J Clin Endocrinol Metab。 2007 Aug;92(8):3278-84.
Haltia LT, Viljanen A., 帕克科拉河, Kemppainen N., Rinne JO, Nuutila P., 卡西宁五世.
来源
图尔库大学神经病学系，PO Box 52，FIN-20521 Turku，芬兰。 [电子邮件保护]
抽象
抽象
背景和目标：
肥胖与几种代谢异常有关。 最近的研究表明，肥胖也会影响大脑功能，是一些退行性脑疾病的危险因素。 这项研究的目的是检查体重增加和体重减轻对脑灰质和白质结构的影响。 我们假设在强化节食期后，肥胖受试者大脑中可能出现的差异会消失或消失。
方法：
在研究的第一部分中，我们用磁共振成像扫描了16瘦素（平均体重指数，22 kg / m）2）和30肥胖（平均体重指数，33 kg / m2）健康的科目。 在第二部分中，16肥胖受试者继续进行6周的低卡路里饮食，之后再次扫描。 使用基于体素的形态测定法计算区域脑白质和灰质体积。
结果：
与几个基底脑区的瘦人相比，肥胖人群的白质体积更大，而肥胖个体在基础脑结构的白质体积与腰臀比之间呈正相关。 通过节食部分逆转检测到的白质扩张。 肥胖和瘦肉受试者的区域灰质体积没有显着差异，节食不影响灰质。
结论：
发现的白质变化的确切机制仍不清楚，但目前的研究表明，肥胖和节食与大脑结构的相反变化有关。 不排除肥胖症中的白质扩张在退行性脑疾病的神经病理发生中起作用。
肥胖与身体成分的变化以及内脏和皮脂肪的增加有关。 身体脂肪的积累与多种代谢异常有关，这些异常可能导致2型糖尿病，高血压，中风和癌症等疾病。 尽管流行病学研究表明某些退行性脑疾病与肥胖之间存在联系，但肥胖的中枢神经系统变化尚不为人所知。 众所周知，体重增加是认知能力下降的危险因素（1, 2）和阿尔茨海默病（3），肥胖和痴呆之间的关联独立于其他合并症（4）。 中心性肥胖也可能与其他神经系统疾病（如帕金森病）的高风险相关（5）。 这些复杂关系背后的病理生理机制尚不清楚，但肥胖和痴呆疾病之间的一个可能联系是胰岛素抵抗和/或糖尿病的发展，影响认知（1).
因此，关于退行性脑疾病的研究支持肥胖对大脑功能有负面影响的观点，并且有人类研究表明健康肥胖和瘦人之间的大脑功能差异。 使用正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）的成像研究发现，肥胖与脑血流和神经化学的改变有关。 PET研究[11C] raclopride表明，非常肥胖个体的脑多巴胺D2受体的可用性与其体重指数（BMI）成比例地降低（6）。 使用PET和局部脑血流测量的研究表明，大脑对肥胖和瘦人的饱食有不同的反应（7, 8）和fMRI研究表明口服葡萄糖摄入诱导下丘脑部分fMRI信号的抑制，并且这种中枢抑制反应在肥胖受试者中显着减弱（9）。 另一项fMRI研究显示，对于视觉和听觉狂欢食物刺激，肥胖暴食者（与瘦肉食者和瘦瘦的肥胖非食物者）相比，大脑活化区域的数量更多（10）。 此外，之前的一项单光子发射断层扫描研究表明，食物的视觉暴露与肥胖女性右侧颞叶和顶叶皮质局部脑血流增加有关，但不是正常体重的女性（11）。 最近一项基于磁共振成像（MRI）和基于体素的形态测定法（VBM）的结构研究表明，与该组相比，肥胖个体在中央后回，额鳃盖，壳核和额中回中的脑灰质体积显着降低。精益受试者，肥胖（但不是瘦）受试者的BMI与左中央后回的灰质量负相关（12）。 此外，在纹状体附近检测到白质体积的差异，其中肥胖受试者具有比瘦受试者更大的体积。
大多数肥胖脑成像研究是静态组比较。 通常这些组根据BMI和选择的中枢神经系统变量分开， 例如 以横截面方式研究区域血流，多巴胺受体或灰质体积。 据我们所知，没有纵向分析肥胖的大脑功能。 在本研究中，我们对体重增加和减少对人脑灰质和白质结构的影响感兴趣。 磷脂是神经元和胶质细胞膜的主要成分，参与膜重塑和合成以及信号转导（13）。 脑磷脂的代谢是动态过程，其受例如游离脂肪酸的血浆浓度的影响。 关于5％的非酯化脂肪酸在通过大鼠脑时从血液中提取，提取与脑血流无关（13）。 肥胖伴随着血浆中过量的游离脂肪酸，导致脂肪积聚到脂肪细胞以及几个器官中。 因此，我们假设肥胖个体的脑脂肪代谢可能存在差异，白质中的脂肪堆积增加，这可能反映了白质的体积。
