及DA浓度增加在VTA中。 这些结果与重复安非他明,吗啡和尼古丁暴露后发现的神经适应相当,但与非偶然和自我施用的可卡因以及甲基苯丙胺给药产生的结果发生冲突。 总之,本节回顾的初步研究结果表明,BN动物模型中存在的VTA多巴胺能改变与接触某些成瘾药物后存在的相似。

多巴胺拮抗剂对暴食和寻求药物的影响

因为在暴食期间DA释放发生在NAc中,许多研究已经检查了全身施用D1和D2受体拮抗剂以调节这种行为的能力。 使用脂肪/蔗糖混合物的限制进入协议, Wong及其同事(2009) 发现D2拮抗剂raclopride对具有特定浓度蔗糖的可口食品的暴食消耗产生剂量依赖性降低。 在他们的研究中,允许大鼠接触100%起酥油与3.2,10或32%蔗糖(w / w)的混合物1小时,每日或间歇(MWF)进入。 只有间歇性获得含有3.2或10%蔗糖的可口食物的大鼠才符合暴食标准。 在这些动物中,0.1 mg / kg(IP)剂量的raclopride 增加 在0.3 mg / kg(IP)剂量下进行暴食 下降 食用3.2%蔗糖的大鼠食用可口食物。 Raclopride对任何剂量的每日或间歇获得高(32%)蔗糖浓度的脂肪/蔗糖混合物的大鼠的摄入没有影响,也没有影响每日给药的大鼠的摄入量。 在同一组的类似研究中,测试了相同剂量的raclopride减少暴食消耗的能力 动物每日或间歇获取这些食物后的脂肪(起酥油)或含蔗糖(3.2,10和32%)食物(Corwin和Wojnicki 2009)。 类似于结果 Wong等人。 (2009) 研究显示,0.1 mg / kg剂量的raclopride显着增加暴露于限制进入方案的大鼠的缩短摄入量,并且给予间歇性1小时接触100%脂肪,但在每日获得脂肪的大鼠中未观察到这些效应(Corwin和Wojnicki 2009)。 最高剂量的raclopride(0.3 mg / kg)降低了蔗糖消耗量 所有 蔗糖暴食的条件。 在另一项研究中,用0.3 mg / kg(IP)raclopride治疗的大鼠和间歇性4小时获得56%固体脂肪乳剂或每日4小时获得18%,32%或56%固体脂肪乳剂显着减少他们的摄入量Rao等人。 2008)。 Raclopride不会改变常规食物摄入量(Corwin和Wojnicki 2009; Rao等人。 2008; Wong等人。 2009),表明raclopride特别影响可口食物的消费,只有在这些食物上肆虐的动物才会这样做。

相对于药物成瘾,0.1 mg / kg raclopride减弱了背景诱导的可卡因复原(Crombag等。 2002和0.25 mg / kg raclopride减少海洛因诱导的复发(沙哈姆和斯图尔特1996)。 中度(0.1 mg / kg)和高剂量(0.3 mg / kg)剂量的raclopride连续5天给药可阻止大麻素(WIN)诱导的酒精复发(Alen等。 2008)。 扁桃体内注射raclopride对可卡因寻找的线索引发恢复产生剂量依赖性影响,这类似于其对暴食的影响:低剂量刺激恢复,而较高剂量减弱它(Berglind等人。 2006)。 总的来说,高剂量的raclopride减少,而低剂量增加,暴食大鼠的脂肪和蔗糖消耗,但是在每天获得可口食物的非暴食大鼠中没有。 相对于寻求药物的恢复,raclopride对蔗糖暴食的影响类似于杏仁核内输注但不是全身注射产生的影响。

D1拮抗剂SCH 23390减少了对可口食物的暴饮暴食。 用0.1或0.3 mg / kg(IP)治疗大鼠SCH 23390减少大鼠的3.2%,10%和32%液体蔗糖溶液的摄入量,每天或间歇给予蔗糖有限的访问(一小时/天),效果更多对间歇性进入的大鼠发音(Corwin和Wojnicki 2009)。 此外,0.3 mg / kg SCH 23390的剂量显着降低了每天给予的大鼠的缩短摄入量和间歇性1小时接近脂肪,而0.3 mg / kg剂量没有效果。 值得注意的是,SCH 23390不影响常规食物摄入量(Corwin和Wojnicki 2009; Rao等人。 2008; Wong等人。 2009)。 类似地,用SCH 23390治疗大鼠显着减弱了对可卡因相关刺激的操作响应,但对标准食物相关刺激的反应在大多数剂量下不受影响(Weissenborn等。 1996)。 SCH 22390还减弱了环境诱导的可卡因自我管理的更新(Crombag等。 2002),海洛因引起的复发(沙哈姆和斯图尔特1996),乙醇复发(Liu&Weiss,2002年)和缺乏食物的海洛因复原(托宾等人。 2009)在老鼠。 SCH 22390减少尼古丁自我管理(佐尔格与克拉克(Sorge&Clarke),2009年; 楼梯,纽格鲍尔和巴尔(Bardo),2010年)和可卡因自我管理(佐尔格与克拉克(Sorge&Clarke),2009年)。 虽然SCH 22390在男性和女性停用一段时间后显着减少了可卡因寻求,因为短期使用可卡因自我管理,这种效果在长期接触的动物中减少(Ramoa,Doyle,Lycas,Chernau和Lynch,2013年),与扩展访问后发生的DA释放的减少一致(如上所述)。 总之,D1拮抗剂SCH 22390抑制了可口食物的消费,并减少了寻求药物的恢复。

