人类肥胖和成瘾的食物和药物奖励重叠电路。（2011）

评论：此评论由NIDA，Nora Volkow及其团队负责人负责。毫无疑问，化学成瘾和行为成瘾共享相同或相似的机制和神经回路。这是完全合理的，因为化学成瘾会扼杀神经回路，用于结合，性和饮食。由于性爱释放多巴胺的次数比吃你最喜欢的食物多两倍，色情用户可以将多巴胺提高数小时，因此提出色情成瘾不可能存在。

全面研究

Curr Top Behav Neurosci。 2011 Oct 21。

Volkow ND，Wang GJ，Fowler JS，Tomasi D，Baler R.

来源

国家药物滥用研究所，6001 Executive Boulevard 6001，5274室，Bethesda，MD，20892，USA， [电子邮件保护].

抽象

药物成瘾和肥胖都可以定义为一种疾病，其中一种类型的奖励（分别是药物和食物）的显着性值相对于其他人以及以牺牲他人为代价而异常增强。该模型与以下事实相吻合：药物和食物都具有强大的增强作用-部分由边缘系统中的多巴胺增加介导-在某些情况下或在脆弱的个体中，它们可能使大脑的稳态控制机制不堪重负。这种相似之处引起了人们对理解成瘾与肥胖之间共同的脆弱性和轨迹的浓厚兴趣。现在，大脑成像发现已经开始发现这两种情况之间的共同特征，并描绘了一些重叠的脑回路，其功能障碍可能解释人类受试者的刻板印象和相关的行为缺陷。 Ť这些结果表明，肥胖和吸毒成瘾的个体都患有多巴胺能通路障碍，这些途径调节不仅与奖励敏感性和激励动机相关的神经元系统，还与调节（记忆/学习），冲动控制（行为抑制），应激反应有关。和内部感知意识。在这里，我们整合了主要来自正电子发射断层扫描的研究结果，揭示了多巴胺在药物成瘾和肥胖中的作用，并提出了一个更新的工作模型，以帮助确定可能有益于这两种情况的治疗策略。

1 背景

2 多巴胺在药物和食品急性奖励中的作用

3 成像DA响应药物和成瘾的条件线索

4 功能障碍对抑制控制的影响

5 参与动机电路

6 内部电路参与

7 厌恶的电路

8 病理药物和食物奖励：更新的工作模型

1 背景

多巴胺（DA）被认为是自然和药物奖励的有益效果的关键。然而，它在失去控制和与成瘾和肥胖有关的强迫行为中的作用则不太清楚。 PET研究在表征大脑DA系统在成瘾中的作用（除了其在药物奖励中的作用）和肥胖方面起到了至关重要的作用。实际上，滥用药物（包括酒精）是由人类消费或由实验室动物自行管理，因为它们本身就是有益的，这种效应是通过它们在中脑边缘系统中的DA增强特性介导的（Wise） 2009）。 H但是，在成瘾的情况下，影像学研究表明，这种疾病不仅影响DA奖励回路，还影响调节调节习惯，动机和执行功能的其他DA途径（抑制控制，突出归因和决定）。 - 制造），DA缺乏也可能参与增强的压力反应和破坏与成瘾相关的内部感知。临床前和临床研究还揭示了其他神经递质（和神经肽）在药物奖励和成瘾中发挥重要作用（即大麻素，阿片类药物）并且密切参与重复使用药物后的神经发生变化（即谷氨酸，阿片类药物，GABA，促肾上腺皮质激素释放因子）。 谷氨酸能系统在这方面尤为突出，因为它可以调节慢性给药动物模型中观察到的长期增强和长期抑郁的破坏。 （托马斯等人。 2008）。有关这些附加系统的评论可以在其他地方找到（Kalivas 2009; Koob 1992).

由于药物激活了作为食物奖励基础的相同奖励系统，因此一般来说，脑成像研究支持DA调制电路中的损伤也与病理性，强迫性饮食行为有关的观点并非完全出乎意料。。食物提示，如药物提示，增加纹状体细胞外DA，并促使参与采购和食用食物所必需的行为的动机，为不仅参与食物奖励而且参与非享乐动机提供证据。在强迫性暴饮暴食中观察到的食物特性（即热量需求）和抑制控制的减少（Avena等。 2008; Volkow等人。 2008a).

在这里，我们回顾成像研究的结果，这些研究特别关注肥胖和吸毒成瘾中断的大脑回路中的重叠。然而，值得记住的是，食物摄入行为的调节比药物摄入的调节要复杂得多。后者主要由药物的奖赏效应介导，而前者不仅受其奖励效应（享乐因素）的调节，而且受多种外周和中心因素的调节，这些因素可以感知生存所需的体内营养需求（稳态因子）。有趣的是，越来越多的证据表明，稳态因子（如胰岛素，瘦素，生长素释放肽）通过增加或降低大脑奖励回路对食物刺激的敏感性来调节食物摄入量（Volkow等。 2011a).

