PROC NATL美国科学院学报。 2003 Sep 30; 100（20）：11696-11701。
在线发布2003 Sep 15。 DOI： 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID：PMC208820
神经
抽象
肾上腺皮质激素对随后的促肾上腺皮质激素分泌的影响是复杂的。 急性（在数小时内），糖皮质激素（GCs）直接抑制下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的进一步活动，但这些类固醇对脑的慢性作用（跨天）是直接兴奋的。 长期高浓度的GC以三种方式起作用，这三种方式在功能上是一致的。 （i）GCs增加杏仁核中央核内促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）mRNA的表达，杏仁核是情绪脑中的关键节点。 CRF可以招募慢性压力反应网络。 （ii）GC增加了愉悦或强迫活动（摄取蔗糖，脂肪和药物，或轮子运行）的显着性。 这促使摄入“舒适食物”。（三）GC系统性地增加腹部脂肪库。 这允许增加腹部能量储存的信号以抑制脑干中的儿茶酚胺和调节促肾上腺皮质激素的下丘脑神经元中的CRF表达。 慢性压力和高GC浓度通常会降低大鼠的体重增加; 相反，在压力或抑郁的人中，慢性压力会导致舒适的食物摄入量增加，体重增加或摄入量和体重减轻。 产生腹部肥胖的舒适食物摄入会降低大鼠下丘脑中的CRF mRNA。 患有过量饮食的抑郁症患者脑脊液CRF，儿茶酚胺浓度和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺活动减少。 我们建议人们吃舒适的食物，以减少慢性应激反应网络中的活动及其伴随的焦虑。 这些在大鼠中确定的机制可以解释我们社会中发生的一些肥胖症流行病。
在过去的几十年中，我们对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能调节的理解发生了深刻的变化。 发现促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元的分布细胞群，垂体和肾上腺激活的运动神经元，以及卡路里，体重，能量储存和HPA轴之间的紧密相互关系在我们的思想中引起了修改。 结果是一种新的工作模式，其输出可通过操纵热量输入来修改（图。 1）。 这种输出改变在长期受压个体中的长期后果可能包括有害的体重增加，腹部肥胖，II型糖尿病，心血管疾病发病率增加和死亡率。 我们通过对完整和肾上腺切除大鼠中能量平衡，中枢CRF以及急性和慢性应激和糖皮质激素（GC）治疗的影响的研究结果的解释来得出这个模型。
GC对HPA功能的影响：急性和慢性
在应激后的第一个18 h内，可以很容易地证实典型的GC反馈抑制随后的促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌。 急性反馈抑制发生在脑和垂体（图。 1 左），可能通过非基因组机制（1）。 然而，在持续的压力源下，或在施加高强度的单一应激源后很长时间（2），糖皮质激素反馈抑制刺激但不是基础ACTH分泌的功效明显减少（图。 2 并且参考。 3 和 4）。 在慢性应激源发作的第一个24-h期后，GCs对大脑的直接长期影响是使“慢性应激反应网络”能够改变与应对相关的多种机制，包括增强刺激显着性及其随之而来的强迫症。 长期升高的GCs（通过腹部卡路里储存信号起作用）的间接作用抑制慢性应激反应网络的表达（图。 1 右）。 因此，在压力过程中有三种重要的GC动作模式：规范，慢性直接和慢性间接。 我们发现这种新的工作模型解释了长期压力，抑郁，吸毒成瘾或患有进食障碍的人的结果。
慢性应激反应网络中的慢性应激新兵活动
最小的（例如，见参考。 5）慢性应激反应网络的组成部分（图。 3）是基于暴露于新型应激源的幼稚或慢性应激大鼠中c-Fos免疫反应细胞数量的比较 图。 2。 该模型还包括记忆功能，其存在于或必须通过丘脑的室旁核（PVN）（6–9），因为这种结构的损伤或操纵只影响慢性应激大鼠的ACTH反应。 网络的募集可以通过分泌谷氨酸的室旁丘脑中的神经元的作用来实现，谷氨酸已知可以加强突触连接（10, 11）。 与急性抑制的幼稚大鼠相比，杏仁核的基底内侧，基底外侧和中央核在具有慢性冷应激背景的急性抑制大鼠中也具有增加的c-Fos细胞数量。 杏仁核似乎是慢性应激反应网络的一个非常重要的组成部分，因为它具有深远的皮质，皮层下和脑干结构的神经支配，以及它在记忆巩固中的重要作用（12).
