吃“垃圾食品”会使NAc CP-AMPA受体迅速而持久地增加； 提示诱发的动机和食物成瘾的影响（2016）

神经精神药理学。 2016 Jul 7。 doi：10.1038 / npp.2016.111。

奥金斯基MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, 洛佩兹 - 圣地亚哥L1, Ferrario CR1.

抽象

催促食物受到与食物相关的环境刺激（食物暗示）的影响。 肥胖的人对食物提示更敏感，报告更强烈的渴望和食物提示暴露后消耗更多的部分。 伏隔核（NAc）介导提示触发的动机反应，并且由食物暗示引发的NAc激活在易患肥胖的人中更强。 这导致了这样的观点，即NAc功能的改变与潜在的药物成瘾相似可能导致肥胖，特别是在肥胖易感个体中。

动机反应部分地由NAc AMPA受体（AMPAR）传递介导，最近的研究表明，在食用“垃圾食品”饮食后，对肥胖易感大鼠进行了提示触发的动机。 因此，在这里，我们确定了肥胖易感与抗药性人群中“垃圾食品”饮食的摄入是否可以通过杂种易感性模型和选择性育种模型来提高NAc AMPAR的表达和功能。 此外，可卡因诱导的运动活性被用作“垃圾食品”消费后中脑边缘功能的一般“读数”。 我们发现在“垃圾食品”饮食中增加体重的大鼠对可卡因有敏锐的运动反应，这与肥胖易感人群中的中脑边缘回路的反应性更高有关。

此外，仅在易患肥胖症的大鼠中，进食“垃圾食品”可增加NAc钙可渗透AMPAR（CP-AMPAR）的功能。 这种增加迅速发生，在“垃圾食品”消费停止后持续了数周，并且是在肥胖发生之前。

根据肥胖易感大鼠中增强的线索触发动机和纹状体功能以及NAc CP-AMPAR在增强动机和成瘾中的作用来考虑这些数据。

结论： 27383008

作者： 10.1038 / npp.2016.111

介绍

尽管饥饿，饱腹感和能量需求限制了对进食的渴望，但它们也受到与食物相关的环境刺激（食物线索）的强烈影响。 例如，在非肥胖人群中，暴露于食物暗示可增加对食物的渴望和食物消耗量（费多罗夫 等, 1997; Soussignan 等, 2012）。 肥胖的人对食物线索的这些动机特性更敏感，报告更强的线索引发的食物渴望和食物线索暴露后消耗更多的部分（罗杰斯和希尔，1989; Yokum 等, 2011）。 食物和药物引起的渴望之间的这些行为相似性导致了这样一个概念，即食用高糖和高脂肪食物引起的“食物成瘾”可能导致肥胖流行（卡尔 等, 2011; 爱泼斯坦和沙哈姆，2010; 肯尼，2011; 罗杰斯和希尔，1989; 沃尔科夫 等, 2013).

主要来自人类研究的证据表明，肥胖个体的线索引发的食物渴望涉及伏隔核（NAc）功能的改变，这个区域长期以来一直被认为可以调节食物和药物奖励的动机，但这种情况越来越多地与肥胖症​​有关。 。 例如，人类功能磁共振成像研究表明，食物暗示引发的NAc激活在肥胖人群中更强（公正性 等, 2012; 沃尔科夫 等, 2013; 小，2009）。 此外，NAc对食物线索的响应性增强可预测未来体重增加和人体减肥困难（示 范 曲 等, 2012; Murdaugh 等, 2012）。 在大鼠中，饮食诱导的肥胖对食物暗示产生增强的动机反应，特别是在肥胖易感人群中（棕色 等, 2015; 罗宾逊 等, 2015）。 这些数据共同表明，脂肪含糖食物的摄入会在NAc功能中产生神经适应，这可能会增强动机过程。

在大鼠和人类中，对肥胖的易感性可能在可口的，高热量的“垃圾食品”对神经功能和行为的影响中起重要作用（阿尔伯克基 等, 2015; 盖格 等, 2008; 罗宾逊 等, 2015; Stice和Dagher，2010）。 尽管难以解决人类易感性的作用，但大鼠的研究表明，饮食诱导的中脑边缘系统改变和动机在肥胖易感中更为明显。 对比 –抗性大鼠（盖格 等, 2008; Vollbrecht 等, 2016; 罗宾逊 等, 2015; 价 等, 2015; Oginsky 等, 2016）。 因此，最近的数据表明，“垃圾食品”的消费可能会产生明显的易感性神经改变 vs 抗性种群。

AMPA型谷氨酸受体（AMPARs）为NAc提供了主要的激发来源，食物线索触发寻食的能力部分依赖于NAc核心中AMPAR的激活（迪西亚诺 等, 2001）。 此外，食用含糖，脂肪的食物和肥胖会改变NAc的兴奋性传播（杜克 等, 2013; 棕色 等, 2015）。 此外，我们实验室和其他人最近的研究表明，肥胖易感人群的线索触发动机得到了加强（罗宾逊 等, 2015; 棕色 等, 2015）。 本研究的目的是确定肥胖易感和抗性大鼠的垃圾食品消费如何影响NAc核心中的AMPAR表达和传播，因为NAc AMPAR介导了线索引发的寻药，但尚未在饮食诱导中检测肥胖模型。 此外，可卡因诱导的运动活动被用作中脑边缘功能的一般“读出”，因为中脑边缘电路的增强响应性增加了食物线索的动机影响（Wyvell和Berridge，2000, 2001).

