神经药理学。 2013 Oct; 73:274-83。 doi:10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004。 Epub 2013 Jun 14。
Skibicka KP1, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., 纽伯恩, 沃格尔H., 迪克森SL.
抽象
肥胖已达到全球流行病的比例,并迫切需要了解过度和不受控制的食物摄入的机制。 Ghrelin是唯一已知的循环促食欲激素,可有效增加食物奖励行为。 将生长素释放肽与中脑边缘奖励系统和增加的食物奖励行为联系起来的神经化学回路仍不清楚。 在这里,我们检查是否需要VTA-NAc多巴胺能信号传导是ghrelin对食物奖励和摄入的影响。 此外,我们研究了内源性ghrelin作用于VTA-NAc多巴胺神经元的可能性。 将D1样或D2受体拮抗剂注射到NAc中并结合ghrelin显微注射到VTA中以研究这种阻断是否减弱了生长素释放肽诱导的食物奖赏行为。 通过蔗糖诱导的进行比率操作性条件反射和食物摄入量来测量,生长素释放肽的VTA注射产生了食物激励/奖赏行为的显着增加。 用D1样或D2受体拮抗剂预处理进入NAc,完全阻断了生长素释放肽的奖赏效应,使食物摄入完整。 我们还发现该循环可能与内源性释放的生长素释放肽的作用相关,因为两种拮抗剂都降低了空腹(ghrelin的高循环水平状态),提高了蔗糖激发的行为,但没有降低食物过度吞咽。 总之,我们的数据确定了NAA多巴胺能预测的VTA,以及NAc中的D1样和D2受体,作为控制食物奖赏行为的生长素释放肽响应电路的基本要素。 有趣的是,结果还表明,食物奖励行为和食物的简单摄入受不同的电路控制,其中NAc多巴胺在食物奖励中起重要作用,但在食物摄入中不起作用。
亮点
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VTA内部ghrelin参与累积的D1和D2受体。
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食物匮乏通过累积的D1和D2受体提升食物奖励行为。
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食物摄入不受累积的D1和D2操作的影响。
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食物奖励行为和简单的食物摄入量由发散电路控制。
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NAc多巴胺在食物奖励中起重要作用,但在食物摄入中不起作用。
抽象
肥胖已达到全球流行病的比例,并迫切需要了解过度和不受控制的食物摄入的机制。 Ghrelin是唯一已知的循环促食欲激素,可有效增加食物奖励行为。 将生长素释放肽与中脑边缘奖励系统和增加的食物奖励行为联系起来的神经化学回路仍不清楚。
在这里,我们检查是否需要VTA-NAc多巴胺能信号传导是ghrelin对食物奖励和摄入的影响。 此外,我们研究了内源性ghrelin作用于VTA-NAc多巴胺神经元的可能性。 将D1样或D2受体拮抗剂注射到NAc中并结合ghrelin显微注射到VTA中以研究这种阻断是否减弱了生长素释放肽诱导的食物奖赏行为。 通过蔗糖诱导的进行比率操作性条件反射和食物摄入量来测量,生长素释放肽的VTA注射产生了食物激励/奖赏行为的显着增加。 用D1样或D2受体拮抗剂预处理进入NAc,完全阻断了生长素释放肽的奖赏效应,使食物摄入完整。 我们还发现该循环可能与内源性释放的生长素释放肽的作用相关,因为两种拮抗剂都降低了空腹(ghrelin的高循环水平状态),提高了蔗糖激发的行为,但没有降低食物过度吞咽。
总之,我们的数据确定了NAA多巴胺能预测的VTA,以及NAc中的D1样和D2受体,作为控制食物奖赏行为的生长素释放肽响应电路的基本要素。 有趣的是,结果还表明,食物奖励行为和食物的简单摄入受不同的电路控制,其中NAc多巴胺在食物奖励中起重要作用,但在食物摄入中不起作用。
关键词
- 生长素;
- 食物动机;
- 食物的摄入量;
- 暴饮暴食;
- 操作条件;
- 多巴胺;
- D1;
- D2
1. 简介
