脑结构和肥胖（2010）

哼 大脑 MAPP。 2010 Mar;31(3):353-64. doi: 10.1002/hbm.20870.

Raji CA., 何AJ, Parikshak NN, 贝克尔JT, 洛佩兹OL, Kuller LH, 华X, Leow AD, Toga AW, 汤普森总理.

来源

美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学病理学系。

抽象

肥胖与心血管健康问题（包括糖尿病，高血压和中风）的风险增加有关。 这些心血管疾病增加了认知能力下降和痴呆的风险，但不知道这些因素，特别是肥胖和II型糖尿病是否与脑萎缩的特定模式有关。 我们使用基于张量的形态测量法（TBM）来检查94老年受试者的灰质（GM）和白质（WM）体积差异，这些受试者在扫描后至少在5年后保持认知正常。 二元 分析与多重比较强烈相关的体重指数（BMI），空腹血浆胰岛素（FPI）水平和II型糖尿病（DM2）与前额，颞和皮质下脑区萎缩的校正。 一个 多重回归 该模型还校正了多个比较，结果显示BMI仍与脑萎缩呈负相关（FDR <5％），而DM2和FPI不再与任何体积差异相关。 在 协方差分析（ANCOVA） 在控制年龄，性别和种族的模型中，与BMI正常的人相比，BMI高（BMI> 30）的肥胖受试者的额叶，前扣带回，海马和丘脑萎缩（18.5-25）。 超重受试者（BMI：25-30）在基底神经节萎缩， 日冕 WM的。 超重和肥胖者的总体脑容量没有差异。 较高的体重指数与超重和肥胖老年受试者的较低脑容量相关。 肥胖是 因此与认知正常的老年受试者中可检测的脑容量缺陷相关。

关键词： 脑萎缩，肥胖，基于张量的形态测量
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介绍

肥胖和II型或非胰岛素依赖型糖尿病（DM2）是两种相互关联的疾病，已达到流行病的比例。 目前全世界有超过10亿的超重和300百万肥胖者[世界卫生组织，2009]。 老年人没有幸免-40岁以上的男性中45％的女性和70％的女性患有肥胖症或DM2 [Ceska，2007]，增加患心血管疾病和中风的风险[Mankovsky和Ziegler，2004]。 肥胖也是包括阿尔茨海默氏病（AD）在内的认知能力下降和痴呆的危险因素[Elias等，2005; Wolf等人，2007]。 这种增加的风险可能由DM2介导，这与AD患病的概率较高有关[Irie等，2008; Leibson等，1997].

之前的研究分析来自心血管健康研究 - 认知研究（CHS-CS）的数据表明，除了年龄，种族和教育水平之外，脑血管疾病与认知和AD的中间风险状态的发展有关，已知作为轻度认知障碍（MCI）[Lopez等人，2003a]。 MCI的心血管危险因素包括白质病变，梗塞，高血压，糖尿病和心脏病[Lopez等人，2003a]。 此外，AD患者的脑萎缩率异常高[Apostolova等，2006; Callen等，2001; Leow等人，2009]。 此外，即使在临床上明显认知障碍之前，MRI上也可检测到脑萎缩，正如一项研究表明无症状APOE4携带者与非携带者相比萎缩更多[Morra等，2009].

肥胖和DM2可能通过恶化脑萎缩来增加痴呆的风险，即使在认知完整的个体中也是如此，这增加了他们对未来AD神经病理学的脆弱性。 早期的研究，主要是年龄小于65的受试者，表明身体组织脂肪含量（肥胖）增加与颞叶皮质，额叶，壳核，尾状核，前躯，丘脑和白质（WM）的萎缩有关[Gustafson等，2004; Pannacciulli等，2006; Taki等人，2008]。 目前尚不清楚，但很有意思的是，通过BMI测量的高组织脂肪含量是否与认知正常老年人的大脑结构差异有关。