使用两种互补的啮齿动物模型以确定易感性在NAc AMPAR中的“垃圾食物”诱导的改变中的作用。 首先，给予“垃圾食品”的远交Sprague-Dawley大鼠被确定为“获得者”和“非获得者”（如 罗宾逊 等, 2015），之后测量行为和神经差异。 尽管提供了信息，但该模型需要诱导体重增加和饮食操作以识别易感人群。 因此，我们还研究了垃圾食品对大鼠的影响，这些大鼠选择性地培育它们对饮食诱导的肥胖的倾向或抵抗力（莱文 等, 1997; Vollbrecht 等, 2015, 2016).

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材料和方法

主题

将大鼠以反向暗 - 暗方案（12 / 12）配对饲养，自由进食食物和水，并在实验开始时老化60-70天。 雄性Sprague-Dawley大鼠购自Harlan。 肥胖倾向和抗性大鼠在家中繁殖。 这些线最初是由 莱文 等 （1997）; 育种者是从Taconic购买的。 包含远交大鼠可以与更广泛的现有文献进行比较，而选择性繁殖的大鼠使我们能够区分肥胖造成的变化 vs 饮食操纵。 每周测量1-2次的重量。 所有程序均由UM动物使用和护理委员会批准。

垃圾食品饮食与肥胖易感和抗性远交大鼠的鉴定

'垃圾食品'是一种混合物：Ruffles原始薯片（40 g），Chips Ahoy原始巧克力饼干（130 g），Jif光滑花生酱（130 g），Nesquik粉末巧克力调味料（130 g），粉末实验室饮食5001（200 g;卡路里％：19.6％脂肪，14％蛋白质，58％碳水化合物; 4.5 kcal / g）和水（180 ml）组合在食品加工机中。 饮食构成基于以前的研究建立亚群（莱文 等, 1997; 罗宾逊 等, 2015). K - 使用1月垃圾食品后基于体重增加的平均聚类用于鉴定肥胖易感（Junk-Food-Gainer）和抗肥胖（Junk-Food-Non-Gainer）组。 这种统计方法提供了无偏差的分离，可以在研究中统一应用（MacQueen，1967）。 此外，我们已确定这是可靠识别亚种群的最佳时间点（罗宾逊 等, 2015; Oginsky 等, 2016; 未发表的意见）。

可卡因诱导的运动

在配备有光电管束的室（41cm×25.4cm×20.3 cm）中测量运动活动。 在接受注射盐水（40 ml / kg，ip）之前将大鼠置于室中1 min适应期，然后在1 h后用可卡因（15 mg / kg，ip）。 该剂量是根据之前的剂量反应研究选择的（Oginsky 等, 2016; 费拉里奥 等, 2005).

磁化面 vs 细胞内蛋白质表达

收集来自NAc（核/壳）和背内侧纹状体（DMS）的组织并使用已建立的BS进行处理3 交联方法（布德罗 等, 2012）能够检测细胞表面 vs 细胞内蛋白质表达。 包括DMS样品以确定差异是否对NAc具有选择性。 对于每只大鼠，分离组织，切碎（McIllwain切碎机;400μm切片; St Louis，MO），并在含有2 mM BS的CSF中孵育。3 （30 min，4°C）。 用甘氨酸（100 mM; 10 min）终止交联，在裂解缓冲液（400μl;在mM中：25 HEPES; 500 NaCl，2 EDTA，1 DTT，1苯甲基磺酰氟，20 NaF，1：100蛋白酶）中均化切片。抑制剂混合物组I（Calbiochem，San Diego，CA）和0.1％Nonidet P-40 [v / v]; pH 7.4），并储存在-80℃。 通过BCA测定确定蛋白质浓度。 看到 布德罗 等 （2012）了解完整的方法细节。

BS3 将交联的样品在Laemmli样品处理缓冲液中用5％β-巯基乙醇（70℃，10 min）加热，加载（20μg蛋白质），并在还原条件下在4-15％Bis-Tris梯度凝胶上电泳。 将蛋白质转移到PVDF膜（Amersham Biosciences，Piscataway，NJ）上。 漂洗，封闭膜（1 h，RT，5％（w / v），用TBS-Tween 20中的脱脂奶粉（TBS-T; 0.05％Tween 20，v / v）），并孵育过夜（4°C） ）使用一抗（1：TBS中的1000）至GluA1（Thermo Scientific; PA1-37776）或GluA2（NeuroMab，UCDavis / NIH：75-002）。 将膜在TBS-T中洗涤，与HRP-缀合的二级（Invitrogen，Carlsbad，CA; 1 h，RT）一起温育，洗涤，并浸入化学发光检测底物（GE Healthcare，Piscataway，NJ）中。 在胶片上获得图像，并使用Ponceau S（Sigma-Aldrich）测定总蛋白质。 使用Image J（NIH）量化感兴趣的条带。