在肥胖和食欲控制的背景下,循环激素ghrelin及其运作的神经回路得到了很好的研究(Skibicka和Dickson,2011),也是在这个疾病领域的治疗机会的动机(卡多纳·卡诺(Cardona Cano)等人,2012年)。 Ghrelin在循环肠道肽中是独特的,因为它增加了食物摄入量(Wren等,2000, Inui,2001, Shintani等,2001 和 Kojima和Kangawa,2002)由专用受体介导的CNS作用,GHS-R1A(Salome等人,2009年 和 Skibicka等人,2011年)尤其是位于大脑区域的那些涉及“稳态喂养”(即与能量缺乏有关的喂养),下丘脑和脑干(Melis等,2002, Faulconbridge等,2003 和 Olszewski等,2003)。 然而,最近,出现了在这些稳态区域之外的生长素释放肽的作用。 GHS-R1A也存在于中脑边缘奖励系统的关键节点中,例如腹侧被盖区(VTA)和伏隔核(NAc)(Zigman等,2006 和 Skibicka等人,2011年),涉及激励动机行为的领域,也与“享乐喂养”(即与其奖励财产相关的食物摄入)有关。 Ghrelin能够从这两个地方推动食物摄入,这种影响可能与其增加食物的激励和动机奖励价值的行动有关(Naleid等,2005, Abizaid等人,2006年 和 Skibicka等人,2011年)。 因此,在完全饱足的大鼠或小鼠中,外周或中央(包括直接进入VTA)施用生长素释放肽导致食物摄入增加和食物奖励行为(Naleid等,2005, Perello等人,2010年, Skibicka等人,2011年 和 Skibicka等人,2012b例如,通过增加杠杆按压来反映累进比率操作计划中的糖奖励。 这一行动反映了ghrelin在中脑边缘奖励系统中的新兴角色,以增强奖励行为,不仅用于食物,还用于酒精和滥用药物(Dickson等,2011)。 重要的是,生长素释放肽对食物动机的这种作用超过饱腹感信号,因为生长素释放肽在饱食动物中引起食物奖赏行为,其水平与食物剥夺大鼠中检测到的水平相当。 此外,封闭ghrelin信号的事实,不仅在系统上,而且在VTA内有选择性地(Skibicka等人,2011年),导致食物奖励行为的有效抑制强调了ghrelin信号在食物奖励中的重要性和必要性。
VTA水平的Ghrelin行动足以驱动食物摄入和动机行为,这些效果似乎需要通过GHS-R1A发出信号(Abizaid等人,2006年 和 Skibicka等人,2011年)。 令人惊讶的是,在VTA中,ghrelin奖励促进行动的下游电路仍未解决。 在VTA中,ghrelin参与阿片类药物,NPY和GABA的信号传导(Abizaid等人,2006年 和 Skibicka等人,2012a)。 尽管如此,VTA多巴胺神经元,如前所示表达ghrelin受体(Abizaid等人,2006年),这可能是生长激素释放肽对食物奖励的最终VTA目标。 美味/奖励食品会在选定的中枢神经系统区域(例如NAc)中吸收VTA多巴胺神经元和多巴胺信号,从而刺激食品奖励行为(Hernandez和Hoebel,1988 和 约瑟夫和霍奇斯,1990)。 然而,应该注意的是,尽管多巴胺的释放与食物的动机行为密切相关,但基础喂养也是必要的,因为小鼠无法合成多巴胺死于饥饿(Cannon等,2004)。 ghrelin对VTA多巴胺神经元活性的影响以及ghrelin对食物奖励的作用需要完整的VTA多巴胺能神经元这一事实提示了ghrelin与多巴胺之间的功能联系(Abizaid等人,2006年 和 温伯格(Weinberg)等人,2011年)。 然而,VTA多巴胺神经元投射到许多位点,并且仍然完全未开始研究NAc中的多巴胺信号传导是否需要GTA驱动的ghrelin对食物动机行为的影响。 此外,生长素释放肽参与控制除食物摄入或动机以外的行为,即新奇寻求,这也与NAc中的多巴胺释放有关(Bardo等,1996 和 汉森等,2012).
在本研究中,我们测试了这样的假设,即生长素释放肽对食物动机行为和/或食物摄入在VTA水平上的作用需要NAc中的多巴胺受体信号传导。 为此,VTA ghrelin诱导的食物摄入和食物动机行为在蔗糖范例的渐进比例压力下与同时的NAc多巴胺信号传导阻滞进行评估。 在单独的研究中,我们测试了多巴胺1(D1)样受体和多巴胺2受体(D2)的个体贡献。 此外,为了探索内源性生长素释放肽对NAc多巴胺信号的贡献,我们确定这些多巴胺受体是否在饥饿驱动的食物奖赏行为增强中发挥作用。 最后,为了评估内源性升高的生长素释放肽在NAc多巴胺信号传导中的分子结果,我们确定了饥饿/食物剥夺对NAc多巴胺受体和酶的mRNA表达的影响。
2。 材料和方法
动物:成年雄性Sprague-Dawley大鼠(200–250克,德国查尔斯河)以12小时光照/黑暗周期(上午6点亮灯)饲养,并定期喂食和饮水 随意 在他们的家庭笼子里。 所有动物程序均经过道德许可并符合哥德堡大学机构动物护理和使用委员会指南。
