肥胖和药物成瘾的常见细胞和分子机制（2011）

自然神经科学评论 12, 638-651 （11月2011） | DOI：10.1038 / nrn3105

保罗J.肯尼1  关于作者

即使满足能量需求，食物的快感特性也可刺激进食行为，从而导致体重增加和肥胖。 同样，滥用药物的快感效应可以激发他们过量摄入，最终导致成瘾。 常见的脑底物调节可口食物和成瘾药物的享乐特性，最近的报道表明过量食用食物或滥用药物会引起大脑奖赏回路中类似的神经适应反应。 在这里，我们回顾证据表明肥胖和药物成瘾可能具有共同的分子，细胞和系统水平机制。

在负能量平衡期间，大脑的主要功能之一是重新确定行为输出的优先级，以获取和消费食物，从而补充因热量消耗而耗尽的能量储备。 关于控制能量稳态的下丘脑和后脑电路以及饥饿和饱腹感的激素调节剂，例如瘦素，生长素释放肽（也称为食欲调节激素）和胰岛素，对这些电路有很多了解（图。 1）。 除了这些稳态能量系统，奖励系统在调节进食行为方面也起着关键作用。 具体而言，大脑奖励系统控制关于食物的享乐特性的学习，转移注意力和努力以获得食物奖励并调节预测食物奖励可用性的食物或环境刺激的激励价值。 能量稳态的激素调节剂也可作用于脑奖励回路，最显着的是在mesoaccumbens多巴胺系统上。1，根据能源需求增加或减少食品的激励价值。 然而，调节食物奖励的大脑区域的电或化学刺激可能引发暴饮暴食，即使是最近喂养的动物，其中已经使用稳态饱腹感信号2, 3。 这表明获得食物的愉悦效果是一种强大的动力，可以超越稳态饱腹感信号，并且与此一致，由可口食物组成的膳食通常以比不太可口的食物更频繁和更大的份量消费。餐饮4。 由于增加份量的单餐可以在几天内引发增加的食物摄入量5，这种享乐的暴饮暴食可能是体重增加和肥胖发展的重要因素。

图1 | 稳态馈电电路概述。

图1：稳态馈电电路概述。 很遗憾，我们无法为此提供可访问的替代文字。 如果您在访问此图片时需要帮助或获取文本说明，请联系npg@nature.coma | 饥饿，饱腹感和肥胖的激素调节剂从外围释放出来。 这些包括瘦素和其他脂肪因子，以及来自脂肪组织的炎性细胞因子。 胰腺和胰腺多肽（PP）从胰腺分泌。 此外，ghrelin（也称为食欲调节激素），胰肽YY3-36 （PYY3-36），胰高血糖素样肽1（GLP1，胰高血糖素的裂解产物）和胆囊收缩素（CCK）从胃肠道释放。 这些能量平衡的激素调节剂作用于后脑和下丘脑脑部，以影响饥饿和饱腹感。 b | 来自调节能量平衡的内脏的激素信号和与餐后摄入的胃膨胀相关的迷走神经输入改变了孤束核（NTS）中的神经元活动。 NTS将与能量平衡相关的信息传递给下丘脑的稳态供电电路。 c| 在下丘脑中枢的弓状核中，含有刺豚鼠相关肽（AgRP）和神经肽Y（NPY）的所谓一级神经元被促食欲信号激活并抑制表达黑皮质素4的所谓二级神经元。受体（MC4R），这在很大程度上抑制了摄食行为。 相反，厌食症信号激活含有可卡因和苯丙胺调节的转录物（CART）和促黑素皮质素（POMC）的一级神经元，其刺激α-黑素细胞刺激激素（αMSH）的释放，α-MH是POMC的裂解产物。 这导致激活MC4R神经元并抑制摄食行为。


由于常见的大脑回路调节了可口食物和滥用药物的享乐特性，并且由于肥胖暴饮暴食和成瘾过量吸毒之间存在惊人的现象学相似性，因此提出这些疾病具有共同的潜在影响也许并不奇怪。神经生物学机制1。 然而，必须指出的是，关于食品可以像滥用毒品一样具有“成瘾性”的观念，目前仍在争论不休。6, 7。 在这里，我们提供了大脑系统的概述，该系统处理与美味食物的享乐特性和激励价值有关的信息，并讨论成瘾性药物如何“劫持”这些系统。 此外，我们重点介绍了这些电路中常见的细胞和分子机制，这些机制可能会导致肥胖和药物成瘾。

脑系统编码食物适口性

遗传因素在调节肥胖易感性方面起着重要作用，肥胖水平已被证明是一种高度遗传的特征（框1）。 在许多情况下，与过度体重相关的基因通过增加对可口食物的偏好而导致肥胖。 众所周知，富含脂肪和精制糖的可口食物可能会引发 饮食过量。 与富含碳水化合物但脂肪含量低的饮食相比，可口的高脂肪食物可促进更大的膳食尺寸，更少的餐后饱腹感和更高的热量摄入8。 因此，食物的适口性对过度消费和体重增加起着重要作用。 食物的感官特征，特别是其味道，气味，质地和外观，在决定其适口性方面具有关键作用。 摄入可口食物所产生的感官信息被整合到一级和二级味觉皮质中（图。 2）。 参与促味剂检测的口腔化学感受神经元投射到脑干孤束核（NTS）9。 NTS反过来投射到味觉丘脑（ventroposteromedial（VPM）丘脑核）10，它支配岛叶和鳃盖中的主要味觉皮层（PGC）10。 顾名思义，PGC主要参与处理与食物味道及其享乐价值相关的信息11。 来自PGC项目的传入者到后侧眶额皮质（OFC）区域称为继发性味觉皮层（SGC）。 除了味道之外，与食物适口性相关的其他感官输入方式（例如，气味，视觉和质地）也会聚集在PGC和SGC上10。 PGC和SGC投射到纹状体，特别是伏隔核（NAc），从而改变与摄食有关的下丘脑和纹状体电路的神经元活动。1。 这些纹状体进食回路又受中脑边缘和黑质纹状体多巴胺能输入的影响1。 众所周知，纹状体调节可口食物和滥用药物的消费1, 12。 如下面详细描述的，最近的证据表明，参与处理食物适口性的大脑回路的其他组成部分 - 特别是NTS，岛叶和OFC - 也调节成瘾药物的消耗。

