BMI调节葡萄糖摄入量（2014）对卡路里依赖性多巴胺的影响

引文： Wang GJ，Tomasi D，Convit A，Logan J，Wong CT，et al。 （2014）BMI通过葡萄糖摄入量调节伏隔核中的卡路里依赖性多巴胺变化。 PLoS ONE 9（7）：e101585。 DOI：10.1371 / journal.pone.0101585

责任编辑： Sidney Arthur Simon，美国杜克大学医学中心

收稿日期： 四月21，2014; 公认： 六月9，2014; 出版日期： 2014 年 7 月 7 日

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数据可用性： 作者确认，所有基于调查结果的数据都是完全可用的而没有限制。 所有数据都在手稿内。

资金： 美国能源部OBER：DE-ACO2-76CH00016为布鲁克海文国家实验室和GJW的版税基金提供基础设施支持。 美国国立卫生研究院：Z01AA000550到NDV，R01DK064087-09到AC，K01DA025280到ES。 资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

利益争夺： 作者宣称没有竞争利益退出。

介绍

脑多巴胺（DA）通过调节奖励和激励突显来调节饮食行为 [1]。 伏隔核（NAc）中的DA的激活发生在暴露于新的食物奖励但是反复暴露DA增加而转移到预测食物奖励的线索。 [2]。 中脑边缘DA系统对于增强食物适口性至关重要，高度可口的食物增加NAc中的DA [3]而DA拮抗剂减弱了蔗糖的享乐价值 [4]。 DA还调节由能量含量驱动的食物的奖赏效果 [5]。 啮齿动物研究显示，胃内给予葡萄糖可增加NAc中的DA [6]这是一种依赖于葡萄糖利用的效果，因为抗代谢葡萄糖类似物的给药降低了DA。 这表明DA神经元对营养素的能量值的反应与味道无关，并且暗示了NAc中与卡路里相关的DA增加的后摄入因子。 此外，在人类中，神经影像学研究表明，蔗糖溶液而不是无热量的甜味溶液会激活中脑，这是DA神经元所处的位置。 [7]。 DA神经元也被预测食物奖励的视觉，听觉和体感刺激激活 [8]。 过度食用会导致肥胖，从而引发代谢适应，进一步延长食物过量消耗。 其中一些神经适应发生在DA通路中，临床和临床前研究证明，纹状体中DA D2受体减少与肥胖有关 [9].

在这里，我们假设在肥胖症中，对卡路里消耗的反应会减弱，就像吸毒成瘾的药物消耗一样。 [10]–[12]。 为此，我们使用正电子发射断层扫描（PET）和[¹¹C] raclopride（D2 / D3受体放射性示踪剂对内源性DA竞争敏感） [13] 评估卡路里引起的腹侧纹状体（NAc位于何处）的DA增加是否依赖于体重指数（BMI）。 这是可能的，因为[¹¹C]雷氯必利与D2 / D3受体的结合对内源DA的浓度敏感； 这样当DA水平增加时[特定结合]¹¹C] raclopride降低，DA水平降低[¹¹C]雷氯必利的特异性结合增加 [12], [14]. 为了控制葡萄糖的适口性（甜味）的影响，我们将三氯蔗糖（不含卡路里的人造甜味剂）与葡萄糖的影响进行了对比。 因此，两种甜味溶液（一种含卡路里的溶液和一种不含卡路里的溶液）之间的对比使我们能够测量DA的变化，该变化可归因于卡路里而与食物的适口性无关。

方法

这项研究是在布鲁克海文国家实验室（BNL）进行的，石溪大学的人类研究课题委员会批准了该方案。 在研究开始前已从参与者获得书面知情同意。 如果他们是惯用右手，40至60岁，健康且体重指数≤21≤35 kg / m的受试者，则包括XNUMX名受试者²。 排除标准包括可能改变脑功能的任何疾病的病史或存在; 糖尿病; 根据DSM IV，现在或过去的轴I诊断（包括抑郁或焦虑症）的历史; 饮食失调; 酒精或药物滥用或依赖（包括尼古丁）。 要求受试者在成像访视前一天晚上由7 PM完成他们的最后一餐，并在最后一餐后的15和17小时之间进行扫描。 受试者被告知在研究期间将检查血糖水平以帮助确保他们不进食。

学习规划

受试者有两次成像访问：在研究的一天（第A天），受试者服用75克口服葡萄糖饮料（Trutola，VWR，PA）; 在另一天（第B天），受试者服用口服安慰剂饮料（三氯蔗糖，0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc.，NJ]，其与葡萄糖溶液具有相等的体积和甜度水平）。 在完成葡萄糖/安慰剂饮料后，PET在10分钟开始。 PET扫描在Siemens ECAT HR +和[¹¹C] raclopride根据先前公布的方法制备 [15]。 示踪剂注射8 mCi后立即开始扫描[或更少]¹¹环丙沙星，共进行60分钟。 饮用前，刚喝完葡萄糖/安慰剂后立即获取血糖水平的血样，然后每5分钟，30分钟，60分钟和90分钟每120分钟采集一次。 所有受试者大约在一天的同一时间进行PET检查。 在成像研究的每一天，在开始任何研究程序之前，要求受试者禁食并保持水分过夜（至少12小时）。 第A和B天在受试者之间随机分组。 这两天的扫描间隔为2–42天，平均16±10天。