手术:在行为研究中,所有大鼠均植入导向套管(26号; Plastics One,Roanoke,VA),靶向VTA和NAc外壳,用于随后的单侧,同侧注射。 使用氯胺酮麻醉。 将插管放置在目标部位上方1.5 mm处,并使用从引导插管伸出1.5 mm的注射器进行微注射。 以VTA为目标,从以下坐标中选择了 Skibicka等。 (2011年):距中线±0.75,距前reg后5.7 mm,距颅骨表面腹侧6.5 mm,注射器瞄准距颅骨腹侧8.0 mm。 对于NAc外壳,使用以下坐标(从 Quarta等。 (2009年):距中线±0.75,前reg骨前1.7 mm,颅骨腹侧6.0 mm,注射器瞄准腹侧7.5 mm。 如前所述,将套管用牙科丙烯酸水泥和珠宝商的螺钉固定在颅骨上,并用密闭器封闭。Skibicka等人,2009年)。 在所有大鼠中,通过在整个研究中使用的相同显微注射量(0.5μl)进行印度墨水显微注射,在验尸后验证了VTA和NAc的显微注射部位。 仅主题位置正确的主题(图。2)被包括在数据分析中。
2.1。 操作性调理程序
操作者调节实验在大鼠操作者调节腔中进行(30.5×24.1×21.0 cm; Med-Associates,佐治亚州,VT,美国)。 用于手术条件训练的训练程序是根据先前的研究(la Fleur等,2007 和 汉森等,2012)。 为了促进对蔗糖的操作训练,所有大鼠均受到轻度食物限制,在此期间其初始体重在一周内逐渐降低至90%。 在放入手术室之前,将大鼠至少在两次笼中暴露于蔗糖小丸(45 mg蔗糖小丸;测试Diet,Richmond,IN,USA)。 接下来,大鼠学会了以固定比例的FR1时间表进行压榨以获取蔗糖颗粒,每天2次。 在FR1中,只需按一下主动杆即可输送一个蔗糖小球。 所有的FR训练持续30分钟,或直到大鼠获得50粒,以先到者为准。 大多数大鼠在50-5天后达到每个疗程7粒的标准。 记录了无效杆上的按压,但没有编程的结果。 FR1计划会议之后是FR3和FR5(即每个颗粒分别3次和5次压榨)。 FR5进度表之后是渐进比率(PR)进度表,在此过程中,对于每个后续奖励,奖励的成本逐渐增加,以便确定大鼠愿意为获得奖励而付出的工作量。 响应要求根据以下公式增加:响应比=(5e(0.2×输液次数))–通过以下系列的5:1、2、4、9、12、15、20、25、32、40、50 ,62、77、95、118、145、178、219、268、328。当老鼠在60分钟内未能获得奖励时,PR环节就结束了。 当连续三个时段每节所赚取的食物颗粒数量相差不超过15%时,响应被认为是稳定的。 在大多数情况下,响应稳定在5个会话内。 在那段时间内没有达到要求标准的那些大鼠在另外的训练中接受训练。 PR测试每天进行1次。 随后将大鼠转移到其家笼中以进行1小时的摄食量测量。 在训练结束时,在进行手术和测试之前,大鼠已经 随意 获得正常的食物。
2.2。 毒品
以人工脑脊髓液(aCSF)为媒介物(和对照)以1.0μg的剂量将乙酰化的大鼠生长激素释放肽(Tocris,英国布里斯托尔)施用给VTA。 先前已显示1.0μg的生长素释放肽可增加对糖的操作性反应并在递送至VTA时诱导致食性反应(Naleid等,2005 和 Skibicka等人,2011年)。 将D1样受体拮抗剂SCH-23390以0.3μg(Tocris)的剂量向NAc给药,并以aCSF作为媒介物(对照)。 对于食物匮乏研究,由于最初的0.5μg剂量无效,剂量增加到0.3μg。 SCH-23390是D1类多巴胺受体的有效选择性拮抗剂,与D1000类多巴胺受体的亲和力大于D1类多巴胺受体的亲和力(> 2倍)巴尼特(Barnett)等人,1986年)。 它对D1和D5受体具有相似的亲和力(巴尼特(Barnett)等人,1992年),因此在整个研究中,我们将提及其阻断D1样受体的能力,该术语涵盖D1和D5受体。 SCH-0.3的初始23390μg剂量是根据(Grimm等,2011)。 已表明,注入NAc壳中的该剂量可有效减少杠杆压力,以降低先前与蔗糖溶液输送配对的提示,而不会影响非活动杠杆的性能。 将多巴胺D2受体拮抗剂盐酸依替洛必利(Tocris)以aCSF作为媒介物(对照)施用于NAc。 选择的艾替洛利的初始剂量(1.0μg)基于(Laviolette等,2008),但在食物匮乏研究中增加到1.5微克。 所有药物均以0.5μl体积的aCSF递送。
2.3。 实验设计
在光周期的早期,所有大鼠均接受NAc和VTA定向注射,第二次注射在开始进行操作测试之前的10分钟进行。 所有条件至少间隔48小时并以平衡的方式运行,以使每只大鼠接受所有四种条件:首先是NAc的媒介物或多巴胺受体拮抗剂,然后是10分钟后,是VTA的媒介物或生长素释放肽。 对于每只大鼠,均靶向同侧VTA和NAc。 每个实验的详细信息也显示在 图。1.