从应激源激活的杏仁核神经元，可以通过给予CRF来阐述慢性应激特征的行为，自主神经和神经内分泌运动输出（13–15）。 此外，皮质酮（B）植入杏仁核中央核增加CRF mRNA表达和焦虑样行为（16）并增加下丘脑PVN中的CRF mRNA，促进ACTH和B对急性应激源的反应（17）。 如果没有循环B的强直性增加，慢性应激反应网络的HPA成分就不会参与（图。 2; 和参考。 18）。 皮质类固醇诱导的杏仁核CRF增加对网络功能至关重要。 内侧parvicellular PVN（mpPVN）CRF的部分增加可能涉及对纹状体末端床核的抑制性输入（GABA / CRF）（19）似乎抑制纹状体末端床核内的CRF活性（20）。 激活mpPVN中CRF神经元的双重抑制输入可激活（去抑制）行为，自主神经和神经内分泌神经元。 与天然对照相比，暴露于新应激的慢性应激大鼠的PVN中c-Fos细胞数量增加（6）。 其他通往mpPVN的边缘通路也可以增加暴露于慢性应激源的大鼠的CRF分泌（21).
杏仁核中的CRF细胞也支配脑干中的单胺能神经元。 在蓝斑（LC）中，CRF增加了LC神经元的基础放电率和前脑中的去甲肾上腺素分泌（22），可能会增加唤醒和注意力。 此外，LC对低血压的电反应需要amygdalar CRF输入，而慢性应激大鼠的LC中CRF音调增加（23, 24）。 背中缝中5-羟色胺能神经元的活性同样受CRF和应激的影响（25–27）。 LC和背侧中缝在慢性应激大鼠中具有比具有新型急性束缚应激的幼稚大鼠更大的c-Fos反应（6）。 尽管系统性GCs抑制肾上腺切除大鼠的LC活化，但这可能是因为它们的外周矫正作用而不是对LC神经元的任何直接作用。
GC的系统效应
随着皮质类固醇的增加，稳态浓度与体重和热量效率之间存在强烈的反比关系（图。 4 置顶）。 从对库欣氏综合症患者的研究中可以知道，应激范围内的GC浓度会动员肌肉和脂肪酸中的外围氨基酸以及外围脂肪库中的甘油，从而为肝脏合成葡萄糖提供燃料（28）。 在大鼠中，高水平的GCs抑制生长激素分泌，减少线性生长和交感神经外流，减少某些类型的脂肪动员（29–31). 图。 4 显示肾上腺切除大鼠的结果用夹紧的B浓度替换5天并允许随意饮用蔗糖（32）。 B和蔗糖摄取与B和肠系膜脂肪之间存在显着的正相关关系（图。 4 左中 和 左下角）。 相比之下，食物摄入量和sc白色脂肪库重均不受B的影响（图。 4 正确的中间 和 右下角）。 因此，被动地将B浓度增加到大鼠的应激范围内，将储存的能量重新分配到腹内分布（33）。 高B时发生的胰岛素抵抗可能是肝脏而非外周组织对GC的反应的结果。 然而，B对胰岛素分泌的刺激对于能量储存的重新分配是必不可少的。 在没有胰岛素的情况下，不会发生再分配（30）。 慢性压力通常会降低雄性大鼠的食物摄入量，如果没有配对喂养对照，中心性肥胖很难证明（34）。 当使用配对喂养对照时，具有高内源性GCs的应激大鼠具有更大的肠系膜脂肪库（35）。 因此，在没有并发压力源的情况下，GCs产生中心性肥胖并伴有一些外周消瘦。 同时，钳夹血浆B浓度的12-15μg/ dl诱导杏仁核中的CRF mRNA并在mpPVN中抑制它（36, 37）。 有趣的是，具有这些B浓度的大鼠对压力源没有反应，除非它们先前已经受到压力，这可能与丘脑室旁核的记忆功能有关（图。 2 和参考。 3）。 同样，没有压力感的库欣综合症患者也表现出压力反应性下降。