临床量表

在筛选访问期间使用三因素饮食调查问卷 - 饮食量表（TFEQ-EI）获得饮食行为问卷，以评估饮食行为的以下三个维度：认知过程; 行为适应; 和控制和Gormally Binge饮食失调量表（GBEDS），以了解暴饮暴食行为和相关的精神病理学 [16]。 为了评估葡萄糖和三氯蔗糖饮料的适口性，要求受试者在消费后立即使用自我报告[从1（较少）到10（大多数）评估）评估甜味的质量，甜味水平和甜味的相似性。饮料。 线性回归分析用于分析这些自我报告和BMI之间的关联。 配对t检验用于比较葡萄糖和三氯蔗糖饮料之间这些自我报告的差异。

血糖浓度测量

使用Beckman葡萄糖分析仪2（Brea，California）分析血浆样品的葡萄糖浓度，其通过采用Beckman氧电极的氧气速率法测定葡萄糖。 将测量体积的样品移液到含有电极的杯中的酶试剂中，所述电极响应并报告以mg葡萄糖/ 100 mL计的氧浓度。 配对t检验用于分析血糖水平的差异，独立于每个时间点。 线性回归分析用于评估血糖水平与BMI之间的关联。

数据分析

纹状体和小脑组织浓度的时间 - 活动曲线以及[时间活动曲线] [¹¹使用克拉哌利德来计算整个图像在像素中的分布体积（DV）。 具体来说，我们使用可逆系统的图形分析技术估算了每个体素的DV，它对应于放射性示踪剂组织浓度与血浆浓度之比的平衡测量值 [17]。 一个定制的蒙特利尔神经学研究所模板，我们之前使用34健康受试者的分布容量图像开发了[¹¹C] raclopride和相同的扫描序列用于DV图像的空间归一化。 对于结合潜力（BP_ND）图像我们将每个体素中的DV标准化为小脑中的DV（左侧和右侧感兴趣区域），这对应于多巴胺（DA）D2 / D3受体可用性 [17]。 BP_ND 然后使用8-mm高斯核对图像进行空间平滑，以最小化受试者的大脑解剖结构的可变性。 BP的差异_ND 在葡萄糖和三氯蔗糖之间用于估计由卡路里引发的DA的变化。

统计分析

多线性回归分析用于分析BP之间的关联_ND 葡萄糖和三氯蔗糖之间的差异（ΔBP_ND），它反映了继发于葡萄糖卡路里含量的DA的变化。 统计参数映射（SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging，London，UK）用于此目的。 统计显着性设为P_FWE <0.05，已针对体素级别的多次比较进行了校正，具有系列误差，并且在10mm半径的球形感兴趣区域（ROI）内进行了小体积校正。 对从从SPM获得的坐标中提取的平均ROI度量进行了后续分析，以评估行为度量的效果（包括使用TFEQ-EI进行的饮食，抑制和饥饿的认知限制得分以及使用GBEDS进行的暴饮暴食评分），血糖水平，年龄和性别。 具体而言，这些变量与平均值相关 ΔBP_ND BMI控制后，在ROI中发出信号。 这些相关分析的统计显着性设为未经校正的P <0.05。

成果

三氯蔗糖和葡萄糖激发后，血糖浓度的差异不随BMI的变化而变化（r <0.18，R²<0.03）。 自我报告中的葡萄糖和三氯蔗糖饮料的甜度没有差异（葡萄糖：5.4±2.6。三氯蔗糖：5.4±2.6）； 甜度水平（葡萄糖：6.8±2.5。三氯蔗糖：6.2±2.5）和甜度的相似度（葡萄糖：4.7±2.8。三氯蔗糖：4.8±3.0），这些自我报告不受受试者的BMI的影响。 相比之下，我们观察到卡路里诱导的DA变化之间的显着相关性 ΔBP_ND 腹侧纹状体中的葡萄糖（三氯蔗糖）（r = 0.68； P_FWE <0.004，P_FDR <0.05，体素= 131， 图1a）和BMI，使得BMI越低，DA增加越大，BMI越高，腹侧纹状体DA越大。 在血糖浓度差异（葡萄糖 - 三氯蔗糖）后，相关性仍然显着（Fig.1b).