心脏电生理学

BS3 上述交联程序提供了关于各个AMPAR亚基的表面表达（突触和额外突触）的信息，而电生理学数据提供了关于功能性突触AMPAR（四聚体）的信息。 在远交和选择性繁殖的大鼠中，在垃圾食物暴露后，在NAc核心中进行中细多刺神经元（MSN）的全细胞膜片钳记录。 在切片制备之前，用水合氯醛（400 mg / kg，ip）麻醉大鼠，快速取出脑并置于冰冷氧化（95％O）中2-5％CO2）aCSF含有（以mM计）：125 NaCl，25 NaHCO3，12.5葡萄糖，1.25 NaH2PO4，3.5 KCl，1 L-抗坏血酸，0.5 CaCl2，3 MgCl2和305 mOsm，pH 7.4。 使用振动切片机（Leica Biosystems，Buffalo Grove，IL，USA）制备含有NAc的冠状切片（300μm），并使其静置在含氧的aCSF（40 min）中。 用于记录aCSF（2 ml / min），CaCl2 增加至2.5 mM和MgCl 22 降至1 mM。 从1.5 mm硼硅酸盐玻璃毛细管（WPI，Sarasota，FL; 3-7MΩ抗性）中取出贴片移液管并填充含有（以mM计）的溶液：140 CsCl，10 HEPES，2 MgCl 22，5 Na+-ATP，0.6 Na+-GTP，2个QX314，pH 7.3和285 mOsm。 在pictotoxin（50μM）存在的情况下进行记录。 使用放置在记录神经元侧面约0.05μm处的双极电极，通过局部刺激（0.30–0.3 mA方波脉冲，20 ms，每300 s传递一次）诱发诱发的EPSC。 使用引起幅度变化小于15％的突触响应所需的最小电流量。 如果需要> 0.30 mA，则丢弃神经元。 在使用CP-AMPAR选择性拮抗剂naspm（70μM;之前和之后）之前和之后，在-200 mV记录AMPAR介导的eEPSC。 康拉德 等, 2008; 费拉里奥 等, 2011).

 

统计报表

双尾 t- 测试，单向或双向重复测量ANOVA，Sidak's 事后 使用多重比较测试，并且使用肥胖易感组和抗性组之间的计划比较（Prism 6，GraphPad，San Diego，CA）。

 
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成果

实验1

Sprague Dawley大鼠使用一种方法给予垃圾食品，这种方法导致一些大鼠（垃圾食品获得者）肥胖而不是其他大鼠（垃圾食品非获得者; 罗宾逊 等, 2015; Oginsky 等, 2016）。 然后我们测量了对单次可卡因注射（中脑边缘功能的一般读数）表面的反应 vs 在这两个群体中，使用全细胞膜片钳方法，在NAc核心中AMPAR亚基的细胞内表达和AMPAR介导的传递。

 
Junk-Food-Gainers中可卡因诱导的运动量增加

 

正如预期的那样，当给予垃圾食品时，一些老鼠体重增加了很多（Junk-Food-Gainers， N= 6）而其他人则没有（Junk-Food-Non-Gainers， N= 4; 图1a; 双向RM ANOVA：组的主要影响：F(1,9)= 11.85， p= 0.007; 组×时间互动：F(18,162)= 6.85， p<0.001）。 这些大鼠总共可以使用垃圾食品达5个月，以最大程度地分隔各组。 然后将它们放回标准实验室食物（实验室饮食5001：4 kcal / g； 4.5％脂肪，23％蛋白质，48.7％碳水化合物；卡路里含量的百分比）进行为期2周的垃圾食品禁食期，以评估差异持续存在的情况垃圾食品清除。 随后给大鼠单次注射可卡因，并监测运动能力。 目的是获得中脑边缘功能的一般读数。 垃圾食品获取者对可卡因的反应更大 vs 垃圾食品 - 非获得者（图1b; 双向RM ANOVA：组×时间交互：F(21,168)= 2.31， p= 0.0018; Sidak的测试，*p<0.05）。 此外，尽管“垃圾食品获得者”对可卡因的运动反应明显强于盐水（双向RM方差分析，时间×注射相互作用：F(6,30)= 2.39， p<0.05），垃圾食品非收入者则没有。 各组在习惯化期间和生理盐水运动后的运动无差异（图1b 插图），与之前的报道一致（Oginsky 等, 2016; 罗宾逊 等, 2015).