2.3.1。 D1样受体阻断对ghrelin诱导的食物奖励和食物摄入量的影响
在有针对性的VTA和NAc后检查了反应(n = 12–14)在以下四个条件下给药:1)对照条件(NAc和VTA的车辆溶液),2)NAc载体+ VTA 1.0μgghrelin,3)NAc 0.3μgSCH-23390 + VTA载体,4 )NAc 0.3μgSCH-23390 + VTA 1.0μgghrelin。 在饱足状态下进行测试(在黑暗的饲养周期之后)。 在实验日,经过120分钟的操作测试后,将大鼠放回了自己的笼子,并在笼子环境中1小时内测量了食物的摄入量(如时间表1所示) 图。1)。 该时间点对应于VTA生长素释放肽注射后的第三个小时,在此期间,根据先前研究中枢或外周给予生长素释放肽的作用时间过程,预计会产生促食欲反应( Wren等,2000 和 Faulconbridge等,2003)以及我们之前使用类似实验装置的研究。
2.3.2。 D2受体阻断对生长素释放肽诱导的食物奖励和食物摄入量的影响
在有针对性的VTA和NAc后检查了反应(n = 7)在以下四个条件下的药物输送:1)对照条件(NAc和VTA的载体溶液),2)NAc载体+ VTA 1.0μgghrelin,3)NAc 1μg盐酸埃替洛必利+ VTA载体,4)NAc 1微克盐酸埃替洛必利+ VTA 1.0微克生长素释放肽。 在饱足状态下进行测试(在黑暗的饲养周期之后)。 经过120分钟的操作测试后,将大鼠放回了自己的笼子,并在笼子环境中1小时内测量了食物的摄入量(如时间表1所示) 图。1),因为在延迟放置食物颗粒后(2小时后)仍存在促生长素释放肽介导的致癌作用。
2.3.3。 D1样和D2受体阻断(分开或组合)对ghrelin诱导的食物摄入量的影响
为了确认先前实验中摄取食物的结果与先前在操作范例中暴露于蔗糖或2小时的时间延迟没有混淆,在另一项研究中,我们探讨了NAc递送的效果。两种多巴胺受体拮抗剂单独或组合使用对VTA ghrelin诱导饱食大鼠的2小时和3小时食物摄取(n = 10-11; 如附表2所示 图。1)。 在这种情况下,大鼠在进行食物测量之前并未处于操作条件下。 因此,在以下四个条件下,在靶向VTA和NAc药物递送后测量食物摄入:1)对照条件(NAc和VTA的载体溶液),2)NAc媒介物+ VTA 1.0μgghrelin,3)NAc多巴胺受体拮抗剂+ VTA媒介物,4)NAc多巴胺受体拮抗剂+ VTA 1.0μgghrelin。 首先,我们分别研究了两种多巴胺受体拮抗剂,以便在条件3和4下,一组大鼠接受0.3μgSCH-23390,另一组大鼠接受1μg盐酸埃替洛必利。 恢复3天后,每组大约一半的大鼠再次接受测试,这次是在条件3和4下使用两种拮抗剂的组合。在这3个实验的每一个实验中,像以前一样在治疗之间使用平衡设计(所有大鼠在每个实验中接受了所有条件,以在受试者之间进行效果比较。 像以前一样,在验尸后验证了套管的位置。 显示的数据仅包括注射位置确定可达到VTA和NAc的大鼠。
2.3.4。 D1样和D2受体阻断对食物剥夺引起的食物奖励和食物摄入的影响
在2不同实验中测试多巴胺受体拮抗剂。 在第一个实验中,在靶向NAc后检查了反应(n = 20)递送媒介物或D1样受体拮抗剂(0.5μgSCH-23390)。 在禁食状态下进行测试(在黑暗周期内限制进食后)。 在第二个实验中,针对目标NAc(n = 7)递送媒介物或1.5μgNAc依托必利盐酸盐。 在禁食状态下进行测试(在黑暗周期内限制食物进食后;如时间表3所示, 图。1).
2.3.5。 食物剥夺诱导NAc中多巴胺相关基因表达的变化
在NAc中测量关键选择的多巴胺相关基因[多巴胺受体D1A,D2,D3,D5,儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶A(MAO)]的基因表达的食物剥夺驱动的变化。
2.3.6。 RNA分离和mRNA表达
快速取出大脑,并使用脑基质解剖NAc,将其冷冻在液氮中,并储存在-80°C下,以便随后测定mRNA表达。 使用组织裂解仪(Qiagen)在Qiazol(Qiagen,Hilden,德国)中将各个脑样品均质化。 使用RNeasy脂质组织迷你试剂盒(Qiagen)提取总RNA,并进行额外的DNAse处理(Qiagen)。 通过分光光度法测量(Nanodrop 1000,NanoDrop Technologies,美国)评估RNA的质量和数量。 对于cDNA合成,使用iScript cDNA合成试剂盒(BioRad)。 使用TaqMan进行实时RT PCR® 从在线目录(Applied Biosystems)中选择靶基因的探针和引物对。 基因表达值是基于 Ct 方法 ( Livak和Schmittgen,2001),哪里 随意 喂养组被指定为校准器。 甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用作参考基因。
2.3.7。 统计分析
通过重复测量方差分析(ANOVA)随后分析所有行为参数 事后 Tukey HSD测试(视情况而定)或学生的 t 测试只比较两个条件。 使用GraphPad软件进行所有统计分析。 差异被认为是重要的 p <0.05。
3。 结果
3.1。 D1样受体阻断剂(NAc)对VTA ghrelin诱导的食物奖励和食物摄入量的影响
为了确定D1样受体的活性是否是VTA生长素释放肽诱导的食物奖赏行为增加所必需的,测试了用D1样拮抗剂(SCH-23390)预处理对生长素释放肽诱导的蔗糖操作性响应的影响。 单因素方差分析后的事后Tukey检验(F(3,33) = 11.1, p <0.0005; F(3,33) = 3.7, p <0.01; F(3,39) = 3.6, p 奖励<0.05,主动杠杆和chow分别显示了ghrelin对增加奖励数量的显著作用(p <0.0005; 图。3A),主动杠杆压力机的数量(p <0.05; 图。3B)和食物摄入量(p <0.05; 图。3C)。 SCH-23390预处理明显阻止奖励行为相关参数,获得的奖励和主动杠杆按压( 图。3A,B)。 非活动杠杆的活动很小,不同治疗组之间没有显着差异( 图。3B)表明治疗不会产生非特异性的非目标性活动变化。 将生长素释放肽显微注射到VTA后观察到的食物过度吞咽未被SCH-23390预处理改变( 图。3C)。 这些数据表明,NAc壳中的多巴胺和D1样受体位于生长素释放肽的下游,并且是VTA施用生长素释放肽对食物奖励行为产生影响所必需的。 但是,它们对于生长素释放肽的食物摄取能力并不是必需的。 SCH-23390的NAc处理无效 本身 在操作上回应食物或食物摄入量( 图。3).