因为在暴食过程中在NAc中观察到增强的DA释放,所以很有可能表明系统性D1和D2拮抗作用对于暴食是由NAc介导的。 测试将激动剂和拮抗剂特异性输注到NAc中以减少暴食的能力是必要的。 D2拮抗剂raclopride对可口食物的狂饮消耗产生双相效应; 这可能是由于两个D2受体群体(突触前和突触后)的不同性质所致。 低剂量的激动剂优先刺激突触前D2自身受体,从而减少DA释放(亨利等人。 1998)。 可以假设低剂量的拮抗剂raclopride也会对自身受体产生优先作用,从而增加DA外排(例如, 见等。 1991)并推动可口食品的消费。 高剂量也会阻断突触后受体,从而减少可口食物的消耗。 这些结果表明DA释放和与突触后D1和可能的D2受体的结合刺激暴食。 通过拮抗D2自身受体来增加DA释放也会增加暴食。 这些结果与具有可口食物暴食历史的大鼠的NAc中D1结合增加和D2结合减少的结果相似。 总之,NAc D2表达降低可能导致暴食发作期间DA释放增强,而增强的D1表达使突触后神经元突然对暴食期间释放的DA有更强的反应。

过渡到成瘾:受调节和强迫行为的神经生物学

一旦中脑边缘电路中的DA信号导致寻药行为被“过度学习”,习惯性和自动行为的执行涉及从PFC到NAc的谷氨酸能量预测(供审查参见 Kalivas和O'Brien 2008; Koob和Le Moal 2001)。 对抗性进一步降低了调节行为的能力,从而在失去对寻求毒品的控制中发挥关键作用( Kalivas和O'Brien 2008)。 本节回顾了动物和人类暴食研究的结果,这些研究检查了谷氨酸能信号传导和皮质活动。

BN中的谷氨酸能神经传递

在啮齿动物自我施用成瘾药物后,已经广泛地评估了谷氨酸受体和受体亚单位表达的改变。 谷氨酸在突触前和突触后具有多种受体类型。 在这里,我们讨论有关已知介导神经可塑性的三种突触后受体的相关数据:α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA),N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA),和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)。

禁止长期接受可卡因自我给药后,四聚体AMPA受体的GluA1亚基的NAc表面表达增加,但GluA2亚基的表达没有变化(康拉德等人。 2008)。 这种适应导致钙渗透性,缺乏GluA2的AMPA受体(CP-AMPA)的表达增加,这反过来增加了突触后神经元的兴奋性,从而加强了突触连接。 (康拉德等人。 2008). 在30,45和70戒断后几天观察到CP-AMPA增加,但仅在戒断一天后未观察到 (康拉德等人,2008; Ferrario等,2011; 邓小平(Wolf&Tseng),2012年)或仅在短期获得可卡因自我管理后(Purgianto等人。 2013)。 食物受限大鼠相对于对照显示NAc中GluA1的突触后密度表达显着增加,而GluA2表达没有变化(彭等人。 2011)。 因此,在BN期间发生的食物限制期引起CP-AMPA的插入是可行的,然后CP-AMPA将NAc中突触后神经元的响应性改变为进入的谷氨酸。 成瘾药物的自我管理也导致NAc中突触释放的谷氨酸增加,其在无药期后驱使复发; 这种增加已经显示出在酒精复发的情况下(Gass等。 2011),可卡因(麦克法兰等人。 2003)和海洛因(LaLumiere和Kalivas 2008)。 增强的谷氨酸释放与含有CP-AMPAs的高度可兴奋的突触后神经元相结合,产生了一个准备驱动药物寻求行为的电路(通过NAc投射到大脑的运动输出区域)。 迄今为止,没有研究利用BN或暴食的动物模型研究了在禁欲期(食物限制)后食用可口食物后NAc或其他大脑区域的谷氨酸水平。 然而,如果发生这样的增加,它将支持这样的假设:在禁欲期后失去对可口食物和成瘾药物消费的控制依赖于类似的神经电路。

