食物成瘾中的多巴胺信号传导:多巴胺D2受体(2013)的作用

BMB Rep.2013 11月; 46(11):519-526。

DOI:  10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207

PMCID:PMC4133846

Ja-Hyun Baik*

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抽象

多巴胺(DA)通过中脑边缘多巴胺能途径调节情绪和动机行为。 广泛认为中脑边缘神经传递中DA信号传导的改变会改变与奖赏相关的行为,因此与药物成瘾密切相关。 最近的证据表明,与药物成瘾一样,具有强迫性进食行为的肥胖涉及大脑的奖赏回路,特别是涉及多巴胺能神经基质的回路。 来自人类成像研究的数据量越来越多,加上遗传分析,已经证明肥胖人群和吸毒成瘾者倾向于在特定大脑区域显示DA D2受体的表达改变,并且类似的大脑区域被食物相关和药物激活 - 相关线索。 本综述着重于DA系统的功能,特别关注生理学解释和DA D2受体信号在食物成瘾中的作用。 [BMB报告2013; 46(11):519-526]

关键词: 成瘾,多巴胺,多巴胺受体,食物奖励,奖励电路

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引言

儿茶酚胺通常与许多神经和精神疾病的行为病理有关,例如帕金森氏病,亨廷顿氏病,药物成瘾,抑郁症和精神分裂症。 多巴胺(DA)是大脑中主要的儿茶酚胺,由黑质(SN)和腹侧被盖区(VTA)中的中脑神经元合成。 DA神经元从SN和VTA投射到大脑的许多不同区域。 这些多巴胺能细胞组被称为“ A”类细胞,表示含胺能DA的细胞,并细分为A8至A14细胞组。 内的DA细胞 pars compacta (A8)和SN的邻近区域(groupA9)项目到基底神经节(纹状体,苍白球和丘脑底核)。 这一预测构成了黑质纹状体通路,主要涉及自主运动的控制,但也包括目标导向的行为(图。 1)。 从VTA开始,A10细胞组投射到伏隔核(NAc),前额叶皮层和其他边缘区域。 因此,这组细胞被称为mesolimbic和mesocortical途径(图。 1)。 这些神经元在奖励相关的行为和动机中起着至关重要的作用。 另一组不同的细胞构成了管 - 漏斗通路。 这些细胞来自下丘脑的弓状核(cellgroupA12)和脑室周围核(cellgroupA14),并向垂体投射。 已知该途径控制垂体激素(主要是催乳素)的释放和合成 (14).

图。 1。

图。 1。

脑中的DAergic通路。 提出了三种多巴胺能通路:首先,黑质纹状体通路所在的DA细胞 pars compacta (A8)和邻近区域(组A9)从SN项目到纹状体,这个投影主要涉及控制 ...

DA系统对奖赏相关行为的调节由中脑边缘和中皮层通路介导。 DA在奖励相关行为中的作用受到了很多关注,因为中脑边缘和中皮质回路中的功能障碍的严重后果包括药物成瘾和抑郁。 最近人们普遍认为,DA介导的食物奖励与肥胖有关,肥胖是一个主要的公共卫生问题。

众所周知,大脑中存在用于进食行为的稳态调节中心,特别是下丘脑,并且用于整合控制食欲和能量稳态的不同激素和神经元信号以控制体重。 这种体重的稳态调节通过使用不同的调节剂如瘦素,胰岛素和生长素释放肽来监测身体肥胖的程度。 (5)。 然而,食物的动机与奖​​励密切相关,并且对食物的快感特性(例如视觉,嗅觉和味觉)的响应可能与调节提示相关。 这些享乐特性可以超越稳态系统 (6)。 因此,描述大脑中的食物奖励回路如何控制与大脑的能量平衡的稳态系统相关的食欲和饮食行为是困难的。

大量证据表明,中脑边缘DA系统的突触修饰与滥用药物的奖励效果以及食物奖励密切相关 (79)。 然而,DA奖励信号传导远比它看起来复杂,并且它还涉及学习和调节过程,研究表明多巴胺能奖励信号涉及行为学习中奖励预测误差的编码。 (1013)。 在药物成瘾中,众所周知,药物的奖赏效果主要是通过靶向特定底物(例如可卡因的DA转运蛋白)时DA释放增加诱导的。 然而,在食物成瘾中,仍有待阐明食物奖励如何以类似于吸毒成瘾引起的方式激活DA奖励信号。 重要的是要理解这些奖励成分引起负责这些成瘾行为的DA电路的适应性变化的机制 (79).