 
图1。

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GluA1，但不是GluA2，表面表达在Junk-Food-Gainers中比非Gainers更高。 （a）垃圾食品在一群易感大鼠中产生显着的体重增加。 （b）与Junk-Food-Non-Gainers（JF-N）相比，吃垃圾食品和垃圾食品匮乏与Junk-Food-Gainers（JF-G）对可卡因的敏感反应有关。 插图显示在适应期间和盐水注射后的运动。 （c）交联的NAc样品中GluA1表达的代表性印迹。 （d，e）GluA1，但不是GluA2，与垃圾食品剥夺后的垃圾食品 - 非获得者相比，Junk-Food-Gainers中的表面表达更强，表明存在CP-AMPAR。 所有数据均显示为平均值±SEM; *p

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GluA1，但不是GluA2，NAc表面表达在Junk-Food-Gainers中更大

 

接下来，我们检查了Junk-Food-Gainers和Junk-Food-Non-Gainers中AMPAR亚基的表面和细胞内蛋白质表达。 NAc中的大多数AMPAR是含有一些GluA1 / 2 AMPAR的GluA2 / GluA3，以及少量缺乏GluA2的CP-AMPAR（~10％; 赖默斯 等, 2011; 沙耶尔 等, 2014）。 因此，我们专注于GluA1和GluA2表达水平，因为这提供了这些不同AMPAR群体变化的良好指示。 测试可卡因诱导的自发活动后，在1周测量表面和细胞内GluA2和GluA1蛋白的丰度（图1c-e）。 以前的研究表明，单次注射可卡因不会改变AMPARs（Boudreau和Wolf，2005; 费拉里奥 等, 2010; Kourrich 等, 2007），使我们能够解释与饮食相关的AMPAR差异（另见下文）。 在Junk-Food-Gainers中，GluA1的NAc表面表达更高 vs 垃圾食品 - 非获得者（图1d; t8= 2.7， p= 0.03）。 相比之下，NAc GluA2表达在各组之间没有差异（图1e）。 此外，这些相同大鼠的DMS中的GluA1和GluA2表达在组之间是相似的（数据未显示），表明AMPAR表达的变化在NAc中选择性地发生。 在没有表面GluA1变化的情况下，NAc GluA2表面表达的增加表明存在CP-AMPAR（含有GluA1 / 1-或GluA1 / 3的受体）。 但是，这必须使用电生理学方法确认。 因此，我们在垃圾食品暴露后进行了全细胞膜片钳记录，以确定CP-AMPARs对Junk-Food-Gainers的NAc中突触传递的贡献是否增加。

 
在Junk-Food-Gainers中，CP-AMPAR介导的传播增加

 

对于电生理学实验，单独一组大鼠在3月份给予垃圾食物，并且在3周的垃圾食物剥夺后进行记录。 选择这一程序是为了尽量减少由于体重增加导致的网箱过度拥挤，并检查垃圾食品相对持久的影响。 在这个队列中，所有垃圾食品大鼠都是'Gainers'，在队列1中获得比Junk-Food-Gainers更重的体重（3月增益：队列1，106.2±9.7 g;队列2，~132±5.4 g） 。 因此，Chow之间进行了比较（N= 5细胞，3大鼠）和Junk-Food-Gainer组（N= 10细胞，7大鼠）。 为了评估CP-AMPAR对总AMPAR介导的突触传递的贡献，我们使用选择性CP-AMPAR拮抗剂naspm（200μM）。 Naspm在Chow-fed对照中产生eEPSC振幅的小幅下降（图2a; 双向ANOVA：naspm的主要影响，F(1,13)= 19.14， p= 0.0008），与先前的报道一致，CP-AMPARs贡献基础AMPAR介导的eEPSC的5-10％（例如， 沙耶尔 等, 2014）。 然而，在垃圾食品集团中，naspm产生了显着更大的减少（图2b; t13= 1.8; p= 0.046）。 这些数据表明，与食物喂养的大鼠相比，Junk-Food-Gainers中的CP-AMPARs增加。 此外，由于用于电生理学的队列没有给予可卡因，这些数据强烈表明先前实验中的生化变化反映了垃圾食品的影响，而不是单次可卡因暴露。

 
图2。

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Junk-Food-Gainer中CP-AMPARs的贡献更大 vs 垃圾食品匮乏后的食物喂养大鼠。 （a）在施用CP-AMPAR拮抗剂naspm（200μM）之前（BL）和之后的标准化幅度。 插图显示了之前（黑色）和之后（红色）之后的示例eEPSC。 （b）在Junk-Food-Gainer中，naspm的减少幅度更大 vs 食物喂养的老鼠。 （c）所有实验的全细胞记录的位置。 阴影区域表示NAc核心中记录的大致位置。 录音大约落在Bregma的2.04和1.56 mm之间; 数字改编自 Paxinos和Watson（2007）。 所有数据显示为平均值±SEM; *p<0.05。 该图的全彩色版本可从以下网址获得： 神经精神药理学 在线期刊。