DM2还与老年人的脑萎缩有关，包括颞叶，海马，以及侧脑室的更大扩张[Korf等人，2007]。 对这些影响最常见的解释是WM病变[Claus等人，1996]和临床中风[Mankovsky和Ziegler，2004]。 DM2相关的脑萎缩可能继发于该疾病中所见的胰岛素水平升高; 更高的空腹血浆胰岛素与老年受试者的认知缺陷有关[Yaffe等，2004]，并促进淀粉样蛋白沉积，从而增加罹患阿尔茨海默氏病的风险[Watson等，2003]。 到目前为止，没有其他研究将空腹血浆胰岛素和大脑结构相关联，即使已经检查过DM2。 在这些研究中存在严重的潜在混淆，即所研究的老年人队列中出现症状前神经退行性变化的可能性。 由于脑萎缩和AD病理可能在临床症状发作前数年存在[Braskie等，2008; DeKosky等，2006]，BMI，DM2和脑萎缩的研究应该在尽可能排除早期AD的个体中进行。

肥胖和DM2可能通过促进脑萎缩来增加AD的风险，因此可能代表认知衰退和痴呆的潜在关键风险因素。 由于这些条件在某种程度上是可以预防和治疗的，因此必须确定非痴呆老年人特定受影响的大脑结构，以了解受影响的系统，并最终衡量保护这些区域的干预措施是否成功。

我们应用基于张量的形态测量法（TBM），一种相对新颖的方法[Hua等，2008; Thompson等人，2000用于生成心血管健康研究 - 认知研究（CHS-CS）招募的一组非痴呆老年受试者的脑萎缩的3D图，这是一个基于社区的个体群体，其中存在广泛的临床，认知和成像数据[Lopez等，2004]。 基于纵向认知数据，我们选择94受试者在其基线MRI扫描后至少5年保持认知正常，从而最小化早期临床前神经变性的混杂效应。 我们对BMI（n = 94），FPI（n = 64）和DM2诊断（n = 94）进行了回归，以对照来自受试者的GM和WM体积差异的图像导出测量，以确定这些变量是否与脑萎缩相关。 我们用了 双变量相关 用于初步探索性分析的模型，然后 多重回归 模型被用来解释性别和种族等潜在的混杂因素。 我们还比较了正常体重（BMI：18.5-25），超重（BMI：25-30）和肥胖（BMI：30 +）受试者之间的脑结构，以评估这些用于定义更高肥胖的临床截止值是否与脑萎缩有关。

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材料和方法

主题

心血管健康研究认知研究（CHS-CS）是CHS痴呆研究的延续，该研究始于2002-2003，以确定1998中确定的正常和MCI受试者群体中痴呆和轻度认知障碍（MCI）的发生率。 -99在匹兹堡[Lopez等，2003b]。 在927-1998中检查的99参与者中，532正常和MCI受试者可在2002-03中进行研究。 所有受试者在1998-99和2002-03中进行完整的神经和神经心理学检查，并且在1992-94中用295-D容量脑MRI扫描3-1998中的脑MRI和99。 从后一个样本中，我们选择了94-1997和1998-2002中认知正常的2003受试者。 使用标准CHS方法获得BMI（n = 94）和空腹血浆胰岛素水平（n = 64）[Fried等人，1991; McNeill等人，2006]。 使用社会科学统计软件包（SPSS，版本16.0，SPSS Inc.，Chicago，IL）分析所有非成像统计分析。

II型糖尿病（DM2）

DM2的分类是根据每年获得的医学数据确定的，并在先前发表的工作中有更详细的描述[Brach等，2008]。 总而言之，如果CHS参与者符合以下任何一项标准，则被归类为患有DM2：（i）使用任何DM2药物； （ii）空腹（≥8小时）葡萄糖≥126 mg / dL； （iii）非禁食（<8小时）葡萄糖≥200 mg / dL，或（iv）口服葡萄糖耐量试验≥200 mg / dL。

MRI采集和图像校正

使用1.5 T GE Signa扫描仪（GE Medical Systems，密尔沃基，WI，LX版）在匹兹堡大学医学中心MR研究中心获取了所有MRI数据。 设置为平行的全脑3D体积变质梯度回忆采集（SPGR）序列（TE / TR = 5/25毫秒，翻转角= 40°，NEX = 1，切片厚度= 1.5 mm / 0 mm层间间隙）到AC-PC线，其面内采集矩阵为256×256个图像元素，视野为250×250 mm，面内体素尺寸为0.98×0.98 mm。

图像预处理

使用53参数配准将个体扫描线性地登记到国际脑图谱联盟标准脑图像模板（ICBM-9），以考虑个体的全球位置和比例差异，包括头部大小。 沿着每个轴（x，y和z）在220体素的各向同性空间中重新采样全局对齐的图像，最终体素尺寸为1 mm3.