图2 | 神经电路控制着可口的食物和药物消耗。

图2：控制可口食物和药物消耗的神经电路。 很遗憾，我们无法为此提供可访问的替代文字。 如果您在访问此图片时需要帮助或获取文本说明，请联系npg@nature.com食物的适口性与其触觉和温度有关，并且主要由口腔中的机械感受器处理，其向突出的味觉丘脑投射。 质地也有助于适口性，并且可能在检测食物中的脂肪含量中起重要作用。 味觉在食物适口性中起着关键作用，化学感受器检测舌头上的促味剂突出到孤束核（NTS）。 通过嗅球（OB）和梨状皮质处理食物的气味。 可口食物的外观通过视觉皮层（V1，V2和V4）处理，然后通过内部时间视觉皮层（ITVc）处理。 从这些不同的感觉输入方式相关的食物适口性信息会聚在杏仁核，岛叶皮质和眶额皮质（OFC）上，并从那里进入纹状体和下丘脑外侧（LH）的供给回路。 滥用药物的感官特性可以激活与可口食物相同的大脑系统。 此外，滥用药物渗透到CNS并直接作用于这些脑系统。 显示了大多数主要类别的成瘾药物对控制食物适口性的神经干扰的作用位点（用虚线箭头表示）。 此外，NTS在调节鸦片剂奖励和依赖性发展方面具有突出作用。


在食物和药物奖励的Nucleus tractus solitarius

产生儿茶酚胺神经递质的神经元是NTS中涉及调节摄食行为的主要类别（图。 3）。 NTS从口腔中的化学感受神经元接收处理食物味道的信息，并且上升投影将该信息传递到丘脑脑部位。 此外，NTS儿茶酚胺神经元被来自胃肠道的传入物激活，这些传入物表示进食或胃扩张，并通过循环饱腹感信号如胆囊收缩素（CCK）13。 NTS将这种内脏信息传递给下丘脑的稳态供血中心。 有趣的是，维持高脂肪饮食的大鼠或小鼠或遗传上容易发生肥胖的小鼠显示出NTS儿茶酚胺神经元对脂质摄入的反应性降低 15。 这表明与食用可口的高脂肪食物相关的食欲过盛可能与NTS中的适应性反应有关，导致对表示饱腹感的肠道激素的敏感性降低。

图3 | 食物和药物消耗中的孤束核。

图3：食物和药物消耗中的孤束核。 很遗憾，我们无法为此提供可访问的替代文字。 如果您在访问此图片时需要帮助或获取文本说明，请联系npg@nature.com孤束核（NTS）接收来自迷走神经的胃肠道输入，然后投射到中脑，丘脑，下丘脑，边缘和皮质脑区域，参与处理食物适口性，食物的享乐方面和滥用药物，以及压力对食物和药物消费的影响。 NTS表达参与调节食物和药物摄入的不同神经元群体，包括表达酪氨酸羟化酶（TH）的儿茶酚胺神经元+），表达proopiomelanocortin（POMC）的那些和表达胰高血糖素样肽1（GLP1，胰高血糖素的裂解产物）的那些。 BNST，纹状体的床核。


除了丘脑和下丘脑摄食中心之外，NTS儿茶酚胺能神经元 - 特别是那些产生去甲肾上腺素的NTS的A2区域 - 也密集地投射到涉及压力和奖励处理的边缘大脑区域，包括壳区域NAc，中央杏仁核（CeA）的核和纹状体的床核（BNST）16 (图。 3）。 这些相同的大脑区域，在称为扩展的杏仁核的功能，结构和化学相关的大脑结构的较大的连续集群的一部分，在调节滥用药物的急性增强特性和慢性药物暴露期间药物依赖的发展中起关键作用。17 （见 框2 讨论压力在肥胖和成瘾中的作用）。 有趣的是，应用于大鼠舌头的尼古丁激发了NTS中的味觉神经元，同时降低了它们对广泛促味剂的反应性。18。 这表明尼古丁和其他滥用药物对外周感觉系统的作用会聚在NTS神经元上 20或者这些药物在NTS中的直接作用可能会导致它们被滥用的可能性。 与这种可能性相一致，吗啡的有益特性在多巴胺β-羟化酶（DBH）敲除小鼠中被完全消除，其不能合成去甲肾上腺素21。 然而，在敲除小鼠的NTS中病毒介导的DBH重新表达重新确立了它们对吗啡奖赏的敏感性21。 除药物奖励外，NTS还在药物依赖的发展和戒毒的厌恶后果中发挥重要作用。 接受阿片戒断的大鼠的NTS活性增加，导致延长的杏仁核中去甲肾上腺素的传播水平更高22，这有助于表达退出的厌恶方面22。 在NTS期间持续激活NTS 长期戒毒 在依赖性大鼠中也增强了对成瘾药物的动机特性的敏感性，并增加了压力诱导的药物寻求行为恢复的可能性（即复发）16。 在经历长期禁欲期的大鼠中对药物奖赏的敏感性增加与对食物奖励的敏感性降低相关23。 因此，NTS功能的长期改变可能有助于提高成瘾药物的动机特性以及减少食物和其他天然物质的价值。 增强剂 这在吸毒成瘾者中很明显23.

洞察力开始出现在NTS中导致肥胖和药物依赖的分子信号事件中。 例如，迷走神经将与胃扩张有关的信息传递给NTS24和迷走神经激活抑制大鼠的食物摄入25 和人类26。 人类大脑成像研究表明，一种植入式装置可以响应迷走神经刺激而引发胃扩张，从而增加大脑中与食物奖励和适口性有关的区域的新陈代谢，包括OFC，纹状体和海马27。 有趣的是，超重个体的减肥手术可以增加酒精的使用28。 这些发现支持NTS影响大脑奖励回路活动从而调节食物和药物摄入的观点。 在大鼠中，反复的迷走神经刺激增加了NTS中转录因子ΔFOSB的表达29。 类似地，大鼠中阿片依赖的发展也与ΔFOSB的NTS表达增加有关30。 ΔFOSB是全长FOSB基因产物的剪接变体31 并且已知在长期暴露于各种类型的成瘾药物期间在大鼠和小鼠的纹状体和其他与奖赏相关的脑区积聚，并且在药物暴露停止后它持续很长时间。 此外，ΔFOSB增加了成瘾药物的动机特性，可能是通过触发奖励回路中的结构和功能改变，增加了它们对药物和药物相关刺激的反应性。32。 因此，NTS中的ΔFOSB信号传导可能有助于肥胖的发展。 此外，NTS中的ΔFOSB积累可以解释在经历长期戒毒的动物中，如上所述，对药物奖励的敏感性同时增加和对食物奖励的敏感性降低。