在这篇综述中,我将提供食物奖励相关行为中多巴胺能信号传导的简短总结,重点是最近关于DA受体亚型,特别是D2受体在这一过程中的作用的研究。

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DA D2接收器

DA与属于七个跨膜结构域G蛋白偶联受体家族的膜受体相互作用。 这导致第二信使的形成和特定信号传导途径的激活或抑制。 迄今为止,已经从不同物种克隆了五种不同的DA受体亚型。 根据它们的结构和G蛋白偶联特性,将一般细分为两组:D1样受体,其刺激细胞内cAMP水平并包含D1 (14,15) 和D5 (16,17) 受体和D2样受体,其抑制细胞内cAMP水平并包含D2 (18,19),D3 (20)和D4 (21) 受体。

D1和D2受体是大脑中最丰富的DA受体。 D3,D4和D5受体在脑中的表达受到比D1和D2受体更严格和更弱的表达。 D2受体由通过相同基因的可变剪接产生的两种同种型代表 (18,22)。 这些同种型,即D2L和D2S,除了D29L的推定的第三细胞内环中存在的2氨基酸插入物之外是相同的,其实际上由D6受体基因的外显子2编码,该细胞内结构域被认为具有作用。将这类受体与特定的第二信使联系起来。 大同种型似乎是所有大脑区域中存在的主要形式,尽管两种同种型的确切比例可以变化 (22)。 事实上,D2受体总敲除小鼠的表型显示与D2L敲除小鼠完全不同 (2325),表明这两种D2受体的同种型可能在体内具有不同的功能。 来自Moyer及其同事的最新结果支持人脑中两种D2受体同种型的体内功能差异。 他们证明了D2受体基因的两个变体(Drd2由D2受体选择性剪接引起的内含子单核苷酸多态性(SNPs)与白种人中可卡因滥用的差异相关 (26,27)。 在从可卡因滥用者和对照获得的人脑尸检(前额皮质和壳核)的组织中测量D2S和D2L mRNA水平,并检查D2受体基因基因型,D2S / L剪接和可卡因滥用之间的关系。 该结果支持特定SNP差异对降低D2S在人体中相对表达的强烈影响,代表可卡因过量用药的强风险因素。 (26)。 鉴于这两种同种型是通过单个基因的可变剪接产生的,看两种同种型的比例是否是导致这种疾病的因素也是有趣的。

D2受体也是突触前定位的,正如实验所示,检测整个中脑DA受体表达和结合位点 (28)。 这些D2自身受体可能是躯体树突状自身受体,已知会降低神经元兴奋性。 (29,30)或终端自身受体,主要是减少DA合成和包装 (31,32) 并抑制DA释放 (3335)。 有人提出,在胚胎阶段,D2自身受体可能在DA神经元发育中起作用 (3638).

Bello及其同事最近在中脑DA神经元(称为autoDrd2KO小鼠)中产生了有条件缺乏D2受体的小鼠。 这些autoDrd2 KO小鼠缺乏DA介导的体细胞突触反应和DA释放的抑制 (39) 并且显示出升高的DA合成和释放,过度运动以及对可​​卡因的精神运动作用的超敏感性。 小鼠也表现出对可卡因的位置偏好增加和食物奖励的增强动机,表明D2自身受体在调节DA神经传递中的重要性,并证明D2自身受体对于正常运动功能,寻求食物的行为和对运动的敏感性是重要的。并奖励可卡因的特性 (39)。 因此,这些自身受体的主要作用似乎是DA神经传递的抑制和调节。 正如D2自身受体缺陷小鼠所证明的那样,人们可以假设通过突触前D2受体调节对奖赏反应的敏感性水平对于成瘾药物的动机行为反应以及食物奖励可能是至关重要的,尽管细胞和分子的作用是这些突触前D2受体仍有待进一步研究。

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多巴胺在食品奖励中的信号传递

如上所述,滥用药物可以改变我们的大脑奖赏系统,特别是多巴胺能中脑边缘系统。 此外,已经证明,具有高脂肪和含糖量的可口食物可以显着激活DA奖励回路。 这些发现表明食物和药物成瘾都存在共同的神经基质,并且这两者都依赖于多巴胺能回路。 此外,人脑成像研究强烈支持多巴胺能回路在控制食物摄入中的作用 (4043).