基于张量的形态测量法（TBM）和三维雅可比图

基于张量的形态测量（TBM）在将各个变化图非线性地对准到最小变形模板（MDT）之后，通过平均体积变化率（即雅可比图）来检测局部体积差异。 该特定研究的MDT是根据40正常CHS受试者的MRI扫描创建的，以实现自动图像配准，减少统计偏差，并可能改善统计学显着效应的检测[Hua等，2008; Kochunov等，2002; Lepore等，2007]。 所有扫描都与研究特定模板非线性对齐，以便它们都共享一个共同的坐标系，并且为每个受试者绘制3D弹性翘曲变换的局部扩展因子Jacobian行列式。 这些3D雅可比映射显示了每个个体与普通模板之间的相对体积差异，可用于说明结构体积减少的区域，例如GM和WM的萎缩。 使用Brainsuite软件程序手动分割CHS-MDT模板（http://brainsuite.usc.edu/）由训练有素的解剖学家生成覆盖大脑的二元面罩。 使用全脑水平的一般线性模型在每个体素处评估BMI和雅可比图之间的相关性。

统计分析概述

我们进行了双变量统计检验作为探索性分析，以确定肥胖及其众所周知的并发症之一DM2是否与GM和WM萎缩有关。 我们也用FPI做到这一点，因为增加的胰岛素水平是DM2病理学的早期组成部分[Ceska，2007]。 接下来，我们应用多元回归分析来确定这些变量中的哪一个占我们样本中的最大方差。 然后，我们使用正常BMI，超重和肥胖的常见临床分类来进行ANCOVA分析。 这样做的目的是用可以在临床背景下理解的术语表达我们的BMI发现。

双变量统计分析

在最初的探索性分析中，我们使用了a 二元 模型来关联雅可比图，它提供了相对于标准模板的组织萎缩和CSF扩展的信息，以及可能的预测变量BMI，FPI和DM2。 我们对负，正和双尾相关进行了单独测试。 使用综合报告这些关联的统计学显着性 p - 值。 由于我们的假设集中在转基因和WM萎缩，我们只报告 p - 负关联的值（即基于单尾测试）。 排列测试（用 N= 10,000随机化）[Edgington，1995执行以纠正多重比较。 我们得出了纠正 p- 通过计算在零假设下观察超阈值统计量的概率，即偶然分配协变量和组的概率，设定整体效应模式的值（设定体素水平阈值 p= 0.01）。 统计显着的关联被预测为地图 p- 值和相关系数 r- 使用的值在CHS-MDT上 湿婆 观众（http://www.loni.ucla.edu/Software/Software_Detail.-jsp?software_id=12）并以标准比例显示。

多元回归统计分析

申请后 二元 在我们的探索性分析中，我们拟合了一个 多重回归 统计模型，以更好地了解这些变量（BMI，FPI，DM2）中哪一个最能解释队列中脑容量的变化。 我们使用了雅可比地图 统计参数映射 软件（SPM2， http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），在相同的一般线性模型中输入BMI，DM2，年龄，性别和种族。 在与BMI的交互模型中分别测试FPI的影响。

为了更好地理解BMI和大脑结构之间的反向关联如何在肥胖组中分布并将这种关联置于临床环境中，我们在SPM2中进行了一系列组间ANCOVA分析。 其中包括：（i）肥胖与正常BMI组; （ii）超重与正常BMI组; （iii）肥胖与超重组。 所有组间比较均针对年龄，性别，种族和DM2进行控制。 使用假发现率（FDR）方法实现多重比较的校正[Genovese等，2002]如果地图中预期的误报率低于5％，则仅宣布调查结果为重要。 体素水平 t- 值被转换为点双线相关（r）作为效果大小的度量，使用SPM2中的cg_spmT2x.m脚本。 这是针对所有分析进行的，以便可以使用相同的度量来比较所有结果的效果大小。 该 r值 被投射到标准单一主题MNI模板的正交部分[Holmes等人。，1998] in MRIcron (http://www.sph.sc.edu/comd/- rorden/MRIcron/）用于显示目的。