细胞核孤束核神经肽在药物奖励。 除了NTS中的儿茶酚胺能神经元之外，单独的神经元群体产生神经肽，例如proopiomelanocortin（POMC）或胰高血糖素样肽1（GLP1，胰高血糖素的裂解产物）。 与含去甲肾上腺素的神经元类似，NTS POMC神经元被来自胃肠道的迷走神经传入和循环饱腹感信号激活，它们有助于限制食物摄入量33。 增强NTS中的POMC传递可以诱导体重减轻并防止饮食诱导的肥胖34。 有趣的是，NTS输注阿片类药物，已知会增加食物摄入量，抑制POMC神经元33，表明这些细胞可能在鸦片剂的奖赏和依赖中发挥作用。 GLP1主要由肠L细胞合成，用于降低血糖水平和刺激胰岛素分泌35。 GLP1也由NTS中的少量神经元产生，其抑制食物摄入36，特别是对胃胀的反应37，压力和疾病38。 NTS中GLP1产生的破坏或脑中GLP1受体信号传导导致大鼠的食欲过盛38，提示暴饮暴食可能导致中枢GLP1受体信号传导的缺陷导致肥胖。 NTS中GLP1受体的激活可能通过涉及蛋白激酶C（PKC）介导的同时抑制AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和刺激丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联的机制减少食物摄入。39。 到目前为止，尚未研究GLP1受体在脑中的作用，以及NTS中的AMPK和MAPK在调节药物奖赏和依赖性中的作用。

肥胖和药物成瘾的岛状皮质

脑岛和鳃盖主要编码和存储与可口食物的特征性食物（食欲或有害）和量级有关的信息。1, 10 (图。 2）。 除了它在味觉记忆中的作用外，脑岛还可以调节有意识的冲动和渴望的体验40。 人们可以获得可口食物的人或啮齿动物在消费量低于预期的情况下显示出消费显着减少，这种现象被称为负面对比 42。 这种对优惠食品偏好的偏好，以及拒绝不太可口的选择，可能会导致持续过度消费可口的能量密集食物，从而在肥胖的发展中发挥关键作用。 42。 重要的是，岛叶的病变消除了与饮食相关的负面对比效应43。 同样地，由NTS支配并且反过来投射到脑岛的味觉丘脑的病变也消除了与饮食相关的负面对比44。 肥胖的人类受试者在静止状态下显示岛状皮质中的功能连接强度降低45，也许反映了对岛屿激活的控制减弱。 与此解释一致，肥胖个体表现出增强的岛状激活以响应可口的食物46。 此外，与有低发风险的青少年相比，有发胖风险的年轻人（父母双方的体重指数（BMI）得分均≥27）显示出对金钱或食物奖励的响应提高了岛顶和的激活。肥胖（体重指数均<25的父母）47。 这表明岛屿的天然增强的反应性，可能有助于增加对可口食物的味道的敏感性以及饮食偏好对这种食物的转变，增加了对肥胖的易感性1.

除了在味觉记忆和食物偏好中的作用外，脑岛也是吸毒成瘾的关键部分。 吸烟者禁欲引起的吸烟与岛状皮质的激活高度相关48。 更值得注意的是，人类吸烟者对脑卒中相关的损伤可导致烟草成瘾的中断，其特征是吸烟习惯的自发停止和此后吸烟的低冲动49。 在大鼠中，在该结构中，岛叶的化学灭活，或者破坏了hypocretin受体型1（也称为食欲素受体型1）信号传导，降低了静脉注射尼古丁的自我管理行为。50 和苯丙胺寻求行为51。 在岛状神经元内，可卡因治疗52 或暴露于预测可口食物供应的环境线索53 增加立即早期基因和转录调节因子早期生长反应蛋白1（也称为转录因子ZIF268）的表达，其在神经元可塑性和长期记忆形成中起关键作用。 这表明可口的食物和滥用药物可以在岛叶皮层中诱导相似的适应性反应。 允许食用高度可口食物的小鼠显示岛状皮质中MAPK信号传导显着增加54。 此外，这种岛屿MAPK信号传导的增加，可能是NMDA和代谢型谷氨酸5受体激活的结果55，控制长期味觉记忆的诱导56。 关于滥用药物对脑岛MAPK信号传导及其参与寻求药物行为的影响知之甚少。

眶额皮质肥胖和成瘾

与编码与食物享乐特性的价数和大小相关的信息的岛屿相比，OFC似乎根据来自大脑中代谢或享乐电路的信息不断更新与可口食物的相对动机价值相关的信息。57。 因此，根据任何给定食物项目的激励价值的减少，OFC可能在膳食期间在感觉特异性饱腹感的发展中起关键作用，而不依赖于其适口性感知的变化。57。 在最近的一项研究中，被要求想象反复吃特定类型的理想食物（巧克力或奶酪）的志愿者随后在实际可获得的食物中消耗的食物远远少于想象食用较少食物的人食用的食物量。那些设想吃不同类型的可口食物或那些根本不考虑食物的人58。 食物消耗减少与主观享乐价值的变化无关，参与者只是希望减少（即，他们在想象消费后经历了感官特定的饱腹感）58。 这些研究结果表明，食物的激励价值可以从其绝对的享乐特性中脱离出来58并且它们显示了参与心理表征的高阶皮质脑中心在归因于任何给定食物项目的相对动机价值方面的重要性。 考虑到OFC在为食品赋予价值方面的关键作用59，这些和相关的研究结果表明，OFC功能的破坏可能导致不适当地将激励价值归因于食物，从而导致体重增加60。 与这种可能性一致，人类肥胖与OFC代谢的明显缺陷有关60。 此外，导致OFC和岛叶萎缩的额颞叶痴呆引发了人类可口食物暴饮暴食的出现61。 最近，显示OFC中μ阿片受体的激活诱导大鼠的食欲过盛62。 这表明OFC中局部阿片受体的传递62，它可能影响纹状体下游饲养回路的活动（见下文），控制摄食行为。