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实验2

来自远交大鼠的上述数据与垃圾食品在肥胖易感大鼠中优先增加CP-AMPAR的观点一致。 然而，这种差异可能是由于肥胖的发展或易感大鼠的预先存在的差异。 为了解决这些可能性，我们在有和没有垃圾食品暴露的选择性繁殖的肥胖倾向和抗性大鼠中进行了类似的生物化学和电生理学研究。 因为我们知道 先验 哪些大鼠易患肥胖症，我们可以用这个模型来区分先前存在的差异 vs 垃圾食品引起的变化。

 
基础GluA1水平相似，但垃圾食物增加肥胖倾向大鼠的GluA1表达

 

首先，我们检查了肥胖倾向和抗性大鼠的NAc AMPAR表达，给予食物或垃圾食物。 收集NAc组织并在1月食物垃圾食物后交联，随后是1月的垃圾食品剥夺。 这里使用较短的垃圾食物暴露来增加实验的可行性，因为选择性繁殖的肥胖倾向的大鼠倾向于比远交群体更快地增重。 在给予食物的肥胖倾向和抗性大鼠中，GluA1表达相似（图3，实心棒; N= 6 /组），表明在易感大鼠中含GluA1的AMPAR的基线水平相似。 这与先前的电生理学结果一致，表明基础AMPAR介导的传播在这些大鼠中相似（Oginsky 等, 2016）。 在垃圾食品喂养组中，与食物喂养的对照组相比，肥胖易感但不耐肥胖的大鼠表面细胞内（S / I）GluA1表达丰度增加（图3a：单向ANOVA，F（3，19）= 2.957， p= 0.058; OP-周 vs OP-JF， p<0.05； 捷普 N= 5，OR-JF N= 6）。 S / I的增加是由于GluA1表面表达的轻微增加（图3b）和细胞内GluA1的轻微减少（图3c）。 同样，在GluA2表达中未发现差异（数据未显示）。 这里的结果与远交大鼠的生化结果一致，并且显示肥胖倾向大鼠中AMPAR表达的差异是垃圾食物的结果，而不是由于肥胖倾向和抗性组之间的基础差异。

 
图3。

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NAc GluA1表面的相对丰度 vs 细胞内（S / I）蛋白质表达在垃圾食品消费和仅在肥胖倾向的大鼠中被剥夺后增强。 这是由于表面和细胞内蛋白质表达的变化。 （a）表面与细胞内比例，（b）表面和（c）在给予食物或垃圾食物的肥胖抵抗（OR）和肥胖倾向（OP）大鼠中GluA1蛋白的细胞内表达。 所有数据显示为平均值±SEM; *p<0.05：OP-JF vs OP-周。

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在没有体重差异或垃圾食物消耗的情况下，垃圾食品增加肥胖倾向大鼠的NAc CP-AMPAR介导的传播

 

接下来我们确定在没有体重增加的情况下垃圾食品消费是否足以增强NAc AMPAR。 对于9-10天（为了使肥胖的发展最小化），给予单独的选择性繁殖的大鼠群体饲喂食物或垃圾食物，然后如上所述进行2周的垃圾食物剥夺和CP-AMPAR介导的传递的测量。 Naspm降低了所有组中AMPAR介导的eEPSC振幅（图4a; 双向RM ANOVA：naspm的主要影响：F(1,20)= 22.5， p= 0.0001; 组×药物相互作用：F(3,20)= 4.29， p= 0.02; OP-JF和OR-JF： N= 7细胞，5大鼠; OP-周先生： N= 4细胞，3大鼠; OR-周 N= 5细胞，3大鼠）。 然而，与其他所有组相比，肥胖倾向的大鼠鼻内给药的效果明显高于垃圾食品（图4b：双向RM ANOVA，组×时间交互：F(18,114)= 2.87， p= 0.0003; *p<0.05 OP-JF vs 所有其他团体; 图4c：单向ANOVA，F(3,20)= 9.53， p= 0.0004; OP-JF vs OR-JF和OP-Chow vs OP-JF， p<0.01）。 此外，在OP-Chow，OR-Chow和OR-JF组中，naspm的作用相似，与近交大鼠（上图）和先前报道的基础CP-AMPAR传播相类似（康拉德 等, 2008; 沙耶尔 等, 2014）。 此外，体重增加，记录日的体重和消耗的垃圾食物量在肥胖倾向和抗性组之间相似（图4d和e）。 因此，这些数据表明，在不同体重增加开始之前，垃圾食物的消费优先增加肥胖倾向大鼠中的CP-AMPAR。

图4。

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只有10天的垃圾食品，然后是2周的垃圾食品剥夺，足以诱导肥胖倾向但不耐肥胖的大鼠的CP-AMPAR上调。 这种增加发生在食物摄入和体重增加不存在差异的情况下。 （a）naspm之前和之后的归一化幅度（200μM）。 插图：来自垃圾食物喂养的大鼠（黑色）和之后（红色）之后的eEPSC的实例。 （b）在naspm申请之前和之后eEPSC的时间过程。 （c）在肥胖倾向但不耐肥胖的大鼠中，垃圾食物减少后，naspm减少。 （d）各组之间的体重增加相似。 （e）各群体之间的垃圾食品消费量相似。 所有数据显示为平均值±SEM。 *p<0.05； ***p<0.001 OP-JF vs 所有其他团体。 该图的全彩版本可在此处获得 神经精神药理学 在线期刊。