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成果

受试者人口统计数据显示在 表一，分为正常，超重和肥胖的3 BMI类别（BMI范围：18.5-36.2）. 两组之间只有BMI和FPI水平有所不同-正如预期的那样，或者按照定义，超重和肥胖人群的BMI和FPI水平高于正常BMI组（p ≤0.001）。 DM2和FPI水平之间没有相关性（r（64）= .01，p = .92）。 此外，DM2sjects没有比非FPI受试者更高的FPI水平（t（62）= - .09，p =。92）。

表一

主题特征。 研究组仅在BMI和FPI方面有所不同（p <0.01）。

双变量统计分析：

潜在的混淆因素

在我们的TBM图中，将潜在的混杂变量与大脑结构相关联，在这个样本中，年龄的增加表明趋势水平与较低的脑容量有关，但这没有统计学意义（p = 0.07，已更正; 置换测试）。 我们的样本中年龄和BMI没有显着相关（r （92）= - 0.04， p = 0.90）也与年龄相关的胰岛素水平（r （64）= 0.06， p = 0.66）或DM2诊断（r （92）= - 0.05， p = 0.61）。 此外，APOE4基因型增加了散发性AD的风险，与此样本中使用TBM评估的脑结构可检测的改变无关（p = 0.39，置换测试）。 教育，明确定义为高中以上的进展，与TBM对GM和WM萎缩的相关性也无统计学意义（p= .92，置换测试）或肯定（p= .12，置换测试）。 高血压的临床指征（收缩压/舒张压> 140/90 mm hg或使用抗高血压药物）在我们的样本中也与脑结构无统计学显着负相关（p= .33，置换测试）。

体重指数

较高的BMI与整个大脑中较低的GM和WM体积显着相关（p <0.001，置换测试）。 图1a 图2显示了投射到CHS特异性最小变形模板（CHS-MDT）上的BMI与脑结构的逆关联的相关系数。 蓝色代表较高负相关的区域; 值通常从-0.30到0.30。 红色和黄色的正相关区域没有统计学意义。 负相关最强的区域（r 在眼眶额叶皮质中发现≤-0.30）（红色箭头位于x = -9，y = 57，z = 29， r = -.31），海马体（金箭：左边x = - 31，y = -2，z = 25， r = -.32; 在x = 32，x = 9，z = 18， r = -.31）和皮质下区域（白色星号：左边x = -28，y = -14，z = 1， r = -.30; 在x = 29，y = -15，z = 1， r = -.34）包括壳核，苍白球和丘脑。 这些结果表明身体组织脂肪含量较高的人萎缩。 图1b 显示了相应的意义（p - 值）地图。 较暗的颜色表示较低的区域 p- 值。

图1

Part a 显示一个 r-value（Pearson相关系数）图突出显示BMI和脑结构之间的负相关和正相关，投射到心血管健康研究最小变形模板（CHS-MDT）的主要部分。 ...

FPI

较高的FPI与较低的区域脑容量相关（p GM和WM都是= 0.01，置换测试。 较高的FPI与胼um体额叶，海马和痰的脑萎缩有关。 这些结果显示在 数字2a和2b. 图2a 显示相关系数图，其中较高的FPI与胼call体的压力较低的体积相关（红色箭头：x = -3，y = 12，z = -12， r = -.27），眼眶额叶皮层（橙色箭头：x = -3，y = -39，z = 31， r = -.33）和海马（金箭头：左边x = -24，y = -1，z = 24， r = -.31; 在x = 31，x = 3，z = 21， r = -.33）。 图2b 显示相应的p值图。 这些结果表明，高胰岛素水平，DM2病理学的早期成分，可能与具有认知功能的大脑区域的脑萎缩有关，例如胼call体的压力（视觉和其他认知信息的半球间转移），眼眶额叶皮质（执行功能）和海马（学习和记忆）。

图2

Part a 显示投射到CHS-MDT模板上的相关性图谱，其指示脑萎缩（体积减少）与较高空腹血浆胰岛素水平相关的位置。 较高的FPI与胼call体的较低体积（红色）相关 ...