OFC也可能在将动机价值归因于可卡因和其他滥用药物方面发挥关键作用。 OFC的化学灭活使大鼠对可用于静脉内自我给药的不同单位剂量可卡因的相对增强值的改变不敏感63。 OFC的病变还阻断了药物配对环境线索的能力，这些线索预测可口的食物或药物可用性以推动寻求行为 65，也许是通过破坏对食物或药物配对线索的显着性归因66。 大鼠静脉注射可卡因自我行为或反复接触安非他明的历史诱导大鼠OFC的结构和功能改变，这与OFC依赖性认知功能缺陷相关 68。 基于这些和类似的发现，已经提出药物诱导的OFC重塑可能有助于从成瘾的控制药物使用过渡到不受控制的药物使用 69。 导致OFC功能障碍的潜在分子机制开始出现。 在大鼠中，可卡因或酒精的意志消耗增加OFC中转录因子ΔFOSB的表达70。 OFC中ΔFOSB表达的增加加剧了从慢性可卡因自我戒断期间观察到的冲动样行为的增加。71。 由于冲动性选择的增加被认为会增加对成瘾的易感性，OFC中药物引起的ΔFOSB增加可能会促使成瘾的发展。 因此，重要的是确定可口食物的过度消费是否同样增加OFC中的ΔFOSB表达，以及这是否会影响对肥胖的易感性。

肥胖和成瘾的Mesostriatal系统

在OFC和其他皮质结构中处理过的与可口食物的感官特性有关的信息，被传送到纹状体中与进食相关的回路，尤其是NAc外壳区域中的所谓“享乐性热点”。 伏隔中的享乐主义热点投射到并控制了下丘脑外侧和苍白球的大脑部位的活动。 这些纹状体下丘脑和纹状体神经系统受阿片类药物和内源性大麻素信号以及由中观累积和黑质纹状体输入引起的多巴胺传播的局部调节，控制着对环境刺激的响应能力，从而预测了食物的可利用性和适口性，进食行为以及将奖励价值归因于可口食品1.

除了可口食物的感官特性外，纹状体在响应食物代谢的摄食后效应方面也起着重要作用。72。 具体而言，来自能量密集食物的常量营养素的释放可以激活内脏中的代谢信号传导途径，从而刺激多巴胺输入到纹状体的进食回路中，而与食物的感官特性无关。 74。 功能性瞬时受体电位通道亚家族M成员5（TRPM5）是检测甜味，苦味和氨基酸（鲜味）促味剂所必需的。75。 味盲 Trpm5 当短暂地在两种溶液之间进行选择时，敲除小鼠不显示对蔗糖而不是水的偏好 74，证实他们无法检测出甜味的解决方案。 但是，当 Trpm5 敲除小鼠在测试环境中的不连续位置反复允许更长时间接近水或蔗糖稀释液，因此能够将水或蔗糖的摄入后效应与其完成行为相关联，他们显示出对蔗糖溶液的明显偏好。 重要的是， Trpm5 敲除小鼠在相同的测试条件下没有对无热量甜味剂三氯蔗糖产生偏好，这表明蔗糖的摄入后热量效应是导致敲除小鼠中蔗糖偏好增加的原因。 74。 蔗糖增加NAc和背侧纹状体中的多巴胺水平 Trpm5 小鼠 74，表明敲除小鼠中的非味觉代谢信号足以刺激中脑多巴胺神经元，从而推动对热量密集溶液的偏好。 有趣的是， Trpm5 舌头上的通道还调节对尼古丁和酒精的味觉反应，并有助于他们的意志消耗 77。 这表明，除了他们在大脑中的直接行为之外，与吸入或口服药物滥用有关的感觉信息有助于他们摄入。

多巴胺受体下游的信号传导事件。 可口的食物或滥用药物，以及预测其传递的环境因素，增加纹状体中的多巴胺传递，从而影响控制食物和滥用药物的享乐和激励特性的严重下丘脑和纹状体疾病。1。 纹状体多巴胺在肥胖中的传播作用，包括组成型和饮食诱导的多巴胺受体功能改变的作用，已在其他地方详细介绍过。1, 78。 在这里，重点将放在新出现的证据上，这些证据表明滥用药物和可口食物会聚集在纹状体和中脑多巴胺神经元中的常见细胞内信号级联中，这些神经元会投射到纹状体，这会导致药物成瘾和肥胖（图。 4）。 可卡因和其他滥用药物可增加整个纹状体中ΔFOSB的表达，尤其是D1多巴胺受体和表达强啡肽的中型多刺神经元。 直接通路79。 此外，ΔFOSB在纹状体中逐渐积累以响应药物消耗，增加了它们的动机特性，这被认为有助于药物成瘾的发展。80。 有趣的是，在21周出生后早期（出生后天数28-1）暴露于高脂肪饮食的小鼠在成年期对膳食脂肪摄入的偏好增加81并且这种对热量密集食物的偏好增加与多巴胺受体信号传导的细胞内分子转导物的改变有关81。 特别地，这些小鼠的NAc中ΔFOSB水平增加81。 类似地，在允许吃可口的高脂肪或蔗糖饮食的成年小鼠中检测到纹状体中ΔFOSB的表达增加。 84，这种效果与增加消费可口饮食的动力有关。 此外，食物受限的小鼠，因此饥饿和高度消耗食物的动机，也表现出纹状体ΔFOSB表达增加85.

图4 | 细胞内信号级联在纹状体和mesoaccumbens多巴胺途径中调节食物摄入和药物使用。

图4：调节食物摄入和药物使用的纹状体和mesoaccumbens多巴胺途径中的细胞内信号级联。 很遗憾，我们无法为此提供可访问的替代文字。 如果您在访问此图片时需要帮助或获取文本说明，请联系npg@nature.com瘦素，胰岛素和脑源性神经营养因子（TRKB）的受体在腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元上表达，在那里它们调节磷酸肌醇3激酶（PI3K） - 丝氨酸/苏氨酸激酶AKT-哺乳动物雷帕霉素靶标（ mTOR）信号级联。 瘦素还可以调节JAK-STAT（Janus激酶信号转导和转录激活因子）信号通路。 瘦素，胰岛素和BDNF信号传导是维持多巴胺稳态所必需的，可能是通过涉及PI3K信号级联的作用。 像可卡因这样的滥用药物也可以加强中脑多巴胺神经元中的PI3K-AKT-mTOR信号传导。 胰岛素受体也可能在伏核中的多巴胺末端突触前表达，并且突触后在中型多刺神经元上表达，其分别表达多巴胺D1或D2受体，即所谓的直接和间接途径神经元。 伏隔核中的胰岛素受体促进多巴胺释放并增强多巴胺转运蛋白（DAT）的活性，从而在累积多巴胺稳态中起重要作用。 这种作用可能有助于胰岛素的饱腹感相关作用及其降低可口食物摄入量的能力。 相反，所有主要的滥用药物都会刺激多巴胺释放到伏隔核中，这一行为被认为对其动机特性至关重要。 伏隔核中的多巴胺信号调节中等刺状神经元中ΔFOSB，环AMP反应元件结合蛋白（CREB），蛋白磷酸酶1调节亚基1B（DARPP32）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）信号通路的活性，从而影响食物和成瘾药物的动机特性。 在外侧下丘脑（LH）中产生的神经肽也可以调节VTA多巴胺和纹状体神经元的活性。 产生hypocretin（也称为orexin）的LH神经元投射到VTA并调节VTA多巴胺神经元及其对可口食物和成瘾药物的反应。 产生黑色素浓缩激素（MCH）的LH神经元投射到伏隔核并通过该区域中表达的MCH受体控制食物和成瘾药物的动机特性，以及中型多刺神经元的反应性。 指出了大多数主要类别成瘾药物的主要作用部位（用红色框表示）。 IRS，胰岛素受体底物; HCRTR1，hypocretin receptor type 1; S6K，核糖体蛋白S6激酶β1。