3.2。 D2阻断(NAc)对VTA ghrelin诱导的食物奖励和食物摄入的影响
为了确定D2s的活性是否是表达VTA生长素释放肽诱导的食物奖赏行为升高所必需的,测试了用选择性D2拮抗剂(盐酸埃可考必利)预处理对生长素释放肽诱导的蔗糖操作行为增加的影响。 单因素方差分析显示药物治疗的显着效果(F(3,18) = 9.5, p <0.0005; F(3,18) = 8.1, p <0.001; F(3,39) = 3.8, p 奖励<0.05,分别是主动控制杆和调节键。 Tukey的事后测试表明,所获得的奖励显着增加了(p <0.01; 图。4A)和主动杠杆按压(p <0.01; 图。4B)用盐酸埃希洛林预处理阻断的生长素释放肽处理后。 非活动杠杆的活动很小,不同治疗组之间没有显着差异( 图。4B)。 与操作性反应数据相反,依替必利预处理并未改变ghrelin诱导的食物摄入量的增加(p <0.05; 图。4C)。 在此组合研究中,通过预处理×ghrelin在获得的奖励中的双向ANOVA证实了相互作用: F(1,24) = 4.8, p <0.05; 主动杠杆压力机: F(1,24) = 4.7, p <0.05,但不能摄入食物。 因此,生长激素释放肽可以利用D2受体诱导奖励相关行为的改变,而不消耗食物。
3.3。 D1样和/或D2受体阻断剂(NAc)对VTA ghrelin诱导的食物摄入量的影响
为了进一步验证这两种多巴胺拮抗剂对食物的摄取缺乏影响,我们重复了这项研究,这次是在大鼠中从未暴露于操作性条件范式。 该验证研究已扩展到包括第三项测试,在该测试中,我们探讨了D1样和D2受体拮抗剂与NAc共同递送对VTA生长激素释放肽驱动的食物摄入的影响。 注射后2小时,VTA生长激素释放肽显着增加了松鼠的摄食量(一种方差分析: F(3,30) = 6.4, p <0.005并且 F(3,27) = 9.0, p 对于D0.0005和D1受体研究,分别<2),并且不受类似D1的预处理的影响( 图。5A)或D2受体拮抗剂( 图。5B)。 在最终测试中,探索两种多巴胺受体拮抗剂的联合作用,直到3 h时间点我们才能检测到VTA生长激素释放肽的显着作用,这可能反映了本研究中需要进行三重实质性注射的影响。 方差分析表明治疗的显着效果的一种方法(F(3,30) = 9.6, p <0.0005)。 VTA生长素释放肽释放后的食物摄入量在3小时的时间点达到了显着水平,但是,多巴胺受体拮抗剂同时应用于NAc并没有抑制这种情况( 图。5C)。 注意,多巴胺受体拮抗剂与NAc的组合应用没有效果 本身 关于食物摄入量。
3.4。 D1样和D2受体阻断对食物剥夺引起的食物奖励和食物摄入的影响
食物匮乏既增加了操作员的反应能力,又增加了1小时的食物摄入量。 饥饿时,大鼠按下主动杆的力几乎翻了一倍,在1小时测量点则增加了三到六倍的咀嚼(比较车内的情况)。 无花果3 和 4)。 当评估为减少所获得的食物奖励时,NAc壳中D1样受体的阻断显着减少了食物剥夺引起的食物奖励行为的升高(p <0.01; 图。6A)和主动杠杆压力机的减少(p <0.01; 图。6B)。 这种处理对食物剥夺引起的食物摄入没有任何显着影响( 图。6C)。 当评估为减少所获得的食物奖励时,将D2拮抗剂输注到NAc壳中显着减少了食物剥夺引起的食物奖励行为的升高(p <0.01; 图。7一个)。 即使每只老鼠在NAc中D2封锁后减少其主动杠杆按压,效果也会产生趋势(p = 0.08; 图。7B)可能是由于杠杆按动的基线变化较大(标准误差=车辆为86,药物状况为41,有效杠杆对车辆的按压范围为57到707次)。 从数据集中删除反应最强的大鼠会导致 p = 0.001。 值得注意的是,移走的老鼠在载具上按压707次,在药物上按压303次,因此也支持了总体结论。 多巴胺受体拮抗剂均未改变无效杆上的操纵杆按压。 在NAc中D2封锁并没有改变松狮犬的摄入量( 图。7C)。
3.5。 食物剥夺诱导NAc中多巴胺相关基因表达的变化
隔夜禁食对NAc中几种多巴胺相关基因的mRNA表达具有显着影响。 多巴胺受体D2的mRNA表达显着降低,而多巴胺受体D5 mRNA升高。 过夜禁食不改变多巴胺受体D1,D3,COMT和MAO mRNAs(图。8)。 D1和D2受体被认为是大脑中最丰富的多巴胺受体,而D3和D5在CNS中的存在受到更多限制。 因此,我们将D5受体的伏隔核中的mRNA水平与D1进行比较,得到2%; 检测到D3和D2的类似关系(数据未显示)。 因此,我们在此证实,在NAc内,大多数多巴胺受体mRNA由D1和D2受体构成,而D3和D5受体仅代表在NAc中检测到的总多巴胺受体mRNA的一小部分。
4。 讨论