2 多巴胺在药物和食品急性奖励中的作用

无论是直接还是间接，所有成瘾药物都表现出通过与不同分子靶点的特异性相互作用来增加伏隔核（NAc）中DA的能力（Nestler） 2004）（图。 1）。中脑边缘DA途径[腹侧被盖区（VTA）的DA细胞投射到NAc]似乎对药物奖励至关重要（Wise 2009）。然而，如下所述，其他DA途径[mesostriatal（黑质DA细胞投射到背侧纹状体）和mesocortical（VTA中DA细胞投射到额叶皮层）]也有助于药物奖励和成瘾（Wise 2009）。总体而言，似乎药物的奖赏和调理作用主要由相位DA细胞发射驱动，这导致大的和瞬时的DA增加。相反，成瘾中发生的执行功能的下游变化与强直性DA细胞射击的变化相关联，导致更低但更稳定的DA水平（Grace） 2000; Wanat等。 2009）。反过来，这指向D1受体（D1R），它们是刺激环AMP信号传导的低亲和力DA受体，因为它们涉及急性药物奖励和调节，因为它们与必需的高DA浓度有关。刺激D1R。相反，抑制环AMP信号传导的D2Rs受到阶段性和强直性DA的刺激。请注意，由于缺乏针对D1，D3，D4和D5类型DA受体的PET成像的特定放射性示踪剂，大多数关于人脑中滥用和成瘾药物影响的研究都集中在D2R上。

图。 1 滥用药物通过不同的机制作用于奖励和辅助回路，然而，它们都导致VTA和NAc中类似的多巴胺能效应。因此，兴奋剂直接刺激acumbal DA，而阿片类药物通过降低GABA能中间神经元对VTA或NAc中DA信号传导的抑制基调来做到这一点。虽然其他滥用药物的机制尚不清楚，但有证据表明，尼古丁可能直接通过这些神经元上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）激活VTA DA，间接通过刺激其支配DA细胞的谷氨酸能神经末梢上的受体。酒精似乎抑制VTA中的GABA能末端，导致VTA中的DA神经元去抑制。大麻素通过激活NAc中谷氨酸能和GABA能神经末梢上的CB1受体以及NAc神经元本身起作用。苯环利定（PCP）可通过抑制NAc中的突触后NMDA谷氨酸受体起作用。此外，有一些证据表明尼古丁和酒精也可能与内源性阿片类药物和大麻素途径相互作用（未显示）。 PPT / LDT，pontine pontine tegmentum /外侧背侧tegmentum。经许可转载Nestler（2005)

在人类中，PET研究表明，有几种药物[兴奋剂]（Drevets等。 2001; Volkow等人。 1999b），尼古丁（Brody等。 2009），酒精（Boileau et al。 2003）和大麻（Bossong等人。 2009）]增加背侧和腹侧纹状体（NAc所在的位置）的DA。这些研究利用了几种放射性示踪剂，例如[¹¹C] raclopride，与D2R结合，但仅当它们不结合内源性DA（未被占据）时，其在基线条件下对应于纹状体D85R的90-2％（Abi-Dargham等。 1998）。因此，比较[¹¹C）安慰剂后和药物给药后的raclopride结合可以帮助我们估计药物（或其他可以增加DA的刺激）诱导的D2R可用性的降低。这些减少[¹¹C] raclopride结合与DA增加成正比（Breier等。 1997）。这些研究表明，纹状体中药物诱导的DA增加与欣快感或“高”的主观体验强度成正比[见综述（Volkow等。 2009a）] （图。 2).

图。 2 静脉注射哌醋甲酯（MP）对raclopride结合的影响及纹状体MP诱导的纹状体DA增加与“高”自我报告的关系。由Volkow等人修改。（1999b)

PET研究还揭示了药物的药代动力学特征（即它进入和离开大脑的速度）与其增强作用之间的明确，直接的关系。具体而言，药物达到脑中峰值水平越快，“高”药物就越强烈（Volkow et al。 2009a）。例如，对于到达大脑的同等水平的可卡因（通过PET评估），当可卡因迅速进入大脑（吸烟或静脉注射）时，它比以较慢的速度进入大脑时会引发更强烈的“高”（哼了一声）（Volkow等人。 2000）。这与临床前研究结果一致，显示药物的药代动力学特征与其增强特性之间存在类似的相关性（Balster和Schuster） 1973）。一世可以合理地推测，由滥用药物触发的这种突然和大的DA增加可能模仿由于在大脑中与奖励和显着性信息的处理相关的相位DA发射导致的快速和大的DA增加。（舒尔茨 2010）。 NAc中这种药物诱导的DA增加可能是成瘾所必需的，但是它们也发生在非成瘾的个体中这一事实表明它们不足以解释成瘾的冲动和强迫性药物使用特征。

现在有证据表明，相似的多巴胺能反应与食物奖励有关，这些机制也可能在食物过量消耗和肥胖中发挥作用。众所周知，某些食物，特别是那些富含糖和脂肪的食物，都是有益的（Lenoir等。 2007）。高热量食物可以促进过度进食（与能量需求脱钩的饮食）并引发刺激和奖励（调节）之间的学习关联。从进化的角度来看，这种可口食品的特性曾经在食物来源稀缺和/或不可靠的环境中具有优势，因为它确保食物在可用时食用，使能量储存在体内（作为脂肪）供将来使用。不幸的是，在像我们这样的社会中，食物丰富且经常可用，这种适应已成为一种负担。