纹状体中ΔFOSB的转基因过表达，特别是在直接途径的神经元中，导致对食物奖励的更大反应 固定和累进比率表 强化，表明ΔFOSB增加了食物的动机特性86。 这些发现与ΔFOSB纹状体过度表达诱导的固定和渐进比例增强方案对可卡因的增强反应惊人地相似87。 食用可口的高脂肪饮食可以使ΔFOSB过表达小鼠纹状体中多巴胺受体相关信号级联的许多缺陷正常化88。 这些缺陷包括转录因子环AMP反应元件结合蛋白（CREB），蛋白磷酸酶1调节亚基1B（DARPP32）和脑源性神经营养因子（BDNF）的减少。88。 此外，多巴胺产生和释放的标志物，特别是酪氨酸羟化酶，多巴胺产生中的限速酶和多巴胺转运蛋白（DAT）在ΔFOSB-的腹侧被盖区（VTA） - 纹状体轴中减少。过度表达小鼠88，提示ΔFOSB过表达的小鼠中脑系统中多巴胺的产生减少，并且多巴胺的释放减少到纹状体中。 过量表达ΔFOSB的小鼠中纹状体多巴胺传递受损的证据通过获得6周的高脂饮食得到改善88。 这表明可口食物可能在这些小鼠中具有增加的动机价值，因为它可以使多巴胺信号传导的缺陷正常化。 总之，这些数据强烈表明纹状体ΔFOSB信号传导控制着食物和滥用药物的动机特性。 然而，重要的是要注意，在野生型和ΔFOSB过表达的小鼠体重增加是相似的，可以获得标准食物或高脂饮食88。 因此，在ΔFOSB过表达小鼠中可以增加热量使用或代谢的其他方面以补偿它们寻求食物的增加动机，这是一种有趣的可能性，这种可能性尚未经过测试。

纹状体中多巴胺受体信号传导的其他组分也调节滥用药物和食物的动机特性。 例如，纹状体中细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的表达受ΔFOSB和可卡因的调节。 90。 纹状体中CDK5信号传导的药理学或遗传破坏增加了小鼠中的可卡因奖赏 92。 这表明药物诱导的纹状体中CDK5表达的增加可能是大脑奖励回路中的适应性反应，以抵消可卡因的影响，从而防止成瘾93。 大脑中CDK5信号传导的破坏也增加了食物的激励动机特性92，再次提出纹状体中常见的生化机制可调节成瘾药物和食物的动机特性。 最后，已知纹状体中D1多巴胺受体信号传导的激活导致DARPP32在丝氨酸残基97处的去磷酸化。 用丙氨酸取代丝氨酸97，从而阻止磷酸化介导的DARPP32通过该位点的调节，导致对可卡因和食物奖励的动机性质的敏感性显着降低94。 总之，这些观察提供了令人信服的证据，即纹状体中类似的多巴胺激活的信号级联控制了滥用药物和食物的动机特性，并且这些级联的破坏可能导致肥胖或成瘾的发展。

神经肽和激素信号

除了与多巴胺受体激活有关的下游信号事件之外，可口的食物和滥用药物可以通过能量平衡的激素和神经肽调节剂引发纹状体进食回路中的神经可塑性。 在下丘脑外侧产生并且已知调节纹状体进食回路和多巴胺输入这些途径的两种主要神经肽是黑色素浓缩激素（MCH）和hypocretin（也称为orexin）。 MCH和hypocretin在下丘脑外侧产生95 - 参与调节摄食行为和奖励处理的大脑区域 - MCH或hypocretin信号的增加刺激摄食行为 97。 有趣的是，下丘脑外侧的hypocretin神经元的基因消融导致小鼠暴饮暴食，体重增加和肥胖98，提示hypocretin传播在调节食物摄入和体重增加中起着复杂的作用。 MCH受体在NAc中表达，这些受体的激活刺激摄食行为99 并抑制NAc神经元放电100。 这些影响可能涉及腺苷酸环化酶活性的降低，以及随之而来的CREB活性的降低，以及AMPA谷氨酸受体亚基1（GluR1）的表面表达的降低。100。 NAc中MCH受体信号传导的破坏阻断了可卡因在小鼠中的刺激和条件奖励效应101。 此外，NAc中MCH受体信号传导的消除还减少静脉内可卡因自我给药并阻止复发样行为101。 含有Hypocretin的神经元从下丘脑外侧向VTA突出，其中hypocretin受体型1（HCRTR1;也称为食欲素受体型1）在调节中脑边缘多巴胺传递和各种滥用药物和食物的有益特性中发挥关键作用，可能通过调节PKC依赖的信号级联反应 104。 总之，与哺乳动物相关的神经肽，如MCH和hypocretin，通过改变奖励系统活动在控制食物摄入和药物使用方面具有关键作用，并可能导致肥胖和成瘾的发展。