该研究旨在由两部分组成：1）肥胖和瘦人的常规横断面脑比较和相关性分析，以及2）在大量快速体重减轻后对个体大脑的纵向随访。 在第一部分中，我们研究了瘦肉和肥胖个体之间大脑区域灰质和白质体积的差异。 在第二部分中，来自第一部分的肥胖个体亚群（n = 16）开始用于6 wk的受控的极低热量饮食（VLCD），并且在他们通过12成功地平均减轻他们的体重之后进行第二次脑扫描。 ％。 已知节食对肥胖个体的胰岛素敏感性和血浆脂质具有有益效果（14），减轻体重也与血浆瘦素水平降低有关（15）。 脑，作为富含脂质的组织，也可能受到体重减轻的影响。 我们测试了体重减轻是否会减少肥胖受试者的脑容量，与全身脂肪的减少一致。
主题和方法
科目和研究设计
第一部分
该研究包括30肥胖（12男性和18女性）和16瘦身（8名男性和8名女性）受试者。 精益个体被定义为BMI低于26 kg / m的人2 和BMI大于27 kg / m的肥胖者2。 患有进食障碍，代谢疾病，心血管疾病，既往或现有的肝功能或肾功能异常，贫血或口服皮质类固醇治疗的患者被排除在外。 受试者的主要物理和代谢特征列于表1中⇓。 肥胖个体的空腹血浆葡萄糖，胰岛素，瘦素和游离脂肪酸浓度显着升高（表1）⇓）。 在向受试者解释研究的目的和潜在风险后，获得书面知情同意书。 该研究方案经西南芬兰医疗保健区伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言的原则进行。
第二部分。
来自第一部分的十六名肥胖受试者（四名男性和12女性）参加了第二部分，在此期间他们被处方VLCD（表2）⇓）。 所有日常膳食均由VLCD产品代替6周（Nutrifast; Leiras Finland，Helsinki，Finland）（2.3 MJ，4.5 g脂肪，59 g蛋白和每天72 g碳水化合物）。 除了Nutrifast，受试者每天至少饮用2升水或无糖软饮料。 不允许改变身体活动。 饮食由具有营养专业知识的研究护士定期控制。 饮食结束后，有一个1-wk恢复期，正常饮食以避免分解代谢状态。 在恢复期后重复进行MRI，人体测量和实验室评估。 使用标准化的基于MRI的方法，在节食前后L2 / L3椎间盘水平评估腹部脂肪组织块（16).
成像和数据分析
用Philips Gyroscan Intera 1.5 T CV Nova Dual扫描仪（Philips，Best，The Netherlands）获得MRI。 在横向平面中获取全脑T1加权的三维快速场回波（FFE）数据集（时间重复= 25毫秒，时间回波= 5毫秒，翻转角= 30°，激发数（NEX）= 1，和视野= 256×256 mm2），通过头部至少产生160连续切片。 图像被传输到个人计算机并使用MRIconvert转换为Analyze格式（http://lcni.uoregon.edu/∼jolinda/MRIConvert/并使用SPM2（Wellcome美国伦敦认知神经病学系; HTTP // www.fil.ion.ucl.ac.uk / SPM）和Matlab 6.5（The MathWorks，Natick，MA）。 优化的VBM协议应用于图像（17）。 在VBM分析之前，由经验丰富的神经放射学家（RP）进行MR图像的临床视觉评估。 一名老年瘦的受试者在左岛状皮质附近有一个小的腔隙性梗死; 在任何受试者中均未观察到其他临床显着的发现。
模板
创建定制模板以促进肥胖和瘦体对象的MRI扫描的最佳标准化和分割。 使用工具箱扩展来执行模板生成SPM2（Christian Gaser，Jena，Jena，Germany; http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/）。 构建模板是因为当前MRI扫描的对比度可能与现有模板不同，本受试者群体的人口统计学可能与用于生成现有模板的人口统计学不同，并且每个扫描仪引入特定的不均匀性和不均匀性。 因此，构建模板的目的是在空间正常化过程中减少对一组偏差的可能性（18).