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一种可能性是垃圾食品在肥胖抵抗大鼠中产生CP-AMPAR上调，但是这种效应在2周的垃圾食品剥夺后消退。 为了解决这个问题，记录是在1天的垃圾食品剥夺后，在另一组肥胖倾向和抗性大鼠中给予相同的垃圾食品暴露（9-10天; OR-JF： N= 7细胞，4大鼠; OP-JF： N= 6细胞，3大鼠）。 再次，我们发现OP-JF组中naspm的影响要大得多（图5a; 双向RM ANOVA：naspm的主要影响：F(1,11)= 53.94， p<0.0001; 组×naspm互动：F(1,11)= 13.75， p= 0.0035; 图5b：naspm的主要作用：F(7,77)= 13.39， p<0.0001; 组×naspm互动：F(7,77)= 7.57， p<0.0001，测试后*p<0.05; 图5c：未配对 t-测试： p= 0.001）。 此外，OR-JF组中naspm效应的大小与食物对照相当。 这些数据一起表明，在早期和晚期剥夺期后，肥胖抵抗大鼠中不存在垃圾食物诱导的CP-AMPAR增加。 此外，肥胖倾向和抗性大鼠的体重增加和食物摄入量也相似（图5d和e）。 因此，在肥胖倾向的大鼠中，垃圾食物诱导的CP-AMPAR增加不是由于体重增加或消耗的垃圾食物量的差异。 最后，所有研究组的基线eEPSC振幅没有差异（图5f 单向ANOVA基线幅度：F(7,44)= 1.993， p= 0.09）。 因此，上述鼻下敏感度的差异不是由于基线响应的差异。 所有数据的naspm之前和之后的原始振幅显示在 图5f.

图5。

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垃圾食品引起的CP-AMPAR增加是在肥胖倾向但不耐肥胖的大鼠中仅在1天的垃圾食品剥夺后出现的。 （a）在（基线）之前和在鼻下（200μM）之后的归一化幅度。 插图：来自垃圾食物喂养的大鼠（黑色）和之后（红色）之后的示例性eEPSC。 （b）在naspm申请之前和之后的时间过程。 （c）在肥胖倾向中，naspm减少更多 vs 肥胖抵抗大鼠给予垃圾食品。 （d）各组之间的体重增加相似。 （e）各群体之间的垃圾食品消费量相似。 所有数据均显示为平均值±SEM。 * = p<0.05，**p<0.01。 （f）所有研究中单个eEPSC幅度的摘要（BL =基线，N = + naspm；空心符号=肥胖组，封闭符号=垃圾食品组，三角形=杂种大鼠，圆圈=肥胖抵抗大鼠，正方形=肥胖易发大鼠）。 该图的全彩色版本可从以下网址获得： 神经精神药理学 在线期刊。

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讨论

增强的线索触发的进食冲动和中脑边缘功能的变化被认为是导致人类肥胖的原因。 在这里，我们发现中脑边缘电路的一般响应性在对饮食诱导的肥胖易感的大鼠中得到增强。 此外，垃圾食品增加了肥胖易感大鼠的NAc CP-AMPAR功能。 这种增加是在1，14或21天垃圾食品匮乏之后出现的，这表明CP-AMPAR上调很快发生并且在垃圾食品消费停止后持续很长时间。 此外，垃圾食物暴露的持续时间与肥胖易感大鼠中CP-AMPAR增加的程度不对应。 最后，这种上调在肥胖易感大鼠中更容易发生，并且在肥胖发展之前发生。

中度边缘系统在肥胖易感大鼠中的更大响应性

在垃圾食品匮乏之后，可卡因诱导的运动在垃圾食品获得者中比非获得者更高，即与非获得者相比，Junk-Food-Gainers被敏化。 运动致敏表明中脑边缘电路功能的改变，增强了食品和药物奖励的激励动机（Robinson和Berridge，2008; Vezina，2004; Wolf和Ferrario，2010）。 因此，这里发现的致敏反应与先前在肥胖易感大鼠中报道的增强的中脑边缘功能和增加的动机反应一致（罗宾逊 等, 2015; 棕色 等, 2015）。 重要的是，可卡因诱导的运动的差异不太可能是由于所获得的可卡因水平的差异。 具体而言，使用与当前研究相同的剂量，我们已经表明，无论体重差异如何，肥胖倾向和抗性大鼠纹状体中可卡因的浓度相似（Vollbrecht 等, 2016）那肥胖 vs 重量不同的非肥胖远交大鼠在垃圾食品匮乏之前表现出与可卡因相同的运动反应（Oginsky 等, 2016).