支持谷氨酸释放参与BN的假设,NMDA受体拮抗剂美金刚减少了非剥夺大鼠的狂暴类猪油消费,并伴随着标准实验室食物的消耗增加(Popik等人。 2011)。 同样的研究表明MTEP(3-(2-甲基-4-噻唑基 - 乙炔基)吡啶)是mGluR5的负变构调节剂,导致减少猪油消耗的趋势。 使用狒狒吃暴食症的模型,其中狒狒间歇地获取糖,随意获取标准食物, Bisaga及其同事(2008) 发现美金刚和MTEP都会减少类似糖的狂欢消耗。 在临床试验中观察到美金刚对暴食频率的类似影响(Brennan等人。 2008).

虽然尚未使用BN的动物模型进行谷氨酸微透析研究,但谷氨酸受体拮抗剂美金刚和MTEP减少暴食的事实支持了暴食进食涉及谷氨酸能传递的假设,尽管可能在NAc之外的脑区域。 在啮齿动物中,MTEP可靠地被证明可以减少对可卡因的追求(Bäckström和Hyytiä2006; Knackstedt等人。 2013; Kumaresan等人。 2009; Martin-Fardon等人。 2009),酒精(Sidhpura等人。 2010),甲基苯丙胺(Osborne和Olive 2008)和阿片类药物(布朗等人。 2012)。 几项小规模临床试验发现,美金刚可降低尼古丁的主观影响(杰克逊等人。 2009)和海洛因(Comer和Sullivan 2007)并减少酒精的戒断症状(Krupitsky等。 2007)和阿片类药物(Bisaga等人。 2001)。 然而,一项更大的安慰剂对照研究表明,美金刚不会减少酒精依赖患者的饮酒量(Evans等。 2007)。 有趣的是,在一项29患者开放标签试验研究中,美金刚减少了赌博时间并提高了认知灵活性(格兰特等人。 2010),表明美金刚可能对赌博和暴饮暴食等行为上瘾而不是成瘾药物的患者有效。 总之,虽然缺乏利用BN动物模型来研究谷氨酸传播变化的研究,但本节回顾的初步研究结果表明,谷氨酸神经递质系统中的类似适应可能是BN和寻求药物的基础。

失去控制

吸毒成瘾涉及从陈述性,执行功能到习惯性行为的过渡以及由于PFC活动中断而导致的对吸毒的失控(Kalivas和O'Brien 2008; Koob和Le Moal 2001)。 如前所述,BN的一个关键特征是失去对进食的控制感,无法停止进食或控制进食者的摄入量或摄入量(美国精神病学协会2013)。 功能磁共振成像(fMRI)研究发现,相对于健康对照,BN-个体在执行控制认知任务(如冲动控制)期间表现出显着较低的PFC活性(Marsh等人。 2011; Marsh等人。 2009)。 前纹状体通路中的低水平活动,包括左侧下侧PFC,与冲动响应有关(Marsh等人。 2009),表明BN个人的执行功能受损。 相对于对照,BN-个体在呈现食物图像时在PFC中显示出更高的活动(Uher等。 2004),提出有关身体形象的否定词(Miyake等。 2010),或显示超重的身体(Spangler和Allen 2012).

总的来说,当出现与食物无关的线索和过度活动时,BN个体在出现与病症相关的线索时表现出低潮。 吸毒者也可以看到这种活动模式。 具体而言,在可卡因的慢性使用者中,PFC对非药物相关认知任务的反应性是明显的(Goldstein等人。 2007),甲基苯丙胺(Kim等人。 2011; Nestor等。 2011; Salo等人。 2009)和酒精(Crego等。 2010; Maurage等人。 2012)。 向吸毒者展示药物相关刺激的图像会增加酗酒者的PFC活动(乔治等人。 2001; Grusser等。 2004; Tapert等。 2004),可卡因(Wilcox等。 2011)和尼古丁依赖的个体(李等人。 2005)。 因此,BN-个体显示与药物成瘾个体类似的PFC活性的异常模式。

阿片类药物系统和暴饮暴食

阿片类神经肽系统主要通过μ-阿片受体(MOR)上的阿片类神经肽的结合来介导快乐和镇痛。 许多类型的成瘾药物释放内源性阿片类药物或与阿片类药物受体结合,产生欣快感(复习见 古德曼2008; Koob和Le Moal 2001)。 长期自我服用海洛因的大鼠显示NAc,海马,VTA和尾状核的MOR结合增加(Fattore等。 2007)。 类似地,通过“糖成瘾”模型循环的非清洗BN大鼠表现出NAc壳,海马和扣带皮层中MOR结合的显着增加(Colantuoni等。 2001)。 给糖暴食大鼠施用阿片受体拮抗剂纳洛酮诱导阿片依赖的体征,如牙齿颤动,头部震动和焦虑迹象(Colantuoni等。 2002)。 在由糖和脂肪组合组成的美味饮食中叮咬的大鼠中没有观察到相同的情况(Bocarsly等人。 2011),提出与糖暴食相关的特定神经生物学电路。