Leptin信号在腹侧被盖区域。 除了下丘脑神经肽之外，内脏中产生的食欲激素调节剂可以调节脑回报功能。 例如，在胃和胰腺中产生的生长素释放肽可以增加食欲和食物摄入。 Ghrelin的作用部分是通过刺激中脑多巴胺的传播，从而增加食物或滥用药物的动力105。 能量平衡的另一个主要的激素调节剂调节脑奖励活动是leptin。 先天性瘦素缺乏导致纹状体激活增加，以响应食物图像106和瘦蛋白替代疗法减弱这些个体中自我报告的食物喜好的纹状体激活106。 瘦素可以通过控制中脑边缘多巴胺途径来调节纹状体对食物的反应。 瘦素受体在中脑多巴胺神经元上表达 109和瘦素输注到VTA中会抑制多巴胺神经元的活动109，减少食物摄入量 111 并诱导大鼠对奖赏敏感性的普遍降低111。 相反，大鼠VTA中瘦蛋白受体的敲低增加了对可口食物的偏好109 并增强食物的动机特性112。 在下丘脑回路中，JAK-STAT（Janus激酶信号转导和转录激活因子）级联是瘦素发出信号的主要途径。 厌食 影响113。 将瘦蛋白输注到VTA中，剂量减少进食行为，激活JAK-STAT级联反应 110并且VTA中JAK-STAT信号传导的抑制减弱了瘦蛋白的食欲减退作用110。 已显示慢性可卡因治疗增强了VTA中的JAK-STAT信号传导114。 因此，已经提出可卡因诱导的VTA中JAK-STAT信号传导的扩增可能有助于在可卡因成瘾的基础上的脑奖励电路的长期适应性。 此外，通过以类似瘦蛋白的方式起作用，VTA中可卡因诱导的JAK-STAT信号传导的增加可能有助于药物的食欲减退性质。

腹侧被盖区域的胰岛素信号传导。 胰岛素是能量平衡的另一种激素调节剂，可通过调节纹状体进食回路和中脑多巴胺输入到这些回路来影响食物摄入。 胰岛素激活胰岛素受体和涉及胰岛素受体底物（IRS）介导的磷酸肌醇3激酶（PI3K）活化的信号级联反应。 PI3K随后激活酪氨酸 - 蛋白激酶BTK（也称为ATK），然后激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其下游效应核糖体蛋白S6激酶β1（S6K1）。 胰岛素受体在纹状体中表达115 和中脑多巴胺神经元107。 向VTA输注胰岛素可减少大鼠的食物摄入量 116相反，与对照小鼠相比，小鼠中脑多巴胺神经元中胰岛素受体的选择性缺失导致食欲过盛和体重增加117。 这些作用与多巴胺神经元中胰岛素刺激的PI3K信号传导的丧失有关117。 糖尿病大鼠中脑和纹状体大脑中的多巴胺水平大大降低，对甲基苯丙胺的有益特性的敏感性低于生理水平为胰岛素的对照大鼠。 119，证明胰岛素信号传导是维持多巴胺传递所必需的。 这些数据表明，VTA中胰岛素受体的急性激活可降低该脑部位中含多巴胺的神经元的活性。 然而，胰岛素似乎在VTA中以神经营养的方式起作用，因为胰岛素信号传导的破坏导致多巴胺传递缺陷。

整个前脑或特别是VTA中BDNF表达的破坏导致小鼠的摄食过多和体重增加，特别是当允许获得可口的高脂肪饮食时120，类似于在VTA中敲除胰岛素受体的作用。 此外，BDNF的中枢耗竭与NAc中多巴胺信号传导的严重缺陷相关，表明与胰岛素一样，BDNF对于维持适当水平的中脑边缘多巴胺信号传导至关重要。120。 有趣的是，除了瘦素对VTA多巴胺神经元的急性抑制作用和上述摄食行为外 121，过度的 的ob / ob 瘦素信号被破坏的小鼠在中脑多巴胺神经元中具有较低水平的酪氨酸羟化酶，这是多巴胺生物合成中的关键酶108. 的ob / ob 小鼠也有减少诱发多巴胺释放到NAc108 并且减少了VTA中多巴胺的体树突状囊泡储存122。 通过用外源性瘦蛋白处理使这些多巴胺信号传导的缺陷正常化108。 总之，这些发现表明，胰岛素，BDNF和瘦素都可以通过PI3K-丝氨酸/苏氨酸激酶AKT-mTOR级联信号传递，对于产生适当的多巴胺和信号传递而言是必需的。 行动不力会破坏中型累积多巴胺系统，并增加动物过度食用可口的高脂肪食物并发展肥胖的倾向。 与VTA中胰岛素，BDNF或瘦素信号传导受阻的小鼠的可口食物的动机特性和体重增加相反，这些小鼠对可卡因和苯丙胺的动机和心理运动刺激作用的敏感性降低 117。 此外，通过病毒介导的显性阴性胰岛素受体底物3（IRS2）蛋白的表达实现VTA中PI2K-AKT-mTOR信号级联的破坏，削弱了小鼠中可卡因和吗啡的有益特性。 124。 因此，VTA中胰岛素，BDNF和瘦蛋白信号传导的破坏不仅可能增加肥胖的倾向，这可能反映出享乐暴饮暴食以克服与中脑多巴胺信号中断相关的负面情感状态。1，但也降低了对可卡因或吗啡等成瘾药物的有益特性的敏感性。

纹状体中的胰岛素信号传导。 胰岛素通过经典的IRS-PI3K途径增加纹状体中的DAT表达和功能125。 此外，胰岛素增强可卡因对纹状体切片多巴胺释放的抑制作用，这种作用被抑制PI3K阻断125。 有趣的是，向NAc直接输注胰岛素加剧了可卡因治疗大鼠的冲动样行为的出现。125，在五选系列反应时间任务中测量。 已知在该任务中高水平的冲动性可预测在大鼠中形成强迫性可卡因寻求行为的脆弱性126具有组成性高冲动性的人患上药成瘾或肥胖的风险增加127。 因此，纹状体中局部的胰岛素信号传导可能通过IRS-PI3K-AKT-mTOR级联影响对成瘾的易感性。 PI3K-AKT-mTOR级联在成瘾中起作用的观点也得到以下发现的支持：使用雷帕霉素，特别是在NAc中对mTOR信号传导的药理学抑制降低了大鼠和小鼠中可卡因的动机特性。128。 最后，已知PI3K-AKT-mTOR通路在长期抑郁症中起重要作用（LTD）129，神经元之间的突触强度持续降低的过程。 纹状体有限公司还依赖于内源性大麻素和代谢型谷氨酸受体信号传导和瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）通道，所有这些都已知可调节成瘾药物的奖赏特性和消费可口食物的动机。 有趣的是，从可卡因自我给药中退出可以诱导纹状体中LTD的诱导缺陷130 和伴随的PI3K-AKT-mTOR信号级联核心组分的纹状体表达降低131。 LTD中的这种缺乏在长期禁用大鼠中的可卡因自我管理行为期间逐渐恢复130。 然而，在长期接触可卡因一段时间后未能恢复纹状体LTD与成瘾行为的出现有关130。 最后，富含精制糖和脂肪的所谓西方饮食中缺乏欧米茄3脂肪酸，因此肥胖个体经常缺乏这种必需营养素。132。 小鼠中的Omega 3缺乏导致纹状体中LTD的显着缺陷132，表明由饮食缺乏引起的纹状体LTD缺陷可能导致药物成瘾和肥胖的发展。