II型糖尿病

DM2也与脑萎缩有关（p <0.001，置换检验）进行双变量分析。 那些被诊断患有DM2的参与者在多个大脑区域的体积较小，包括额叶，前额叶皮层，call体的属和脾，中扣带回，顶上小叶，枕叶和小脑。 诊断为DM2的患者的基底神经节，包括尾状，壳状核和苍白球也萎缩。 我们的DM2受试者均无临床卒中史或MRI确诊的梗塞史。 与DM2相关的萎缩区域显示在 数字3a （相关系数图）和 and3b3b （p值图）。 该图显示DM2与胼call体压力较低的体积相关（图3b，意义图，黑色箭头，对应 r-value = -.21 at x = -4，y = 14，z = -17），胼call体的genu（图3b，绿色箭头，对应 r-value = -.17 at x = 4，y = -49，z = 1）和额叶（图3b，红色箭头，对应 r-value = -.24 at x = -7，y = -77，z = 7）。

图3

r- 部分图像 a 显示DM2的分类诊断与GM和WM萎缩之间的负相关。 DM2与胼call体压力较低的体积有关。图3b，显着性图，黑色箭头，对应 ...

多元回归分析

在 多重回归 模型，BMI是唯一与GM和WM脑萎缩显着相关的变量（预期 罗斯福 <5％）； 一旦考虑了BMI，FPI，DM2，e，性别或种族与脑萎缩程度之间就没有独立的关联。 BMI与脑结构的负相关关系显示在 图4。 较高的BMI与眼眶额叶皮质（a部分，蓝色框），前扣带回（a部分，蓝色框），内侧颞叶（b部分，黑色箭头）和皮质下WM（部分c）中较低的GM和WM体积相关。 ，黑色星号）。 这种关联的效果大小很大（r ≥0.30）。 在 补充图1，我们展示了BMI主要影响的beta图像。 该图像表示回归线的斜率，显示在调整模型中的其他变量后，BMI中每一个标准差增益丢失的脑容积百分比（以cc计）。 例如，在眼眶额叶皮层/前扣带回的受限区域，紫色表明，对于BMI中的每一个标准偏差增加，超过4％的脑容量损失。 因此，处于BMI的顶部5％（即与平均值的两个标准偏差）的人将在诸如眼眶额皮质的区域中表现出最大8％的局灶性缺陷。 箭头和星号识别相关性图和β图像之间的匹配解剖区域。

图4

该图显示了相关值的图（r - 值映射）投影到标准单一主题MNI脑模板上以用于显示目的。 所显示的相关性是在较高的BMI和GM / WM萎缩之间控制年龄，性别，种族和DM2。 霍特 ...

一旦考虑到BMI，我们在样本中没有检测到年龄，DM2，性别或种族对GM或WM体积的独立关联。 相互作用分析还表明，BMI相关的萎缩不随这些变量中的任何一个变化。 通过FPI相互作用分析（n = 64）的单独BMI显示BMI对脑结构的影响不随FPI的变化而变化。 为了更好地了解BMI相关萎缩是如何分布的，我们还比较了3离散诊断分类的GM和WM体积，即正常BMI，超重和肥胖。

组间ANCOVA分析

肥胖与正常BMI

在比较肥胖受试者（BMI：30 +）和正常BMI（BMI：18.5-25）的人群中，我们发现GM和WM体积较低（罗斯福 尽管控制了年龄，性别，种族和DM5，但肥胖组中的<2％（<XNUMX％）。 这种萎缩显示在 图5 作为 r- 投影到标准单一主题MNI模板上的图像，红色对应于更高的相关效果大小（r > 0.50）。 肥胖者的额叶，前扣带回（a部分，蓝色箭头），海马（b部分，黑色箭头）和基底神经节（c部分，绿色框）的GM和WM量较低。 这些图表明，肥胖与认知功能重要的大脑区域（如前扣带回）的萎缩有关，前扣带回参与注意力和执行功能。

图5

相关图（r值图像）效果大小，用于比较14个肥胖者（BMI> 30）和29个体重正常的人（18.5–25）。 肥胖者的额叶，前扣带回（部分a，蓝色）的GM和WM量较低 ...