当前研究的主要发现表明,NAc壳中的多巴胺信号传导是生长素释放肽对食物报酬的必要下游调节因子。 结果表明,NAc壳中的D1样和D2受体是生长激素释放肽激活电路的关键组成部分,对于VTA施用的生长激素释放肽对食物奖励行为产生影响至关重要。 但是,NAc(壳)中的D1样和D2受体信号对于生长素释放肽增加食物摄取的能力不是必需的。 这些数据表明,控制食物强化与食物摄取的生长素释放肽的神经靶点存在差异。 最终,我们的发现表明内源性生长素释放肽也参与了该电路,因为在饥饿状态下,当循环生长素释放肽水平升高时,NAc中的多巴胺信号传导是增加食物奖励行为所必需的。
令人惊讶的是,虽然很明显ghrelin对多巴胺能系统有影响(Abizaid等人,2006年, Jerlhag等,2007, 川原等,2009 和 温伯格(Weinberg)等人,2011年),这是第一个证明生长素释放肽对食物奖励的影响需要NAc多巴胺受体信号传导(在这种情况下,是D1样和D2信号传导)。 这已成为一个重要的问题,因为最近已显示出与食欲控制有关的其他激素或神经肽与中脑边缘多巴胺系统有着相当意外的关系。 例如,瘦素像生长素释放肽一样,在VTA中的多巴胺神经元上有受体。 然而,大多数这些对瘦素敏感的多巴胺能神经元并不投射到纹状体,而是神经支配杏仁核(Hommel等,2006 和 乐山等,2010)。 黑色皮质素是一种有效的厌食症神经肽,在VTA中具有受体,与可预测的厌食剂相反,实际上增加了纹状体中的多巴胺能活性和多巴胺释放,同时明显减少了食物摄入行为(Torre和Celis,1988, Lindblom等,2001 和 Cone,2005)。 另外一层复杂性通过数据表明ghrelin的多巴胺释放效应似乎取决于食物的可获得性:微透析检测到的NAc多巴胺水平仅通过外周施用的生长素释放肽在增加ghrelin给药后允许进食的大鼠中增加。 (如在本研究中使用的实验条件中)甚至被那些被拒绝获取食物的ghrelin抑制(川原等,2009),最近显示的影响涉及VTA中的差异阿片样物质信号通路(川原等,2013)。 这两个例子强调了喂食肽,食物供应量和多巴胺之间关系的复杂性,并强调了研究ghrelin对食物奖励行为中多巴胺系统影响的实用性研究的重要性。
结果的一个有趣的方面是NAc多巴胺受体阻断对食物动机与食物摄入的对比效果。 值得注意的是,我们在2独立研究中证实了抑制NAc多巴胺信号传导对VTA ghrelin诱导的食物摄入的影响:在一个范例中,食物摄入量测量是在操作性反应测试后立即进行的(食用糖奖励可能随后改变) (另外),在没有事先进行操作性测试的情况下,仅测量动物的食物摄入量。 此外,在第二个实验中,我们能够证明多巴胺受体拮抗剂与NAc的共同应用对VTA生长素释放肽诱导的食物摄入没有影响,增加了对通过D1样和D2受体的NAc多巴胺信号传导的假设的支持。 ghrelin hyperphagia不需要。 结合拮抗剂中断VTA ghrelin诱导的食物动机行为的事实,这些集体结果表明VTA ghrelin下游的神经回路发散,其中一个分支控制食物摄入和其他食物动机/奖励。 似乎生长素释放肽利用多巴胺来改变食物动力而不是摄入量。 以前,我们发现VTA ghrelin选择性地参与VTA中的神经肽Y以相反的方式控制食物摄入和阿片类药物(Skibicka等人,2012a)。 因此,对于食物摄入与食物动机行为相关的ghrelin所涉及的电路的分歧已经存在优先权。
Accumbal D1样受体在药物和食物增强中具有明确的作用,一系列先前的证据表明,NAc D1样内拮抗剂输注减少了针对食物的目标导向行为。 系统性D1样受体拮抗剂可减少线索或环境引起的可卡因,海洛因,尼古丁和酒精的自我管理[例如(Weissenborn等,1996, 刘和韦斯,2002, Bossert等,2007 和 Liu等,2010)],强调这些受体在奖励导向过程中的关键作用。 目前的数据表明,NAc D1样受体是由VTA作用的生长素释放肽激活的电路的必需元件。 此外,这种D1拮抗剂的外围应用也被证明可以减少生长素释放肽增强的物体识别(Jacoby和Currie,2011)。 然而,考虑到外周应用针对大脑中所有表达D1的神经元群体以及NAc之外的群体(例如,海马体内)可能在学习和记忆中起主要作用,目前尚不清楚是否检查了NAc群体这有助于ghrelin的记忆增强效果。