垃圾食品获得者的敏感性可能是由于垃圾食品对肥胖易感大鼠的中脑边缘系统的影响不同，或者可能反映了先前存在的差异。 与先前存在的差异一致，在任何饮食操作之前，选择性繁殖的肥胖倾向大鼠对可卡因的运动激活作用比对肥胖抗性大鼠更敏感（Oginsky 等, 2016; Vollbrecht 等, 2016）。 此外，当在垃圾食品暴露后进行测试但没有垃圾食品剥夺时，苯丙胺和可卡因诱导的运动在Junk-Food-Gainers和Junk-Food-Non-Gainers之间相似，但与食物喂养对照相比增强（Oginsky 等, 2016; 罗宾逊 等, 2015）。 总之，这些数据表明，中胚层系统在饮食操作之前对肥胖易感大鼠敏感，并且垃圾食品消耗诱导神经适应可能进一步增强中脑边缘系统的反应性（见 Oginsky 等, 2016; Vollbrecht 等, 2016 进一步讨论）。

垃圾食物选择性地增加NAc CP-AMPAR介导的肥胖 - 易感大鼠的传播

当表面的差异 vs 检查了NAc AMPAR亚基的细胞内表达，我们发现肥胖易感大鼠的GluA1增加，而GluA2，表面表达增加。 这种模式在被鉴定为Junk-Food-Gainers的远交大鼠和选择性繁殖的肥胖倾向大鼠中发现，这些大鼠可以自由获取垃圾食品。 重要的是，来自对照的生化和电生理学数据显示AMPAR表达和功能的基础水平在选择性繁殖的肥胖倾向和抗性组中是相似的，与先前的电生理学数据一致（Oginsky 等, 2016）。 因此，AMPAR亚基表达的差异可能是由于饮食操作而不是肥胖易感组和耐药组之间的基础差异（也参见下文）。

如上所述，大多数NAc AMPAR是GluA1 / GluA2或GluA2 / GluA3含有GluA2缺乏CP-AMPAR仅包含~10％AMPAR（赖默斯 等, 2011; 沙耶尔 等, 2014另见 Wolf和Tseng，2012 进行审查）。 因此，在易感大鼠中垃圾食物消耗后GluA1表面表达的增加而GluA2表达没有变化表明饮食诱导的CP-AMPAR增加。 为了直接测量CP-AMPAR介导的传递，我们在NAc核心中使用全细胞膜片钳方法，并测量了对垃圾食品和食物喂养组中选择性CP-AMPAR拮抗剂naspm的敏感性差异。 我们发现垃圾食品消费对肥胖易感但不耐肥胖的大鼠的鼻敏感度增加。 具体而言，CP-AMPARs对Junk-Food-Non-Gainers和食物喂养的肥胖倾向和抗性大鼠的当前贡献率约为10％，与之前的报道一致，但在Junk-Food-Gainers和Junk-Food-Gainers中显着上调。肥胖倾向的老鼠暴露于垃圾食品。 有趣的是，无论暴露的持续时间（3月，1月或10天）如何，都发现了相似程度的CP-AMPAR上调。 此外，这种增加是在垃圾食品匮乏的1，14或21天之后出现的，表明CP-AMPAR上调迅速发生并且在垃圾食品消费停止后持续很长时间。

我们接下来确定体重增加或食用垃圾食品本身是否导致CP-AMPAR持续增加。 该实验需要使用选择性繁殖的大鼠，因为饮食诱导的体重增加用于鉴定易感的远交大鼠。 在进行记录之前，仅在9-10天给予肥胖倾向和抗性大鼠的垃圾食品。 这产生了类似的体重增加和两组中的垃圾食物摄入量。 然而，CP-AMPAR介导的传播仅在肥胖易感大鼠中仍然显着增加。 因此，垃圾食品更易于增加肥胖倾向大鼠中CP-AMPAR介导的传播。 此外，这种增加先于肥胖症发展的事实表明，这种神经变化可能会推动后续的行为差异（另见下文）。 当然，这并不排除肥胖的发展可能伴随额外的可塑性。

虽然很少有研究检查了易感性的作用，但是一项使用“诱导”提示诱导的蔗糖“渴望”模型的研究发现，在最后一次蔗糖自我给药后，天数AMPA / NMDA比率降低了21天数（Counotte 等, 2014）。 相反，一项单独的研究表明，蔗糖消耗立即产生（在24内），但在NAc中CP-AMPAR的适度增加（杜克 等, 2013）。 尽管有几个程序上的差异可能会有所贡献，但一个值得注意的差异就是 Counotte 等 (2014) 使用矢状切面，其中PFC输入到NAc主要受到刺激，而目前的研究和 杜克 等 (2013) 使用冠状切片，其中刺激了谷氨酸能输入的混合物。 这提出了一个有趣的可能性，即CP-AMPAR上调可能仅限于对NAc的不同谷氨酸能输入（另见 李 等, 2013; Ma 等, 2014）。 这应该在未来的研究中解决。