滥用药物引发中脑边缘系统中突触DA浓度的大幅增加 (44)。 同样,据报道,奖励食物会刺激NAc中的多巴胺能传递 (4547)。 当在食物奖励的存在下通过微动透析在自由活动的大鼠的伏隔核中测量DA时,观察到苯丙胺和可卡因注射增加NAc中的DA水平,其通常通过进食激活; 因此,建议通过进食释放DA可能是食物成瘾的一个因素 (46)。 此外,使用快速扫描循环伏安法对受过训练以控制蔗糖作用的大鼠的NAc中的碳纤维微电极,Rotiman及其同事已经表明,提示有机会响应蔗糖奖励,或意外传递蔗糖,诱发DA在NAc中的发布 (47); 因此,强烈暗示NAc中的DA信号传导作为寻求食物行为的实时调节剂。 然而,一些其他研究揭示了背部纹状体而非NAc在控制食物奖励方面的重要性。 例如,将DA拮抗剂顺式氟哌噻醇注射到背侧纹状体而不是大鼠的NAc,杏仁核或额叶皮质中会导致食物奖励相关杠杆按压下降 (48)。 此外,缺乏DA的小鼠是低食性的,并且只有当尾壳核和背侧纹状体中的DA信号恢复时,DA缺陷小鼠中病毒介导的DA产生的恢复才能逆转吞咽困难。 相比之下,尽管通过病毒传递给NAc恢复了对新环境或安非他明的运动反应,但对NAc的多巴胺能信号传导的恢复并未逆转吞咽困难。 (49,50).

在人类中,大多数观察到背侧纹状体与摄食行为有关。 例如,Small和同事在人类受试者身上使用正电子发射断层扫描(PET),表明在吃巧克力时测量的局部脑血流量与背侧尾状核和壳核的愉悦度相关,但在NAc中没有。 (41)。 在健康人类受试者的PET成像研究中,观察到背侧纹状体中DA配体结合的减少与摄食之间的相关性。 (42)。 与该发现一致,纹状体D2受体表达在肥胖个体中与其体重指数成比例地降低 (40); 这个问题将在下一节中进一步讨论。

D2受体在食物中的奖励

虽然喂养会增加大鼠伏核中的细胞外DA浓度, (45,46)和滥用药物一样, 双侧注射神经毒性剂6-羟基多巴胺(6-OHDA)进入伏隔核后大鼠NAc的DA消耗不会改变喂养 (51). NAc中D1和D2受体的药理学阻断影响运动行为和喂养的频率和持续时间,但不会减少食物消耗量 (52). 另一项研究报告说,当暴露于相同的高脂肪饮食时,壳核中具有较低D2受体密度的小鼠比具有较高D2受体密度的小鼠获得更多的重量。 (53),表明多巴胺能系统对可口的食物有反应。 戴维斯及其同事评估了饮食诱导的肥胖减少中脑边缘DA功能的假设 (54)。 他们比较了喂食高脂肪饮食的大鼠和服用标准低脂饮食的大鼠中脑边缘DA系统的DA周转率 (54). 结果表明,食用高脂肪饮食的动物,与肥胖的发展无关,在NAc中表现出DA转换减少,对苯丙胺提示的偏好减少,并且减少了对蔗糖的操作反应。即 作者还观察到,由于高脂肪饮食引起的肥胖会减弱伏核中的中脑边缘DA周转,而眶额皮质中DA浓度或周转率没有差异,这表明高脂肪饮食的特定效果仅限于NAc (54).

最近,Halpern及其同事研究了NAc壳的深部脑刺激(DBS)的影响 (55)。 由于该方法目前正在人类中用于治疗重症抑郁症,强迫症和成瘾,因此他们假设它也可能有效限制暴饮暴食。 有趣的是,发现NAc壳的DBS可以减少暴食并增加该区域的c-Fos水平。 Raclopride是一种DA D2受体拮抗剂,减弱了DBS的作用,而D1受体拮抗剂SCH-23390无效,这表明涉及D2受体的DA信号传导是DBS在NAc壳中的作用所必需的。 (55)。 当他们检查慢性NAc壳DBS在饮食诱导的肥胖小鼠中的作用时,发现它可以急剧减少热量摄入并诱导体重减轻,从而支持含有D2受体的DA途径参与导致肥胖的食物奖励。 ,以及NAc壳DBS在调节该系统中的功效 (55).