D2受体通常与D1协同作用; 因此,许多研究表明D2受体在奖励处理和奖励导向行为方面的作用。 然而,值得注意的是,D1和D2受体并不总是以与奖励功能相同的方式起作用。 例如,在杏仁核中,阻断D1受体会减弱恢复提示诱导的可卡因,而D2拮抗剂实际上可以增强这种行为(Berglind等,2006)。 这种功能性解离也可能具有神经解剖学贡献,因为NAc中的D2受体似乎与下丘脑中的D2受体具有相反的功能。 虽然在NAc刺激D2受体可以增加食物动力,使动物更有可能努力获取食物,在下丘脑刺激DXNUMX受体显然是厌食症(Leibowitz和Rossakis,1979 和 Nowend等,2001)。 因此,在靶向受体群体与相反功能相关的D2靶向药物的外周应用之后可能难以解释结果。 这可能是解释为什么在先前的研究中,外周注射D2拮抗剂对生长素释放肽诱导的蔗糖溶液响应没有影响的原因之一。 另一种可能的解释是,D2是黑质和VTA中产生多巴胺的神经元的自身受体,其活化可导致多巴胺能活性的抑制(Lacey等,1987)。 因此,当从外周注射时,D2靶向药物可能潜在地获得该受体群体,而在我们的研究中仅靶向NAc壳D2受体。 值得注意的是,系统性D1样受体阻断的净效应确实阻止了对同一范例中蔗糖饮料的反应(Overduin等,2012)。 此外,全身性,皮下注射D1激动剂似乎增强了对可口食物的偏好,同时全身注射D2激动剂可减少它(Cooper和Al-Naser,2006)。 因此,似乎我们的数据表明D1拮抗剂对生长素释放肽诱导的食物动机的抑制作用与刺激D1受体对奖赏功能的总体净(抑制)效果一致。 相比之下,D2受体群体的净效应与下丘脑D2受体的已知结果更接近于此处针对NAc呈现的数据。
在本研究中,D1样和D2拮抗剂能够在VTA生长素释放肽给药后和食物剥夺后阻断蔗糖的操作行为,表明生长素释放肽需要对NAc中的两种受体起协同作用以发挥其作用。 当考虑内源性情况时,这是有道理的,其中VTA衍生的多巴胺能终端在NAc壳中释放多巴胺同时激活所有可接近的多巴胺受体。 已经报道了同时激活D1样和D2受体的需要,包括强化在内的其他行为(Ikemoto等,1997)和运动活动(Plaznik等,1989)以及神经元射击(白色,1987)。 本研究的结果表明,仅阻断两种多巴胺能受体中的一种足以减少这些行为,正如这些受体中的任何一种的阻断足以减少生长素释放肽驱动的蔗糖操作性行为一样。 这种相互作用背后的机制尚不清楚。 NAc中的一些神经元共表达D1和D2受体。 一种可能性是奖励反应需要异二聚体的参与,最近报道了D1和D2受体形成异二聚体,并且这种偶联显示有助于抑郁样行为(Pei等,2010)。 然而,我们的结果表明NAc中的D1和D2信号不是多余的,并且需要每个受体以传递ghrelin对食物奖励的影响,因为个体阻断有效地减弱了奖赏反应。 此外,由于个体阻断对ghrelin hyperphagia无效,我们分别评估了D1和D2信号对于食物摄入是否是多余的可能性,即需要同时阻断两者以消除响应。 然而,情况并非如此,因为ghrelin饮食不受NAc中同时阻断D1和D2受体的影响。 因此,单独或组合NAh壳D1和D2受体信号传导不被ghrelin用于增加食物摄入量。
在这里,我们针对NAc外壳中的D1样和D2受体。 NAc的壳和核的功能似乎在某种程度上是可分离的,尤其是与离散线索相关的药物自我管理的核心潜在变化,并且壳在依赖于背景的药物自我管理中更具影响力(Bossert等,2007)。 这种功能性解离由神经解剖学连接支持,其中核心从杏仁核接收更多输入,并且壳体受到海马体的更密集神经支配(Groenewegen等,1999 和 Floresco等,2001)。 大鼠也将仅在NAc的壳中自我施用D1和D2受体激动剂的组合而不在核心中(Ikemoto等,1997),表明他们对奖励的合作行动主要与这里针对的贝壳地区有关。
在本研究中,我们特别探讨了受VTA应用的生长素释放肽驱动的受抑制的NAc多巴胺信号传导对食物摄入和食物动机行为的影响。 然而,应该注意的是,生长素释放肽还可以通过激活进入VTA的传入途径来驱动摄食行为。 例如,ghrelin已被证明可通过激活下丘脑外侧的食欲素神经元来增强食物增强行为(Perello等人,2010年),一种向VTA投射并刺激多巴胺释放的orexinergic细胞群(成田等人,2006年)。 虽然我们使用神经解剖学和神经药理学的研究专门解剖了VTA-NAc途径,但在内源性情况下,在循环中释放的生长素释放肽可能刺激VTA以及表达生长素释放肽受体的其他脑核以及对VTA的传出投射。 因此,在生理情况下,生长素释放肽的影响分布在大脑中可能协同作用的许多部位。 作用于大脑中许多分布式部位的激素或神经肽的概念,它可以引起类似的结果,例如食物摄入的变化,这种概念并不新颖,并且已经提出并评估了瘦素和黑皮质素(Grill,2006, Leinninger等,2009, Skibicka和Grill,2009 和 Faulconbridge和Hayes,2011).