肾上腺切除大鼠蔗糖摄取和中枢B
在肾上腺切除术和去除GCs后，食物摄入量减少，体重增加率也减少（例如， 图。 4; 裁判。 31 和 38）。 然而，当肾上腺切除的大鼠除了生理盐水外还给予浓缩的蔗糖（30％溶液）以饮用时，动物饮用与假性肾上腺切除术对照一样多的蔗糖（40％）（32），可能是由于激励减少。 令人惊讶的是，饮用蔗糖的肾上腺切除的大鼠使体重增加，食物摄入，脂肪库和棕色脂肪组织贮库重量恢复正常。 与假性肾上腺切除大鼠饮水相比，棕色脂肪组织中的解偶联蛋白浓度（交感神经流出量）也降至正常水平（32）。 对这些大鼠HPA相关电路的分析表明，蔗糖饮食逆转了杏仁核中CRF mRNA含量的下降，并抑制了mpPVN中的CRF mRNA。 事实上，在5天实验的最后一天消耗的蔗糖量与mpPVN中的CRF mRNA之间存在强烈的反比关系（39）。 此外，饮用蔗糖还可以抑制孤束核和LC中A2 / C2的儿茶酚胺能神经元中多巴胺-β-羟化酶mRNA的升高（39）。 这些结果强调说，如果通过自愿摄入愉快的卡路里来纠正能量平衡，则由于缺乏B而导致的代谢和神经内分泌紊乱消失。 肾上腺切除后大鼠饮用同样令人愉快的糖精，并且在肾上腺切除术后观察到下丘脑CRF中杏仁核CRF降低和升高，这一事实加强了这种解释。32, 39).
B可能在脑中交叉或平行的回路中与蔗糖相似。 为了测试这一点，我们在肾上腺切除的大鼠中将B注入大脑（100 ng /天6天），允许蔗糖和/或盐水饮用（40）。 在基础条件下，中枢类固醇输注刺激PVN中的CRF肽和ACTH的分泌，超越蔗糖的抑制作用（40）。 此外，当饮用蔗糖的肾上腺切除大鼠脑内注入B并反复受到限制时，与脑室注射生理盐水的大鼠相比，在限制的第三天发生促进的ACTH反应（40）。 很明显，直接注入大脑的B不会抑制而是激发基础和应激源诱导的ACTH分泌。 这些发现支持了GCs提供来自外周的慢性抑制性反馈的解释，而它们在脑中是长期兴奋性的。
由B介导的外周能量反馈的证据使我们研究其潜在来源。 对我们先前报道或未发表的研究数据的再次检查再次表明，消耗的蔗糖量与PVN中的CRF mRNA之间存在非常强的负相关关系（图。 5 左）。 数据还显示，PVN中肠系膜脂肪量与CRF mRNA之间存在显着的，一致的负相关（图。 5 右）。 显示的所有点 图。 5 来自肾上腺切除的大鼠，没有B替代，除了盐水或仅盐水外，还喝蔗糖或糖精。 然而，在我们测量肠系膜脂肪重量以及来自肾上腺切除或来自完整大鼠的下丘脑CRF mRNA的每项研究中，在PVN中肠系膜脂肪重量和CRF表达之间存在一致的显着负相关。 相反，在任何实验中，PV脂肪重量和PVF mRNA含量之间没有关系（数据未显示）。 这些结果强烈表明，肠系膜（但不是sc）脂肪储存充当能量储存的信号，其反馈以抑制HPA轴中的CRF活性。