超重与正常BMI相比

图6 表明超重（BMI：25–30）的受试者的脑容量比基底神经节中BMI正常的受试者（a –黑色箭头； b –红色箭头； c –蓝色箭头），电晕辐射（b部分，黑盒）和顶叶（c部分，紫色箭头）。 这些关联的幅度通常较低（|r| = 0.30 - 0.40）与肥胖正常的BMI结果相比较。 与肥胖者不同，超重组在诸如前扣带回和海马体等旁边缘区域未显示萎缩。 肥胖组和超重组之间GM和WM无统计学差异。 所有分析均针对年龄，性别，种族和DM2进行控制。

图6

显示了51超重人群（BMI：25-30）与29正常体重人群（18.5-25）的组比较的相关系数图。 在基底神经节中观察到超重组的萎缩（部分a-黑色箭头; ...
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讨论

在这里，我们报告了几个关于脑结构缺陷与肥胖的关键发现，更高的BMI，FPI和DM2在社区队列中的认知正常老年人中。 首先，即使在控制年龄，性别和种族等潜在的混淆时，身体组织的高脂肪与认知正常的老年受试者的脑容量缺乏密切相关。 其次，FPI和DM2与a的脑结构呈负相关 二元 分析，但这些相关性在控制BMI时没有统计学意义。 第三，肥胖者身体组织脂肪和脑结构之间的负相关性最强，但在超重个体中也观察到。 虽然我们承认肥胖的影响可能是健康状况普遍较差的次要因素，但我们的样本不太可能，因为（i）健康状况不佳的人在我们的研究中不太可能存活到高龄（平均年龄：77.3岁） ; （ii）扫描后我们队列10年内BMI与死亡率之间未发现相关性（r（94）= 0.07， p = 0.47）; （iii）3 BMI组的血管疾病发病率和死亡率没有差异（表一）。 因此，即使在具有正常认知能够存活至老年的人中，较高的身体组织肥胖也可能对脑结构产生有害后果。

我们对认知正常老年人BMI相关脑萎缩的发现得到了年轻样本研究的支持。 一项对日本男性（平均年龄：46.1）的研究表明，与内侧颞叶，海马和前躯BMI增加相关的转基因体积减少[Taki等人，2008]。 另一项研究（平均年龄：32）显示额鳃盖，中央后回和壳核中肥胖个体的GM体积减少[Pannacciulli等，2006]。 最近的一项磁共振波谱研究显示，一组年轻肥胖者的额叶GM和WM代谢异常（平均年龄：41.7）[Gazdzinski等，2008].

BMI和脑容量之间的相关性不太可能直接导致另一个; 因此，确定因素或机制是有意义的 这 可能会导致同一科目的脑容量减少和肥胖。 最常提出的关于更高的身体组织肥胖与大脑结构之间关系的介质包括高皮质醇血症[Lupien等人，1998]，减少运动[Colcombe等，2003]，呼吸功能受损[郭等人，2006]，炎症[van Dijk等人，2005]，心血管/高血压/高脂血症[Breteler等，1994; Swan等人，1998]和II型糖尿病[和]den Heijer等人，2003; Ferguson等，2003]。 这些研究中脑结构缺陷的表现是海马萎缩，皮质体积减少和WM高信号。 我们发现BMI和DM2之间没有相互作用，因此BMI的影响不太可能由我们样本中的那种机制介导。 此外，通过标准化CHS标准评估，控制高血压和WM高信号时，我们的BMI结果没有变化[Dai等人，2008; Yue等人，1997]。 这些结果可能反映了幸存者效应，因为具有高BMI和临床严重脑血管疾病的人不太可能活到我们研究人群的年龄范围（70-89年）。 此外，我们不能排除在我们的老年人群中BMI与脑萎缩的关系通过上面列出的任何一种或任何组合更直接介导的可能性。