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图1。 a：脑多巴胺变化的SPM图像。

显着的活化簇显示伏安核中多巴胺（DA）的变化，这是由于对比葡萄糖>三氯蔗糖摄入量（ΔBP_ND）。 注意BP的增加_ND 反映DA减少（来自DA的竞争减少[¹¹C] raclopride结合D2 / D3受体）而BP减少_ND 反射DA随葡萄糖增加（与三氯蔗糖相比）SPM图像叠加在矢状（左上），冠状（右上）和横（下）视图中的T2加权MR图像上。 颜色条表示 t- 分数值。 b：BMI与脑DA变化之间的相关性。 葡萄糖和三氯蔗糖摄入后DRD2可用性之间的差异（ΔBP_ND）与BMI（kg / m）进行比较²）。 较瘦的受试者显示最大的DRD2随着伏隔核中的葡萄糖而降低（与DA增加一致），而较重的受试者显示DRD2增加（与DA减少一致）。 ΔBP *：校正PET采集中血糖水平（葡萄糖 - 三氯蔗糖）的变化（0-60min）。

DOI：10.1371 / journal.pone.0101585.g001

DA随热量摄入而变化（ΔBP_ND）与饮食行为测量的得分也显着相关。 具体来说，delta BP_ND 腹侧纹状体中的饮食行为与饮食行为的测量值显着相关，TEFQ-EI的抑制力得分（r = 0.52，p <0.02）和饥饿（r = 0.6，p <0.006）和暴饮暴食的GBES得分（r = 0.61） ，p <0.006），因此在禁忌，饥饿感和暴饮暴食方面得分较高的受试者显示，随着热量摄入的增加，DA降低。 但是，BMI和性别变化后，这些相关性并不显着。

讨论

在这项研究中，葡萄糖与三氯蔗糖的对比使我们能够在控制与适口性相关的奖赏反应后评估纹状体DA信号传导中卡路里消耗的影响。 Ť从这种对比中，腹侧纹状体的DA变化反映了葡萄糖消耗的能量含量的反应. 显示DA的腹侧纹状体中DA反应的相反模式与肥胖受试者中观察到的DA增加相反， 可能反映了预期和实际对热量摄入的反应之间的差异，因为DA反应受到奖励概率分布的影响 [18]. 具体而言，比预测更好的奖励引发DA神经元的激活，并且比预测更差的奖励诱导抑制 [19]. 尽管瘦肉和肥胖受试者血液中的葡萄糖浓度相似，但肥胖受试者对热量含量的反应会导致低于预测的反应，从而导致DA神经元的抑制和葡萄糖饮料后DA释放减少。 然而，因为我们没有获得D2 / D3受体可用性的测量而没有使用加糖溶液（基线测量），我们不能排除肥胖受试者的异常反应也是由对甜味的异常反应驱动的可能性而不仅仅是对卡路里的异常反应。

在缺乏功能性甜味受体的小鼠中，蔗糖而非人工甜味剂在NAc中增加DA [20]这与我们的研究结果一致，显示瘦人个体的热量摄入引起腹侧纹状体DA增加。 然而，在肥胖个体中未观察到这种反应，表明大脑DA对热量含量的反应中断。

TEFQ去抑制剂得分越高，食物摄入控制受损 [21] 并且与更糟糕的正面执行功能有关 [21], [22]。 它们也与我们先前的研究结果一致，显示食物束缚评分与接触食物线索引起的纹状体DA增加之间存在显着相关性。 [23]从而支持减少的纹状体DA信号传导和受损的自我控制之间的关联 [24]。 TFEQ上的饥饿与NAc中DA的变化与热量的相关性，为DA在人类饥饿感中的作用提供了进一步的证据 [25]. 最后，葡萄糖后降低DA和暴饮暴食评分之间的关​​联，让人想起兴奋剂诱导可卡因滥用者DA增加的减少，其行为的特征是强迫性可卡因摄入量 [10], [12], [26]. 尽管在肥胖受试者中引用DA奖励回路的低响应性是诱人的，但这是一个不充分的描述; 因为我们特别观察到对卡路里消耗的低反应性，但它​​们可能对食物暗示具有高反应性。 因此，更有可能的是，增强的期望与对肥胖者消耗的卡路里的响应减少之间的差异可能会引发继续进食的动力以补偿这种不足。

致谢

PET研究在布鲁克海文国家实验室进行。 我们感谢纽约大学J. Rotrosen的学科转介; D. Schlyer和M. Schueller的回旋加速器操作; D. Warner，D。Alexoff和P. Vaska进行PET操作; C. Shea，Y。Xu，L。Muench和P. King用于放射性示踪剂制备和分析，K。Torres用于研究方案制备，B。Hubbard M. Jayne和P. Carter用于患者护理。

作者贡献

构思并设计了实验：GJW NDV。 进行了实验：GJW AC CTW JSF。 分析数据：GJW DT JL ES。 为撰写手稿做出了贡献：GJW NDV。