总的来说，这些研究表明慢性皮质类固醇效应的新模型显示在 图。 1 右。 在大脑中，慢性GCs向前馈送以刺激HPA轴。 在外围，GCs刺激肠系膜能量储备的增加。 中央能量储存（以肠系膜WAT质量为例）向大脑提供迄今未识别的反馈信号，以减少HPA轴的活动。 图。 6 显示了我们对大脑代谢反馈的工作模型。 随着腹部能量产生的信号增加，孤束核中A2 / C2儿茶酚胺能细胞的负输入减少了儿茶酚胺合成所需的酶的合成; 此结果也发生在A6（LC）中。 降低的去甲肾上腺素能信号转换为mpPVN（41反过来，减少CRF的合成和分泌。 因此，在PVN中存在强大的CRF代谢反馈控制。 高腹能量储存的抑制性代谢信号似乎不影响杏仁核中的CRF mRNA。
地方政府通过大脑促进刺激突出
GC对中枢神经系统的另一个关键作用似乎是增加某些活动的强迫性。 显然，吸毒行为也是如此（42, 43），但其他显着活动似乎也是如此。 正常，完整的大鼠自愿使用跑步轮，每晚跑步数英里，而肾上腺切除的大鼠不使用跑步轮，除非用地塞米松替代（44）。 在肾上腺切除的大鼠中以与B治疗剂量成比例的方式恢复跑步，并且需要高浓度的可以占据脑GC受体的类固醇来达到在完整大鼠中观察到的水平（45）。 同样，完整的大鼠饮用大量的糖精，而肾上腺切除的大鼠饮用很少。 两者的摄入量一致（图。 7 和参考。 38）。 同样，随着肾上腺切除大鼠B替代的增加，糖精摄入以严格的剂量相关方式增加，并且需要高浓度的类固醇来恢复肾上腺切除大鼠的饮酒以至于在完整大鼠中观察到的饮酒（38）。 我们最近在自愿摄取猪油的肾上腺切除大鼠中发现了类似的剂量相关效应; 需要高浓度的类固醇来使脂肪进食恢复至完整大鼠中观察到的水平（SElF和MFD，未发表的数据）。 因此，就像B对饮用蔗糖的影响，但不是吃食物（图。 4），B的压力水平特别增加了可称为“舒适食物”的消费，即可口的食物，其感官品质表示卡路里。
当在ADX大鼠中检查对糖精的B相关反应时，sc和肠系膜脂肪重量都增加，尽管食物摄入不增加。 相比之下，当舒适食物营养丰富（蔗糖和猪油）时，肠系膜而非sc脂肪库随着B浓度的增加而增加体重（图。 4）。 这种舒适食物消费的发生是以肾脏切除的大鼠直接注入脑室进入食物中摄入食物（40）。 类似的效果发生在暴露于寒冷的慢性应激物的完整大鼠中：如果B浓度处于占据脑GC受体的应激范围内，则在冷的时候摄入更多的蔗糖，但是吃的食物更少。46).
其他人的实验也意味着通过提供优选食物来降低应激后的中心CRF表达。 在30天暴露于具有高能量（高蔗糖和脂肪）饮食的可变应激范例，对饮食诱导的肥胖具有抗性的大鼠在PVN中具有升高的CRF mRNA，而对饮食诱导的肥胖敏感的大鼠没有表现出增加的CRF（47）。 此外，在穿梭盒避免测试之前暴露于不可避免的尾部休克24 h的大鼠比对照组表现更差。 然而，如果他们在不可避免的休克后的夜晚喝浓缩的葡萄糖溶液并保持其热量摄入和体重，他们的表现就像仅限制的对照大鼠（48）。 如果允许饮用非营养性糖精，则未观察到这种免疫效果（49, 50).