肥胖和吸毒成瘾的炎症

新出现的证据表明，脑中PI3K-AKT-mTOR依赖性LTD的诱导严重依赖于半胱氨酸蛋白酶3，一种参与炎症和细胞凋亡的信号分子。 具体而言，响应突触活动的NMDA受体的激活增加细胞内钙水平，从而激活钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶133。 这反过来又增加了细胞色素的释放 c 来自线粒体的机制依赖于促细胞凋亡因子BCL-XL（BCL2细胞死亡拮抗剂），XIAP（含杆状病毒IAP重复序列蛋白4）和细胞凋亡调节因子BAX 134。 细胞色素 c 反过来激活caspase 3，然后调节AMPA受体亚基的表面表达并通过AKT途径诱导LTD 134。 重要的是，caspase 3在大脑炎症信号传导中发挥关键作用，包括纹状体和中脑多巴胺位点 136，提示大脑中的炎症通路也可能导致药物成瘾和肥胖。

肥胖和成瘾中的核因子-κB信号传导。 炎症信号级联的启动引发核因子-κB（NF-κB）的激活，核因子-κB是一种转录因子，其增加促炎细胞因子和其他参与细胞对损伤，感染和应激反应的基因的转录（图。 5）。 脂肪细胞产生许多炎性细胞因子，肥胖通常与外周组织中的慢性炎症状态有关137。 参与调节食物摄入的脑部炎症可能是肥胖发展的关键部分。 在允许消耗高脂肪饮食和超重的小鼠中 的ob / ob 小鼠，NF-κB激酶亚单位-β（IKKB）-NF-κB信号通路在下丘脑中枢神经元（MBH）异常升高138。 此外，MBH中IKKB-NF-κB信号传导的遗传破坏，特别是该位点的刺豚鼠相关肽（AgRP）神经元（图。 1），当允许吃高脂肪饮食时，保护老鼠免于肥胖138而MBH中IKKB-NF-κB信号的异位激活触发中枢胰岛素和瘦素抵抗（肥胖的关键生理特征）138。 脑内特异性缺失MYD88是一种重要的衔接蛋白，Toll样受体（先天免疫系统的核心成分）可通过该蛋白激活NF-κB信号，同时保护小鼠免于体重增加，并在摄入高脂肪饮食时发生瘦素抵抗139，进一步支持肥胖中大脑炎症信号的作用。 除了暴饮暴食，增强的下丘脑NF-κB信号，特别是MBH中的POMC神经元，可引发其他肥胖相关疾病，如高血压140。 肥胖也与下丘脑外部位点的炎症有关，这些位点涉及摄食行为的享乐方面。 使用MRI，肥胖的人类受试者被证明具有OFC的慢性炎症，OFC是一个重要的脑部位，参与将可供选择的食物的激励价值归因（见上文）141。 基于这一发现，有人提出，皮质脑部位的炎症，以及可能还涉及调节可口食物消耗的边缘，纹状体和中脑部位的炎症可能有助于肥胖的发展。

图5 | 核因子-κB信号通路及其对SIRT1的调控。

图5：核因子-κB信号传导及其由SIRT1调节。 很遗憾，我们无法为此提供可访问的替代文字。 如果您在访问此图片时需要帮助或获取文本说明，请联系npg@nature.com纹状体中的免疫，炎症和应激信号会聚于核因子-κB（NF-κB）激酶亚基-β（IKKB）的抑制剂。 响应可卡因，神经营养因子或谷氨酸传递而触发的神经元活动也激活IKKB。 然后IKKB磷酸化IκB。 IκB是主要的抑制因子，其在细胞质中保留NF-κB（通常是包含p65和p50亚基的二聚体复合物）并且阻止其活化和易位至细胞核。 IKκB对IκB的磷酸化导致IκB泛素化和蛋白水解，使NF-κB自由地转移至细胞核。 IκB也可被其他与突触可塑性，药物成瘾和摄食行为有关的激酶磷酸化，包括RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF1），蛋白激酶A（PKA），酪蛋白激酶2（CK2），蛋白质激酶C（PKC）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II型（CaMKII）。 在细胞核中，活化的NF-κB与NF-κB反应基因（如组蛋白脱乙酰酶（HDAC），CREB结合蛋白（CBP）和p300）的启动子中的反应元件结合。 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）通过对NF-κB活性的抑制作用具有抗炎作用，可能是通过螯合关键的转录共激活因子如p300和CBP。 类似地，NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin 1（SIRT1）通过其使NF-κB的p65亚基去乙酰化并抑制其活性的能力而具有抗炎作用。 Ac，乙酰基; NEMO，NF-κB必需调节剂; Ub，泛素。


可卡因和其他滥用药物也可引发大脑炎症反应。 在小鼠中，可卡因激活NAc中的NF-κB信号传导 143，导致BDNF水平增加，并增加对可卡因奖励的敏感性142。 可卡因诱导的NF-κB信号传导也导致NAc的结构重塑，导致NAc神经元上的树突棘数量增加142，这可能是一种增加成瘾易感性的适应性反应142。 除了可卡因，酒精的消耗也会激活大脑中的NF-κB信号，有人认为这有助于酒精中毒的发展144.