食物匮乏与高水平的循环生长素释放肽有关。 在食物匮乏的条件下,食物呈现引起NAc中的多巴胺释放(川原等,2013)。 因此,营养状态也可能影响NAc中的多巴胺信号传导,食物剥夺对多巴胺受体(D1样受体(D1,D5)和D2样受体(D2,D3))和多巴胺降解的mRNA表达的影响。在本研究中评估了酶(MAO,COMT)。 虽然食物剥夺不会改变测量的任何多巴胺降解酶的mRNA表达,但我们确实看到了D5与D2受体的差异调节。 D5受体的表达增加了近30%,而D2受体mRNA减少了约20%。 与此差异一致,D1样和D2受体激动剂的同时应用先前已被证明可下调D2受体,但可上调黑质中的D1受体(并且在NAc中具有类似趋势)(Subramaniam等,1992)。 有趣的是,食物剥夺对NAc多巴胺受体表达的影响与我们的数据一致,证明了D1样(包括D5)和D2受体在禁食诱导的食物动机中的作用。
我们研究的一个警告是,食物匮乏会增加循环的生长素释放肽水平,因此VTA外的其他生长素释放肽受体可能会被激活。 因此,虽然食物剥夺是增加生长素释放肽的内源性和生理学相关的方式,但它不允许选择性VTA刺激。 因此,我们不能消除在NAc中检测到的多巴胺受体变化是VTA外部区域中ghrelin活性的结果的可能性,其间接影响NAc。 最后,应该注意的是,我们的数据链接禁食NAc多巴胺受体表达的变化,但需要进一步的实验来显示(ghrelin刺激的)VTA-NAc多巴胺能预测在这种效应中的调节,并且实际上,探索角色在这种效果中的其他通路和发射器系统,如外侧下丘脑(如上所述)。
由于许多神经生物学基质对于药物成瘾和饮食紊乱都是常见的,因此目前的研究结果可能表明D1样和D2受体在ghrelin的药物和酒精增强作用中的作用(Dickson等,2011)。 食物和可卡因的奖励导致NAc释放多巴胺(Hernandez和Hoebel,1988)。 阻断D1或D2受体可减少滥用药物,酒精和尼古丁的奖励行为。 由于先前报道了生长素释放肽对所有这些物质的摄入或奖励行为的相当大的贡献,因此这里描述的生长素释放肽-VTA-多巴胺-NAc电路很可能与一系列奖赏行为有关,而不仅仅与食物有关。 对这一想法的初步支持可以从证明食物匮乏可以恢复海洛因寻求被阻止D1样受体阻断的数据中得出(托宾(Tobin)等人,2009年).
我们的数据提供了有关两个关键食品奖励相关信号系统整合的新知识:对食欲激素,ghrelin和NAc多巴胺反应性回路有反应的VTA驱动回路。 特别是,我们表明生长素释放肽对食物动机行为的充分记录的VTA关联效应需要NAc中的D1和D2信号传导。 我们的数据还表明,生长激素释放肽对食物报酬的VTA驱动(D1 / D2依赖性)作用涉及与对食物摄入重要的途径不同的电路,因为当递送至NAc时,没有拮抗剂影响生长激素释放肽诱导的食物摄入。 最后,在饥饿的小鼠(过夜禁食,因此是高ghrelinemic)中的研究表明,NAc D1 / D2信号传导参与了内源性ghrelin对饮食动机行为的影响。 因此,干扰NAc中多巴胺信号传导的机制和疗法似乎与生长激素释放肽介导的对奖赏系统的作用有关,包括那些与进食控制有关的因素,因此与肥胖症及其治疗有关。
披露声明
作者没有透露任何内容。
致谢
这项工作得到了支持 瑞典医学研究委员会 (2011-3054到KPS和2012-1758到SLD), 欧盟委员会第七框架 赠款(FP7-KBBE-2010-4-266408,Full4Health; FP7-HEALTH-2009-241592; EurOCHIP; FP7-KBBE-2009-3-245009,NeuroFAST), Forskning och Utvecklingsarbete / AvtalomLäkarutbildningochForskningGöteborg (ALFGBG-138741),. 瑞典战略研究基金会 到Sahlgrenska心血管和代谢研究中心(A305-188),和 NovoNordisk Fonden。 资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿方面没有任何作用。
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- KP Skibicka,RH Shirazi,C。Hansson,SL Dickson
- Ghrelin与神经肽Y Y1和阿片受体相互作用以增加食物奖励
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- 通讯作者。 哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院神经内科,瑞典哥德堡,Medicinaregatan 11,邮政信箱434,SE-405 30。 电话:+ 46 31 786 3818(办公室); 传真:+46 31 786 3512。
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