Johnson和Kenny最近进行的一项研究表明,D2受体表达与强迫性饮食行为之间存在很强的相关性 (56)。 在这项研究中,观察到在给予“自助餐饮”的动物中,这些食物由人们食用的自助餐厅提供的一系列高度可口,能量密集的食物组成,这些动物体重增加并表现出强迫性饮食行为 (56). 除了过度肥胖和强迫性进食外,自体饮食大鼠的纹状体中D2受体表达减少。 在最近的另一项研究中,小鼠中脑多巴胺能神经元中胰岛素受体的选择性缺失表明,这种操作会导致体重增加,脂肪量增加和吞咽困难。 (57)。 有趣的是,在这些小鼠中,与对照小鼠相比,VTA中的DA D2受体表达降低,表明D2受体依赖性机制中可能的多巴胺能VTA / SN细胞的去抑制作用。 (57)。 H无论如何,在我们的实验室中,我们观察到与野生型(WT)小鼠相比,D2受体KO小鼠具有瘦表型并且表现出减少的食物摄入和体重以及增强的下丘脑瘦素信号传导。 (58)。 基于这些发现,我们不能排除D2受体除了其在食物动机行为中的作用外,还与能量平衡的稳态调节剂(例如瘦蛋白)相关的代谢的稳态调节中起作用。 Ť因此,看起来D2受体的表达与食物奖励和进食行为紧密相关,并且取决于大脑中D2受体的定位,这可能导致相关回路中的不同结果。

DA D2受体在人类肥胖中的作用

许多人类研究表明DA D2受体在肥胖背景下调节食物奖励的重要性,特别是表现出纹状体D2受体功能和表达的变化 (59,60). 肥胖人群和吸毒者倾向于在纹状体区域显示DA D2受体的表达减少,并且成像研究已经证明类似的脑区域被与食物相关和药物相关的线索激活。 (61,62). PET研究表明,肥胖个体中DA D2受体的可用性与其体重指数成比例地降低 (40); 因此,提示肥胖个体的DA缺乏可能使病理性进食永久化,作为补偿多巴胺能奖赏回路激活减少的手段。 另一种解释是D2受体数量较少的个体可能更容易上瘾,包括强迫性食物摄入, 因此,提供了肥胖个体中DA D2受体缺陷的直接证据 (40).

基于D2受体在肥胖个体纹状体区域的可用性降低,这表明D2受体可能在强制性进食行为的抑制控制中发挥作用,Volkow及其同事研究了肥胖受试者中D2受体的可用性是否与前额叶的代谢有关。扣带回(CG),背外侧前额叶皮质(DLPFC)和眶额皮质等区域,这些区域与抑制控制的各种成分有关 (63)。 他们的研究揭示了纹状体中D2受体水平与肥胖受试者中DLPFC,内侧OFC和CG活性之间的显着相关性。 由于这些大脑区域与抑制控制,突显性归因和情绪反应有关,这一发现表明这些区域的破坏可能导致冲动和强迫行为,这可能是肥胖症中D2受体水平低的机制之一。导致过度进食和肥胖 (63).

已经研究了D2受体基因型与人类肥胖之间的关联,并且已经提出了该基因的等位基因变体。 Taq1A D2受体基因中的多态性影响D2受体的表达 (64,65)。 该多态性位于基因编码区下游的10 kb,属于邻近基因的蛋白质编码区域。 锚蛋白重复和含有1的激酶结构域 (ANKK1)。 该 Taq1A 多态性具有三种等位基因变体:A1 / A1,A1 / A2和A2 / A2。 死后和PET研究表明,与没有A1等位基因的人相比,具有一个或两个A30等位基因拷贝的个体的D40受体的2-1%更少 (64) 并且已经提出了A1等位基因与酗酒的关联 (64,66)。 有趣的是,据报道,食物增强对能量摄入有显着影响,A1等位基因可以缓解这种影响。 (67,68)。 爱泼斯坦及其同事研究了食物强化,多巴胺D2受体和DA转运蛋白基因的多态性,以及肥胖和非肥胖人类的实验室能量摄入。 肥胖者的食物强化程度高于非肥胖者,尤其是肥胖者 的TaqI A1等位基因。 食物强化程度高的个体的能量摄入量更大,食物强化程度高的个体的摄入能量也最高 的TaqI A1等位基因 (68)。 然而,在该研究中未观察到DA转运蛋白基因的作用,表明D2受体基因多态性与食物强化之间存在关联。