SIRT1在肥胖和成瘾。 鉴于NF-κB信号传导在体重增加和药物奖励中的重要性，调节NF-κB信号传导的蛋白质（如NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin 1（SIRT1））也可能与肥胖和药物成瘾有关也就不足为奇了。 。 SIRT1具有抗炎作用，主要通过去乙酰化和抑制p65 NF-κB亚基145。 遗传变异 SIRT1 基因与人类BMI评分较低有关145和下丘脑POMC神经元中SIRT1的基因消融通过降低能量消耗增加了小鼠对饮食诱导的肥胖的脆弱性146。 可卡因增加纹状体中SIRT1的表达147 和白藜芦醇诱导的SIRT1活性的激活增强了可卡因的动机特性147。 这些研究结果表明，下丘脑和纹状体中的SIRT1分别调节食物和药物的摄入。 确定这些作用是否与NF-κB信号传导有关，以及纹状体中的SIRT1活性是否也调节可口食物的快乐特性将是有趣的。

肥胖和成瘾研究的新视角

诱人的新观察结果揭示了新系统和生物过程的一瞥，这些系统和生物过程也可能与肥胖和成瘾有关。 例如，昼夜节律可能影响大脑奖励回路的敏感性，从而调节喂养行为和药物使用。 转录因子CLOCK和BMAL1是昼夜节律主时钟的核心组分，其位于下丘脑的视交叉上核（SCN）中。 CLOCK突变小鼠肥胖148，对野生型小鼠的可卡因奖励更敏感，并显示中脑多巴胺神经元的兴奋性增强149。 因此，确定CLOCK-BMAL调节基因如何影响食物和药物摄入将是有趣的。

RNA编辑是一种转录后过程，通过该过程，腺苷残基被编辑成成熟mRNA转录物序列中的肌苷，这可导致翻译蛋白的氨基酸编码的改变。150。 RNA编辑是由双链RNA特异性腺苷脱氨酶（ADARs）催化的，也许在脑中进行RNA编辑的最着名的mRNA转录物是5-羟色胺2C（5-HT）2C）受体151。 小鼠中ADAR2活性的破坏（已知ADAR2编辑AMPA和红藻氨酸盐受体亚单位）导致小鼠的食欲过盛和肥胖。 此外，小核仁RNA HBII 52控制5HT的编辑2C 受体152和HBII 85的染色体微缺失有助于神经发育障碍Prader-Willi综合征的特征153，其主要症状是肥胖。 微小RNA也参与基因表达的转录后调控，microRNA在调节大鼠和小鼠可卡因的动机特性中的关键作用正在出现154。 它们还与脂肪生成，葡萄糖代谢和胰岛素信号传导密切相关。 然而，人们对喂养行为的作用知之甚少。

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的激动剂，例如罗格列酮（Avandia; GlaxoSmithKline plc），被用作胰岛素增敏剂以治疗2型糖尿病。 PPARγ还调节脂肪生成，PPARγ激动剂的主要副作用之一是体重增加，特别是通过靶向在脑中表达的PPARγ。 156。 PPARγ与已知的药物摄入调节剂相互作用，包括NF-κB（图。 5），SIRT1和CDK5以及PPARγ激动剂可减少酒精摄入并减轻复发样行为157。 因此，了解PPARγ和其他核激素受体调节食物和药物消耗的确切机制以及确定它们是否作用于相同的信号传导途径将是重要的。

最后，滥用药物会减少神经发生，这是成年啮齿动物大脑中新神经元出生和成熟的过程158。 同样，在餐后期间，小鼠嗅球中新生神经元的凋亡增加，这一过程可能调节与气味有关的记忆。159。 这表明嗅球和大脑其他区域的神经发生可能有助于摄食行为和吸毒方面。 因此，研究大脑中神经可塑性和基因调控的新兴机制对摄食行为的享乐方面和成瘾药物的有益特性的贡献将是非常重要的。

总结

正如本评论中所讨论的，许多相同的大脑系统调节食物摄入和药物使用，并且类似的适应性反应可以通过滥用药物和可口食物在脑奖励系统中触发。 因此，肥胖现在经常被概念化为一种强迫性的完成行为，就像吸毒成瘾一样。 因此，我们对药物成瘾的神经生物学机制的理解可能为破译肥胖的动机驱动因素提供了一个启发式框架。 最后，现在更加强调定义可口食物对与药物成瘾有关的脑奖励回路的影响。 然而，还值得考虑下丘脑中的稳态供血回路与脑干中调节成瘾药物消耗之间存在的反向关系。 尼古丁和其他滥用药物可以刺激下丘脑的喂养回路，从而影响体重增加160。 这种下丘脑喂养回路也可能调节药物奖励并导致丧失对吸毒成瘾的控制作用，这是一种有趣的可能性。

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致谢

作者得到了美国国家药物滥用研究所（NIDA）的资助。 这是斯克里普斯研究所的手稿编号21309。

竞争利益声明

作者声明没有竞争的经济利益。

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  162. Vucetic，Z.，Kimmel，J.，Totoki，K.，Hollenbeck，E.＆Reyes，TM 母亲的高脂饮食改变了多巴胺和阿片类药物相关基因的甲基化和基因表达. 内分泌 151，4756-4764（2010).

  163. Vucetic，Z.，Kimmel，J.＆Reyes，TM 慢性高脂饮食驱动大脑中μ-阿片受体的出生后表观遗传调节. 神经精神药理学 36，1199-1206（2011).
    一个非常重要的发现表明DNA甲基化的改变可以影响成瘾的脆弱性。

  164. 乔治亚州邓恩＆TL巴利 母亲的高脂饮食通过父系血统对第三代女性体型产生影响. 内分泌 152，2228-2236（2011).
    这篇重要的论文表明，饮食可以引发表观遗传改变，这些改变可以影响饮食偏好并通过几代人传播。

  165. 达尔曼，MF 等. 慢性压力和肥胖：“舒适食物”的新视角. PROC。 Natl Acad。 科学。 美国 100，11696-11701（2003).

  166. Cottone，P。 等. CRF系统招募介导强迫性饮食的黑暗面. PROC。 Natl Acad。 科学。 美国 106，20016-20020（2009).

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  168. 马赫特 高能量和低能量膳食对饥饿，生理过程和对情绪压力的反应的影响. 食欲 26，71-88（1996).

  169. 奥斯瓦尔德（KD），默多（Murdaugh），DL，金（King），VL和博贾诺（MM） 尽管在暴食的动物模型中有后果，但可口美食的动机. 诠释。 J. Eat Disord。 44，203-211（2010).

  170. 哈根，MM 等. 暴食的新动物模型：过去热量限制和压力的关键协同作用. 生理学。 Behav。 77，45-54（2002).

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作者隶属关系

  1. 佛罗里达州斯克里普斯研究所，行为和分子神经科学实验室，分子治疗学系和神经科学系，130 Scripps Way，Jupiter，Florida 33458，USA。
    电子邮箱： [电子邮件保护]

在线发布20十月2011