优化的VBM
在创建特定于研究的模板后，将优化的协议应用于原始数据（17）。 优化的VBM协议通过使用灰质图像和灰质模板而不是解剖T1图像来改善空间归一化。 优化的协议还涉及通过应用形态学操作和分区的可选调制来清除分区以保持信号的总量。 因为我们主要关注肥胖的体积差异而不是浓度的差异，我们选择在VBM协议中使用额外的调制。 空间归一化的截止值为25 mm，使用中等非线性正则化，协议涉及16非线性迭代。 使用12-mm半高全宽（FWHM）各向同性高斯核对调制图像进行平滑。 在以前的研究中，优化的VBM已经过适当的验证，VBM中使用的组织分类技术已经产生了高度可重复的结果（17).
生化分析
通过葡萄糖氧化酶方法（Analox GM9分析仪; Analox Instruments，London，UK）一式两份测定血浆葡萄糖浓度。 通过快速蛋白质液相色谱法（MonoS; Pharmacia，Uppsala，Sweden）测量糖基化血红蛋白。 通过双抗体荧光免疫测定法（Autodelfia; Wallac，Turku，Finland）测量血浆胰岛素浓度。 使用标准酶法（Roche Molecular Biochemicals，Mannheim，Germany）和全自动分析仪（Hitachi 704; Hitachi，Tokyo，Japan）测量血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。 根据Friedewald方程计算血清低密度脂蛋白胆固醇（19）。 通过酶法（酰基辅酶A合酶 - 酰基-CoA氧化酶过氧化物酶方法; Wako Chemicals，Neuss，Germany）测定血清游离脂肪酸。 用RIA（Linco，St.Charles，MO）分析血浆瘦蛋白。 在第一部分中，来自四名瘦人受试者的血液测试，腰围和腰臀比的数据无法获得，一名肥胖受试者的瘦素数据缺失。
统计分析
使用统计参数映射（SPM2）使用一般线性模型分析平滑的调制数据。 通过分析调制数据测试体积变化。 因为在调制期间我们结合了由空间归一化引起的体积变化的校正，所以适当的是包括总颅内体积（TIV）作为协变量以消除由于头部尺寸的差异导致的任何变化。 使用SPM2的get_globals函数计算TIV。 计算每个组织隔室中的体素数量并求和。
对于统计分析，排除灰度或白质值小于0.1的体素以避免灰色和白质之间边界周围可能的边缘效应。 使用性别和TIV作为混杂的协变量分析协方差来测试肥胖和瘦的受试者之间的差异。 物理/代谢测量与脑白/灰质体积之间的相关性分析使用性别和TIV作为混杂的协变量进行多元回归分析。 节食对白色和灰色物质的影响用配对测试 t SPM2中的测试。 通过计算delta图像（扫描1-扫描2）和物理和代谢测量的delta值，通过简单回归进行第II部分的相关分析。 SPM分析中的高度阈值设置为 P = 0.01和范围阈值50体素。 MNI空间实用程序（Sergey Pakhomov，俄罗斯科学院，俄罗斯圣彼得堡）扩展SPM用于解释SPM并确定适当的解剖标签。 统计显着性水平设定为体素水平校正 P <0.01 [使用错误发现率（FDR）对多个比较进行校正]。 数据表示为均值（sd），除非另有说明。
成果
精益和肥胖受试者的区域脑容量（第一部分）
在肥胖受试者中观察到较大的相对脑白质体积，与瘦受试者相比，在几个区域：上，中，下颞回; 梭状回; 海马旁回; 脑干; 和小脑（双侧所有发现）（图1⇓，A和B）。 在SPM脑图中，在相对白质体积中具有显着组间差异的连续体素融合形成两个簇[35,901体素，峰值体素（在6 mm，-23 mm，-29 mm），FDR校正 P = 0.006; 16,228体素，峰值体素（-52 mm，-18 mm，-28 mm），FDR校正 P = 0.006]（表3⇓）。 在任何大脑区域，与肥胖受试者相比，精益受试者的白质体积不大。 均值 （sd）肥胖受试者的全球白质体积为0.486升（0.063），精益受试者为0.458升（0.044）（TIV校正） P 0.14）。