根据这项研究,Stice及其同事使用功能性磁共振成像(fMRI)来显示具有A1等位基因的个体。 TaqIA 与缺乏A2等位基因的那些相比,D1受体基因中的多态性,与食物摄入相关的较弱的纹状体激活与当前体重和未来1年随访中的体重增加显着更强烈相关。 (59,69,70)。 使用不同的功能磁共振成像实验范例,Stice及其同事证明,对想象中吃开胃食物的反应,额鳃盖,侧眶额叶皮质和纹状体的激活较弱,而不是想象吃不太可口的食物或饮用水,预测体重增加获得A1等位基因的人获益 (71)。 额叶鞘,侧眶额叶皮质和纹状体的激活较弱,以响应想象的可口食物的摄入量,也预测了未来体重增加的人体质量的增加。 Taqia A1 D2受体基因的等位基因 (71),表明对于缺乏这种等位基因的人来说,这些食物奖励区域的更大响应性预示着未来体重的增加。

有趣的是,戴维斯及其同事最近的一份报告证明了D2受体信号与强迫性饮食行为之间联系的另一个方面 (72)。 他们表明,患有暴食症的肥胖成人在生理上与不暴食的同龄人不同。 事实上,患有暴食症的肥胖成人与其肥胖但非结合的对应物相比具有更强的DA信号,这种差异与不同的遗传多态性有关。 TaqIA D2受体基因 (72).

此外,尽管背侧纹状体中的D2受体信号似乎与强迫性饮食行为的抑制性控制有关,但Caravaggio及其同事最近报道了体重与D2 / D3受体激动剂结合在腹侧纹状体(NAc)中的正相关性。非肥胖人,但发现与拮抗剂结合无关。 这些数据表明,在非肥胖个体中,较高的体重可能与NAc中D2受体亲和力增加有关,并且这种增加的亲和力可能增强食物暗示的激励显着性并且可能增加消费可口食物的动机。 (73).

因此,尽管有相当多的证据表明低D2受体水平与食物摄入量增加,体重增加和食物成瘾风险有关,正如人体物质滥用问题所观察到的那样 (74),确定D2受体表达及其下游信号传导如何控制这种关联将是有价值的。

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结论和未来方向

越来越多的证据表明控制食物摄入的稳态调节的大脑回路。 最近的研究结果有助于证明饲养行为的稳态和奖励回路之间的显着相互作用。 人体研究惊人地证明了奖励系统,特别是DA系统在控制饮食行为和肥胖方面的重要性。 基于已知的遗传易感性和食物奖励研究中D2受体的调节,显然D2受体功能对于肥胖中的食物动机和脑信号传导是至关重要的。 然而,仍然难以定义所涉及的脑回路的框架,其包括与控制食物成瘾相关的分子底物。 我们实验室最近的研究表明,D2受体不是获得药物成瘾所必需的,但它在调节由压力等经历引发的突触修饰中起着关键作用。 因此,D2受体起着经验诱导,寻求药物和复发行为的调节作用 (75),表明其在成瘾行为中的具体作用。

至于药物成瘾,似乎食物刺激激活VTA-NAc多巴胺能中脑边缘回路,通过尾状壳核和背侧纹状体中的信号传导转化行为的表型重要性,其与前额叶皮层相互作用用于决策和执行进食行为。 。 上述稳态调节剂,如瘦素,胰岛素和生长素释放肽,对中脑DA系统产生影响,调节食物摄入的稳态和享乐系统之间的联系, (6,9,76) (图。 2)。 毫无疑问,这些调查研究为DA系统的神经回路的未来研究奠定了基础,这将有助于阐明食物成瘾的潜在病理生理学。 光遗传学和DREADDs(由设计药物专门激活的设计者受体)等工具的最新突破将通过允许访问特定神经细胞或控制特定奖赏相关行为的电路来促进这些研究。

图。 2。

图。 2。

涉及DA系统和D2受体的食物奖励回路。 作为药物成瘾,似乎食物刺激激活VTA-NAc DA中脑边缘回路,通过尾状壳核,背侧信号转化的摄食行为的表型重要性 ...

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致谢

这项工作得到了卫生和福利部授予的韩国卫生技术研发项目(A111776)的支持,部分是由韩国科学技术部(ICT)资助的通过韩国国家研究基金会(NRF)进行的脑部研究计划和未来计划(2013056101),大韩民国。

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