总之，这些研究强烈表明，GC的压力水平在大脑中起作用以增加显着性（51与寻求（例如，轮子运行）相关的活动，组织防御反应，以及修改营养摄入（蔗糖和脂肪）的完善方面。 此外，他们表明，当大鼠同时受到压力时，高B浓度会诱导摄入舒适食物。 因此，GCs的三个重要的慢性特性是增加杏仁核中央核中的CRF活性，增加刺激显着性，并增加腹部肥胖，然后增加mpPVN中CRF mRNA的代谢抑制反馈信号并降低HPA活性。 在进化上，大脑的主要电路致力于保持活力并寻找食物和配偶。 持续高浓度的GC以三种方式起作用，这两种方式在功能上与这两种方式一致。 他们在慢性应激反应网络的行为，自主神经和神经内分泌输出中实现持续的反应，同时也激发激励突出以找到摆脱问题的方法，并通过增加腹部能量储存来减少HPA轴的进一步活动。
大鼠慢性应激和GC的作用是否适用于人类？
我们相信这个问题的答案是响亮的“是的！”无序的饮食综合症[贪食症和夜间进食综合症（52）]以暴饮暴食的过度卡路里组成。 那些饮食紊乱的人，无论是在夜间酗酒还是摄取大部分日常卡路里，通常都会将自己描述为长期受压（52, 53）并且肥胖。 过度放纵的食物通常具有高脂肪和碳水化合物热量，并且可以被描述为舒适食物。 这些患者的GC浓度略有升高（但没有明显升高）54, 55）。 相比之下，神经性厌食症患者的皮质醇浓度非常高，胰岛素浓度非常低，但是通过计算机断层扫描显示，sc仍与腹部脂肪储存的比例降低（56, 57）。 两组均有高抑郁率。 似乎有可能的是，紊乱的饮食综合症和神经性厌食症之间的主要区别在于，患有前者的人试图通过增加其代谢负反馈信号来降低下丘脑CRF活性，从而使自己感觉更好。 然而，厌食症可能被锁定以寻找或逃避与饥饿相关的紧急表型的模式。 确定食物紊乱与厌食症患者中较低的GC反映喂食诱导的HPA轴抑制的程度将是有趣的。 根据我们的模型，预计进食舒适食物会降低HPA轴的活动。
美国精神病学协会的《诊断和统计手册》 IV列出了九项诊断抑郁症的标准，其中五项必须满足。 其中三对是相反的对：体重增加/体重减轻，食欲亢进/吞咽困难和嗜睡/失眠。 通常，每对中的第一对伴有“非典型性抑郁症”的诊断，而第二对则伴有“忧郁性抑郁症”的诊断（58, 59）。 在年轻女性中，两组的昼夜节律ACTH和皮质醇浓度仅略有升高（60）。 然而，在年龄较大的男性抑郁症患者和老年男性和女性中，HPA轴受到干扰，特别是那些患有抑郁症的患者（61–63）。 此外，来自非典型和忧郁症抑郁症患者的脑脊液样本表明，非典型抑郁症患者的CRF和儿茶酚胺浓度正常，而忧郁症抑郁症患者两者均有异常升高（58, 64, 65）。 再次，可能是那些在抑郁[或焦虑]时增加体重，过度饮食和睡眠更多的人（59）]试图通过舒适的食物感觉更好。 令人反感的是，抗抑郁药物的不良副作用是肥胖（66).
虽然上面的例子表明，有些精神病患者在受到压力时会吃得过多，但在感到沮丧和沮丧时，没有必要使用舒适的食物来安慰他们。 在高度发达的国家，这是一个公认的普遍现象，随之而来的是肥胖流行病（67）。 毫无疑问，吃高脂肪和碳水化合物的舒适食品会让人感到高兴，并可能使他们感觉和功能更好（68）。 在人群中，感觉更好可能会导致中央CRF表达减少和由此导致的烦躁不安。 然而，习惯性使用这些食物，可能是由于潜在的压力因素导致皮质醇浓度异常升高所致，导致腹部肥胖。 不幸的是，这种特殊类型的肥胖与II型糖尿病，心血管疾病和中风密切相关。 在短期内，或者在没有立即和持续获得舒适食物的社会中，偶尔用甜食或高脂肪食物缓解焦虑可能是有用的。 习惯性地试图缓解CRF驱动的中枢性慢性应激反应网络的压力引起的烦躁不安的影响可能会使人感觉更好，但它可能对长期健康有害。
致谢
我们感谢Drs。 Kim P. Norman和Larry Tecott（加州大学旧金山分校精神病学系）的投入。 这项工作部分得到了美国国立卫生研究院资助DK28172和加州大学旧金山分校的研究评估和分配委员会（REAC）资助。 NP由美国国立卫生研究院资助F32-DA14159支持，SElF由荷兰糖尿病研究基金会的奖学金支持，HH由美国国立卫生研究院资助F32-DA14143支持。
缩写：ACTH，促肾上腺皮质激素; B，皮质酮; CRF，促肾上腺皮质激素释放因子; GC，糖皮质激素; HPA，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺; LC，蓝斑; PVN，室旁核; mpPVN，内侧parvicellular PVN; WAT，白色脂肪组织。
参考资料
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