A，与瘦的受试者相比，肥胖受试者表现出更大的白质体积的区域。 统计参数图绘制在整个研究样品的平均T1 MRI上（n = 46）。 彩条 表示T统计值。 注意颞叶和脑干中簇的对称分布。 提出了重要的调查结果，FDR得到纠正 P = 0.006。 B，雄性白质体积（广场）和女性（界在占据左颞叶和边缘叶（16,228体素）部分的簇中的受试者，表示为腰臀比的函数。 注意腰围与臀围比较低的受试者的较低白质体积。
在颞叶，脑干和小脑中的肥胖组中，白质体积与腰臀比之间存在正相关（如上所述）。 此外，在边缘和枕叶（豆状核和枕中回）的部分区域中观察到相同的相关性。 这些区域形成两个具有显着相关性的簇[59,340体素，峰值体素（在-33 mm，-53 mm，-47 mm），FDR校正 P = 0.008; 7,269体素，峰值体素（43 mm，-48 mm，-21 mm），FDR校正 P = 0.008]。 年龄与腰臀比没有显着相关性（r = 0.21， P = 0.28）。 在白质体积和血清游离脂肪酸浓度之间检测到肥胖受试者的另一个正相关。 这在占据左颞叶和枕叶部分的簇中是显着的（10,682体素，峰值体素（在-43 mm，-49 mm，-18 mm），FDR校正 P = 0.004]。 白质体积与BMI之间无显着相关性。 在精益组中，物理或代谢测量与区域体积之间没有显着的相关性。
肥胖和瘦人之间的灰质体积没有统计学上的显着差异，尽管精益受试者在某些大脑区域具有趋势水平更高的灰质体积，例如扣带回，上颌内侧，内侧回旋，脑干和小脑（罗斯福纠正 P = 0.025）。 均值 （sd）肥胖受试者的全球灰质体积为0.752升（0.070），精益受试者为0.734升（0.074）（TIV校正） P 0.79）。
节食的效果（第二部分）
6周的VLC节食导致所有肥胖受试者体重显着降低[11（3.4）kg，范围6.6-19 kg]，腹部区域sc和内脏脂肪量减少（表2）⇓）。 体重减轻与血压，胆固醇，瘦素和糖化血红蛋白的降低有关（表2⇓但是，空腹血浆葡萄糖和胰岛素浓度没有显着变化。
节食减少了全球白质量：节食前0.498升（0.051）和节食后0.488升（0.048）（P = 0.002）。 左侧颞叶（梭状回;海马旁回;及下，内侧和上颞回旋）区域白质体积减少[12,026连续体素，峰值体素（-46，-6和-31 mm），FDR校正 P = 0.009]（图2⇓，A和B，以及表3⇑）。 此外，白质减少在其他几个集群中达到趋势水平的重要性（FDR校正 P 0.03和0.07之间的值）。 在节食后，没有大脑结构显示白质体积增加。 全球或区域灰质的变化无关紧要（P > 0.28）。
A，脑区域，其中肥胖受试者在节食6后显示白质体积显着减少。 在节食子样本（n = 1）的平均T16 MRI上绘制统计参数图。 彩条 表示T统计值，FDR校正 P = 0.009。 B，节食对A中所示群集中单个白质体积的影响。 广场，男科; 界，女科目。
讨论
该研究表明，与瘦人相比，肥胖受试者在几个基底脑区具有更大的白质体积。 当用VLCD治疗肥胖受试者6时，发现左颞叶的全局白质体积和区域白质体积减少。 各组之间的全球和区域灰质体积相似，而不是通过节食改变。
最近在严重肥胖受试者的纹状体附近检测到白质体积增加（BMI 39.4）（12）。 在该研究中，在几个大脑区域的肥胖受试者中灰质体积较低，并且在肥胖但不是瘦的受试者的左中央后回的BMI和灰质体积之间观察到反向关联。 我们没有检测到瘦和肥胖受试者之间显着的灰质差异，尽管有几个脑区，其中肥胖受试者显示趋势水平较低的灰质体积比瘦人（P = 0.025）。 因为与早期研究相比，本研究中的受试者较少肥胖（12），更严重的慢性肥胖可能与白质一起影响灰质。