确定BMI与老年人的脑萎缩有关，我们也承认文献中存在关于这种关联如何受性别差异影响的争议。 一组老年人（70-84年）瑞典女性在计算机断层扫描中显示出明显的颞叶萎缩[Gustafson等，2004另一项研究发现BMI与日本男性的脑容量减少相关，而女性则没有[Taki等人，2008]。 在我们的研究中，为了确定BMI和大脑结构之间的相关性是否受到性别的影响，我们通过性别互动模拟了BMI。 多重回归 分析并没有发现BMI相关脑萎缩的性别差异。 因此，我们的研究表明，较高组织肥胖对大脑结构的有害影响可能与性别无关; 然而，这一发现值得在未来的研究中进一步研究。

尽管FPI，DM2和脑萎缩的未调整相关性在调整后的模型中没有统计学意义，但由于关于高胰岛素血症和DM2对大脑的影响的文献越来越多，它们可能值得讨论。 在DM2的早期阶段，胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症有关[Yaffe等，2004]和高胰岛素水平与认知障碍有关，即使在不会发展DM2的受试者中[van Oijen等人，2008]，表明高胰岛素血症可以改变大脑结构。 高胰岛素血症对脑功能和结构的影响涉及多种机制，包括对脑动脉的血管活性作用，由于脑中淀粉样蛋白清除受损导致的神经毒性以及通过晚期糖基化终产物代谢刺激神经原纤维缠结的形成[Bian等，2004; Watson等，2003]。 这里观察到胰岛素效应在与认知功能相关的多个区域，例如眼眶额叶皮质和海马体。 这与高胰岛素血症影响认知中涉及的脑结构的观念是一致的; 在可以检测到明确的痴呆临床症状之前，它还可能导致微妙的认知下降[Kalmijn等人，1995].

DM2与较低的GM和WM体积的认知相关性区域相关，例如额叶和大的WM束（胼call体的压痰），表明DM2与脑萎缩有广泛的关联。 DM2可通过导致中风和梗塞的进行性脑血管过程减少脑容量[Ikram等，2008; Knopman等，2005]。 DM2可以通过关键结构蛋白的高级糖化，活性氧的产生和消除之间的不平衡以及通过六胺和多元醇途径的扰动来发挥损害，导致脑毛细血管的基底膜变厚[Arvanitakis等，2006]。 这种微血管变化，经常伴随其他肥胖症后果，如高血压，可导致慢性亚临床缺血，神经元能量消耗受损，脑区萎缩，精细脆弱的血管系统，如基底神经节的豆状动脉[Breteler等，1994]。 TBM分析中的基底神经节发现也可能是明显的，因为相对缺乏敏感性TBM由于变形场的平滑性和由此产生的部分体积效应而导致皮质表面的体积变化[Hua等，2009; Leow等人，2009]。 我们的 二元 DM2结果与先前的研究结果一致，即GM和WM在DM2中受到影响[Korf等人，2007; Tiehuis等，2008和FDG-PET研究显示，在患有轻度高血糖的认知正常受试者的额叶，颞叶和顶叶关联区域以及后扣带回的代谢减退[川崎等人，2008].

DM2协会 没有活下来 调整后的 多重回归 模型，这可能是由于研究中的少数DM2受试者（n = 11），这本身可能是幸存者效应的结果。 也就是说，DM2的许多人可能没有足够长的时间进行扫描作为CHS的一部分。 这个 偏见 可能导致了权力的不足 多重回归 模型和BMI与DM2之间缺乏统计学上显着的相互作用。 通过分析大量认知正常的老年DM2人，可以在未来的研究中克服这个问题。 这项工作可以阐明DM2在肥胖和脑萎缩方面可能发挥的中介作用。虽然很有可能推测肥胖和超重的人患有早期亚临床DM2病理学（反映肥胖和体重超重的人超过FPI）并且BMI与脑萎缩之间的关系，未来的工作必须验证这一点，因为我们发现BMI与DM2或FPI之间没有统计学上显着的相互作用。