导致NAc CP-AMPAR持续增加的机制尚不清楚。 然而，我们最近发现NAc核心中MSN的内在兴奋性在肥胖倾向中得到增强 vs - 抗性大鼠（Oginsky 等, 2016）。 这可能降低肥胖倾向个体的可塑性诱导阈值。 例如，D1-多巴胺受体的激活增强了AMPAR表面的表达（狼 等, 2003和可口的食物增加NAc多巴胺水平。 因此，垃圾食品引起的多巴胺升高可能有助于CP-AMPAR的上调，尽管尚不清楚是什么决定了CP-的选择性长期增强。 vs 非CP-的AMPARs。

据我们所知，没有研究检查过饮食操作后NAc壳中AMPAR的变化，与此处使用的相比。 然而，一项研究发现，高脂肪饮食不会改变NAc壳中的树突棘密度（Dingess 等, 2016）。 核心和壳在寻求食物方面有不同的作用 vs 吃和接受明显的谷氨酸能输入（Sesack和Grace，2010）。 因此，将来应调查这些次区域的影响可能不同的可能性。

CP-AMPAR上调的功能意义是什么？

除了影响后续的可塑性（卡尔 - 糖果 等, 2006），AMPARs调解线索引发的寻求食物的行为（迪西亚诺 等, 2001）和NAc核心中的CP-AMPAR在“渴望”模型的孵化中介导增强的线索触发的可卡因寻找（Wolf和Tseng，2012; 沃尔夫，2016）。 我们最近发现肥胖易感大鼠表现出增强的方法，更大的寻求食物（PIT）和更大的条件强化，以响应垃圾食品消费后的食物提示（罗宾逊 等, 2015; 和未发表的观察）。 这些行为部分是由NAc中的谷氨酸能传递介导的。 因此，我们推测，食用含糖脂肪食物引起的NAc CP-AMPARs的增加可能有助于增强肥胖易感人群的线索触发寻食。 当然，这个假设需要直接测试，但它与CP-AMPAR在线索触发的可卡因寻求中的作用是一致的。

食物和可卡因诱导的CP-AMPAR上调之间存在一些值得注意的差异。 可卡因诱导的NAc核心CP-AMPARs增加需要长期接触静脉注射可卡因，并且至少需要3周停药（Wolf和Tseng，2012）。 相比之下，这里发现的增加发生在垃圾食品剥夺的1日和仅垃圾食品暴露的9-10天之后。 鉴于重复使用可卡因或安非他明或限制获取可卡因自我给药不会增加CP-AMPARs，垃圾食品能够立即和持久地改变CP-AMPARs的能力有点令人惊讶 (Nelson 等, 2009; Wolf和Tseng，2012). 此外，垃圾食品引起的CP-AMPAR增加的幅度与长期可卡因自我给药和停药后发现的增加相当，后者介导增强的线索引发的可卡因寻求（此处为~40％，可卡因戒断后为~30％） 。 尽管难以直接与可卡因进行比较，但似乎垃圾食品可能比可卡因更容易诱导CP-AMPAR上调和/或可能通过不同的机制产生这种增加。

AMPAR上调是否与肥胖易感大鼠中增强的可卡因诱导的运动相关？

尽管肥胖易感大鼠中可卡因诱导的运动量增加与增强的中脑边缘功能一致，但这不太可能是由于AMPAR表达或功能的变化。 首先，当AMPAR的表达和功能在这些组之间没有差异时，选择性繁殖的肥胖倾向大鼠对可卡因诱导的运动的敏感性增强（Oginsky 等, 2016; Vollbrecht 等, 2016; 目前的结果）。 此外，先前的研究表明，重复可卡因注射诱导的运动致敏会增加AMPAR的表达和功能，但这种变化并不能直接介导运动致敏的表达（费拉里奥 等, 2010）。 相反，经验诱导的NAc AMPAR表达和功能的增加与增强的激励动机更密切相关（王 等, 2013; 费拉里奥 等, 2010; Wolf和Ferrario，2010).

摘要和未来方向

我们表明，在肥胖易感大鼠中，吃垃圾食品更容易增加NAc CP-AMPAR的表达和功能。 我们推测，CP-AMPAR上调有助于先前观察到肥胖易感和肥胖人群中线索触发动机的增加（例如， 罗宾逊 等, 2015），虽然将来应该对此进行直接测试。 鉴于正在讨论“食物成瘾”对肥胖的贡献（棕色 等, 2015; 卡尔 等, 2011; 爱泼斯坦和沙哈姆，2010; 肯尼，2011; 沃尔科夫 等, 2013），重要的是确定这些食物引起的纹状体功能变化在多大程度上可能是正常的适应性过程的一部分 vs 适应不良，'上瘾'的行为。

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资金和披露

可卡因由NIDA药物供应计划提供。 这项工作得到了NIDDK R01DK106188对CRF的支持; MFO得到了NIDA T32DA007268的支持。 密歇根糖尿病研究中心（NIH Grant P30 DK020572）和密歇根营养与肥胖研究中心（P30 DK089503）提供对PBG的研究支持。 作者宣称没有利益冲突。

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