在本研究中，在基底双侧区域观察到肥胖组的白质体积增大，并且白质扩张与腰臀比增加（性别矫正）有关，但与BMI无关。 大量研究表明，体脂的分布而不是数量与代谢变化有关（20, 21, 22）。 在评估绝经前和绝经后妇女心血管疾病和代谢异常的风险时，腰臀比似乎优于BMI（23）。 此外，有证据表明最近的一项大型研究（n = 27,007），腰臀比增加了各级BMI女性和体重正常男性心血管风险的预后信息（24）。 在本研究中，我们发现腰臀比和白质体积之间存在强烈的性别矫正正相关。 这表明脑白质可能与腹部脂肪的积累更相关，而不是与体脂肪的积累有关 本身。 然而，在大脑内，群集的总体大小表明这种关系可能更普遍，而且区域更少。 一种解释可能是内脏脂肪的增加与整个大脑中央髓鞘中脂肪的积累有关。
目前的研究还表明肥胖受试者的左侧颞叶和枕叶中血清游离脂肪酸浓度与脑白质体积之间存在正相关，肥胖受试者显示出显着更高浓度的血清游离脂肪酸。 因此，对肥胖中白质差异的解释可能是脂质代谢异常和脑内积聚。 先前对啮齿动物的研究表明，脂肪酸的下丘脑代谢可以改变摄食行为，并且可以通过增强循环或中心脂质的酯化和/或通过局部抑制来增加长链脂肪酰基转移酶 - 辅酶A的下丘脑水平。脂质氧化（25）。 本研究的结果与动物研究结果一起表明，肥胖中的脂肪酸过量可导致大脑中的病理性脂质代谢，这可能对食物调节中的脑白质体积和脑功能产生影响。录取。 另一方面，尽管检测到的体积差异与研究假设一致，但它们并不能直接证明肥胖伴随着大脑中的脂肪堆积。 为了证实这一假设，未来的研究应该提供更多的证据表明人类肥胖中的脑脂肪酸代谢发生了变化。
应该注意的是，尽管VBM可以准确地检测区域体积变化，但它没有提供关于致病因子的任何线索。 因此，肥胖症中的白质体积膨胀不一定与脂肪组织或髓磷脂有关。 从理论上讲，个别水合状态可能会影响白质体积，因为据报道16 h缺乏液体摄入量可使脑容量减少0.55％（26）。 然而，瘦和肥胖受试者在MRI扫描之前遵循相同的禁食指示并且具有正常（和相似的）血液血细胞比容值（瘦组中的平均41％，肥胖组中的42％）。 其次，这些发现具有区域选择性，主要位于基底脑区。 在干预部分，肥胖受试者在第二次MRI扫描之前接受了1-wk normocaloric饮食，这可能使流体平衡正常化。 他们在节食前后也有正常的血液血细胞比容值（39 与 分别为37％），表明水合状态没有显着变化。
已知节食可改善胰岛素敏感性和血浆脂质谱（14），因此预防与肥胖相关的合并症。 节食对脑结构的影响以前没有研究过。 本研究第二部分节食引起的白质减少加上第一部分的结果表明，慢性体重增加和快速体重减轻与脑白质有关。 研究肥胖症中白质体积变化的临床意义超出了本研究的范围。 我们无法回答所报告的大脑结构变化是主要的还是次要的。 然而，基于富含髓鞘的白质（保留灰质）的研究结果的定位，我们推测所证实的变化是次要的，反映了脂肪的积累。 尽管白质减少与腹部内脏脂肪减少（与sc脂肪相关）之间存在趋势水平关系，但我们未能将节食中的白质变化与物理或代谢测量的变化联系起来。 然而，结果并未表明中心白质变化是体重增加和体重减轻的孤立事件，而是研究的30肥胖受试者（第一部分）和16肥胖受试者（第二部分）的亚群可能太小用于具有大变化的相关分析。 最后，由于可能的配准误差和平滑，可以想象尽管观察到的大部分差异反映了白质的变化，但不能排除一些灰质信号包含在总信号中。
总之，我们已经提供了数据，表明肥胖与脑白质体积扩张有关。 腰臀比和白质之间的关系最为显着。 在纵向分析中，结果显示短期节食后脑白质收缩。 虽然流行病学研究表明，肥胖个体患有退行性脑部疾病的风险增加，但这里出现的白质肥胖和节食变化的临床意义仍不清楚。 未来的研究可以设计用于研究中枢性脂肪堆积和白质异常在变性的神经病理发生中的作用。
脚注
这项工作得到了芬兰科学院（决定104334），图尔库大学中心医院和图尔库大学基金会的支持。
披露信息：LTH，AV，RP，NK，JOR，PN和VK无需申报。
首次在线发布可能是29，2007
缩写：BMI，体重指数; FDR，错误发现率; fMRI，功能性MRI; MRI，磁共振成像; PET，正电子发射断层扫描; TIV，总颅内容量; VBM，基于体素的形态测量; VLCD，非常低热量的饮食。
- 收到 月13，2006。
- 已接受 月23 2007。
参考资料
;