我们在早期研究中发现的研究结果表明，肥胖较多的老年人脑萎缩和痴呆的风险增加。 甚至我们的老年受试者，在基线扫描后至少在5年后非常健康且被证实具有认知稳定性，并且患有与肥胖相关的脑萎缩。 我们的研究结果表明，由于肥胖或由于促进肥胖的因素，个体可能有更大程度的脑萎缩，并且这种萎缩反过来可能使他们易患未来的认知障碍和痴呆。 这一周期的影响包括：（i）老年人的发病率/死亡率增加; （ii）肥胖相关痴呆导致的医疗费用增加; （iii）对看护人和医疗服务提供者的情感和其他非财务负担。 因此，肥胖与脑萎缩和痴呆风险的关联呈现出潜在的公共健康挑战。

本研究采用神经影像学方法探讨了较高BMI，胰岛素和DM2对老年社区队列的影响，这些队列在扫描后保持认知正常5年。 因此，这些结果更可能反映一般老年人群的大脑变化，因为他们避免了从专科诊所吸取受试者的转诊偏倚。 基于张量的形态测量（TBM）提供解剖学差异的高分辨率映射，对大脑中的系统结构差异提供极好的敏感性，并且缺乏仅检查大脑的一部分的ROI描记的选择偏差。 我们使用TBM是因为它有效地分析整个大脑中的体积组差异。 在其他类型的基于体素的研究中，例如基于体素的形态测量[Ashburner和Friston，2000]，有时会出现一个问题，即调查结果是否可归因于不完善的登记。 出现这个问题的原因是，在VBM中，分类灰质的平滑地图自动地在主体上对齐并平滑，然后通过逐组体平均图像的逐体素减法对群体差异进行统计推断。 因此，在任何一个位置检测到的差异可能是由于注册不完善[Thacker等，2004].

然而，在TBM中，所分析的信号仅基于图像的配准而不是对齐的灰质分类，因此不需要灰质在对象上完全配准，因为在每个立体定向时不分析灰质密度。地点。 因此，由于登记错误的系统性组差异而导致的假阳性结果不太可能。 即便如此，也可能存在假阴性结果，因为检测形态测量差异的能力取决于变形算法可以匹配解剖数据的规模。 使用其他明确模拟这些结构的方法可以更好地检测更精细的形态差异（例如在海马体或皮质厚度中）。 然而，我们更倾向于使用TBM而不是皮质模式匹配，因为TBM能够在更快的时间内处理更多的受试者并且需要更少的计算记忆[Xue et al。，2008]。 因此，TBM比VBM更容易受到配准偏差的影响，并且比皮质表面建模和皮质模式匹配更有效地分析更多的受试者。

我们的研究结果受到横断面设计的限制，尽管采用纵向随访来告知受试者选择，以最大程度地减少那些因阿尔茨海默氏症或其他痴呆症而引起早期神经变性的人的混淆。 我们的 多重回归 方法解释了年龄，性别和种族以及DM2可能造成的混淆影响。 我们在该模型中未包括APOE4基因型，因为该变量在双变量分析中没有显示出统计学上显着的关系（p = 0.39，置换测试）。

随着越来越多的人变得肥胖和老年人，对这一组中的大脑结构异常的详细了解是至关重要的。 诸如此类的研究表明为什么这些人可能患痴呆症的风险增加。 即使是在MRI后长期认知正常的老年人，其神经退行性疾病所致的脑区BMI相关性萎缩：海马，额叶和丘脑。 这些个体可能受益于减少身体组织脂肪的干预措施，并在衰老中体验更好的大脑健康。

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补充材料

1

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致谢

该研究的算法开发由NIA，NIBIB和NCRR（AG016570，EB01651，RR019771至PT）资助。 该研究还得到了国家老龄化研究所（OLN）（AG 20098，AG05133）和LHK（AG15928）以及美国心脏协会CAR（0815465D）博士前授予资金的支持。 有关参与的CHS调查员和机构的完整清单，请访问： www.chs-nhlbi.org。 CAR希望感谢William E. Klunk博士的指导和支持。

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