Naltrexone是μ-和κ-阿片受体的拮抗剂,用于治疗成瘾,并显示治疗BN的前景(Conason和Sher 2006)。 纳曲酮减少暴食大鼠中可口食物的暴饮暴食(伯纳等人。 2011; Corwin和Wojnicki 2009; 朱利亚诺等人。 2012; Wong等人。 2009)。 然而,纳豆酮在暴饮状食物进入后减少可口食物消费的能力随着可口食物的组成而变化,高蔗糖水平更能抵抗抑制作用(Corwin和Wojnicki 2009; Wong等人。 2009)。 在BN的人体临床研究中,单独使用纳曲酮或与5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀联合使用可减少贪食症状(例如, Jonas和Gold 1986; Maremmani等人。 1996; 马拉齐等人。 1995; 米切尔等人。 1989)。 纳曲酮有助于治疗酒精成瘾(Conason和Sher 2006)和海洛因(Krupitsky等。 2006),但已被证明无助于减少对其他药物的渴望(供审查见 Modesto-Lowe和Van Kirk 2002)。 新型MOR拮抗剂GSK1521498对该受体具有亲和力,其比纳曲酮高三倍。 一项研究发现,GSK1521498减少了巧克力饮食的暴饮样消费,并防止了正常食物的消耗减少,这通常伴随着大鼠食用可口食物(朱利亚诺等人。 2012)。 因此,MOR在调节暴食和酒精成瘾中的作用似乎是相似的。

治疗意义

对BN应用以成瘾为重点的治疗可以降低与BN相关的高复发率。 然而,从吸毒成瘾者的环境中去除成瘾药物似乎是合理的,而食物是生命所必需的(Broft等人。 2011)。 此外,由于BN-个人在非暴食限制期间避免“禁忌”食物(Fitzgibbon和Blackman 2000),从BN个体的环境中去除可口的食物可能会增加与摄入这些食物相关的内疚感,从而引发不适当的补偿行为。 因此,鉴于药物成瘾和BN的相似神经生物学机制,用于药物成瘾的药物疗法可减少可口食物的暴饮暴食。 具体地,靶向显示对药物成瘾有效的DA,谷氨酸或阿片样物质神经递质系统的药物治疗可类似地有益于BN的治疗。 认知行为疗法与药物治疗相结合可能有助于将习惯行为转变为陈述性的,受管制的行为,从而增加对饮食的控制感,减少暴饮暴食并减少补偿行为的使用。 此时,唯一获得FDA批准的成瘾药物,也显示出对BN的希望是纳曲酮,尽管未来的研究评估纳曲酮对贪食症状的影响是有必要的(Ramoz等人。 2007)。 在开发针对这些神经递质系统用于治疗药物成瘾的其他药物疗法后,这些疾病的共同神经生物学特征保证在BN动物模型中测试这种药物疗法。

结论

这篇综述综合了人类和动物对BN和药物成瘾的研究结果,发现了与其潜在神经生物学机制的差异更多的相似之处(见 表1)。 具体而言,此处综述的结果表明,多巴胺能系统,谷氨酸能信号传导,阿片类药物系统和皮质活动在BN和药物成瘾中起着类似的作用。 这些相似之处对于糖暴食尤其明显。 糖类暴食和剥夺的历史导致禁食后NAc中DA水平降低并且在食用甜食后增强释放。 结合突触后D1受体的增加,这种增强的DA释放可能使动物对甜食的有益效果和/或与食用此类食物相关的线索敏感,从而导致动物狂欢的可能性增加在将来。 初步证据还表明,在暴食的历史中,NAc中的谷氨酸能适应性使得该区域中的突触后神经元成为对可口食物相关的线索的更强烈反应。 这些适应性也发生在具有成瘾性药物自我给药史的动物中。 更多研究检查VTA DA是必要的,但初步结果突出了BN与某些药物成瘾之间的相似之处。 两种疾病之间的差异包括延长药物自我给药后NAc DA反应的变化,NAc D2结合,VTA DAT mRNA水平和美金刚减轻症状的功效。 尽管有关该主题的更多实证研究是必要的,但此处提供的结果表明,对可口食物(主要是糖)进行狂暴,加上食物限制或清除以类似于成瘾药物的方式影响神经生物学。

表1 

与药物成瘾相比,神经生物学神经生物学的主要研究结果与神经生物学有关

脚注

没有利益冲突

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