几种神经递质，包括DA，大麻素，阿片类药物和血清素，以及参与食物摄入的稳态调节的激素和神经肽，如胰岛素，食欲素，瘦素和生长素释放肽，都与食物的有益效果有关（Atkinson） 2008; Cason等人。 2010; Cota等人。 2006）。其中，DA是最彻底的调查，并且是最好的特征。啮齿动物的实验表明，在首次暴露于食物奖励时，VTA中DA神经元的激发随着NAc中DA释放的增加而增加（Norgren等人，J.Med.Chem。 2006）。类似地，在健康的正常体重的人类受试者中，摄入可口的食物已经显示出与膳食愉悦的评级成比例地释放背侧纹状体中的DA（Small等人。 2003）（图。 3）。然而，正如在药物滥用者的研究中所见，单独的纹状体DA的食物诱导的增加不能解释正常食物摄入和过度强迫性食物消耗之间的差异，因为这些也发生在不过度进食的健康个体中。因此，与成瘾的情况一样，下游适应可能涉及失去对食物摄入的控制。

图。 3 通过喂养诱导多巴胺释放。来自T图的冠状切面在统计学上显着减少[¹¹C] raclopride在喂食后的结合潜力（BP）。颜色条表示t统计值。（转载许可Small等人。 2003)

3 成像DA响应药物和成瘾的条件线索

DA在强化中的作用比仅仅为奖励本身编码（享乐乐趣）更复杂; 例如，诱导快速和大量DA增加的刺激也会引发条件反应，并引发获得它们的激励动机（Owesson-White et al。 2009）。这很重要，因为通过调理过程，与增强剂（无论是天然增强剂还是药物增强剂）相关的中性刺激能够在预期获得奖励的同时获得增加纹状体DA（包括NAc）的能力，从而产生寻求药物的强烈动机（Owesson-White et al。 2009）。然而，在药物成瘾过程中解偶联奖励和调节机制比食物消费更具挑战性，因为滥用药物通过其药理作用直接激活DA神经元（即尼古丁）或增加DA释放（即安非他明）。

比较可卡因成瘾受试者与对照组中兴奋剂药物哌醋甲酯（MP）或安非他明（AMPH）诱导的DA增加的脑成像研究显示，纹状体中MP或AMPH诱导的DA增加显着减弱（排毒滥用者中50％降低）和非滥用药物控制相比，药物的奖励效应的自我报告较低（Martinez et al。 2007; Volkow等人。 1997）（图。 4）。这是令人惊讶的，因为MP和AMPH在药理学上分别与可卡因和甲基苯丙胺相似，并且药物滥用者在静脉内给药时无法区分它们。由于观察到药物诱导的DA增加显着减少，无论可卡因滥用者是否已被解毒，这表明戒断状态不是一个混杂因素（Volkow等人。 2011b). 这些和相关的结果（Volkow等。 2009a）与快感反应在药物成瘾个体中缺乏的假设一致，并进一步强化了药物在NAc中的急性药理学DA增强作用不能自己解释消耗它们的动机增加的观点。

图。 4 静脉MP在对照组和活跃的可卡因成瘾受试者中诱导的DA变化。 a [平均不可替代的潜在电位（BPND）图像[¹¹C]在活性可卡因成瘾受试者（n = 19）和对照（n = 24）中的raclopride在安慰剂后和iv MP后测试。 b安慰剂（蓝色）和MP（红色）后对照组和可卡因成瘾受试者中尾状，壳核和腹侧纹状体的D2R可用性（BPND）。 MP减少了对照组中的D2R，但没有减少可卡因成瘾的受试者。注意，当给予静脉MP时，可卡因滥用者显示基线纹状体D2R可用性（安慰剂测量）的降低和DA释放的降低（测量为D2R可用性相对于基线的降低）。虽然可以质疑可卡因成瘾受试者的低纹状体D2R可用性在多大程度上限制了检测MP的进一步降低的能力，但可卡因成瘾受试者在暴露于可卡因提示时显示D2R可用性降低的事实表明减毒效果MP对[¹¹C] raclopride结合反映了DA释放减少。经许可转载（Volkow等人。 1997; 王等人。 2010)

VTA DA神经元对奖励刺激的反应随着重复暴露而改变。

虽然DA细胞在第一次暴露于新的奖励时开始射击，但是当DA暴露于可预测奖励的刺激时，反复暴露于DA导致神经元在奖励消耗时停止射击并且反而开火。 （舒尔茨等人。 1997）。这可能是DA在学习和调节中的作用的基础。实际上，药物诱导的相位DA信号传导最终可以触发与习惯形成和行为调节相关的辅助回路中的神经适应。 Ť这些变化主要由D1R信号传导和谷氨酸调节的NMDA和AMPA受体的突触变化诱导。 （Luscher和Malenka 2011; Zweifel等。 2009）。这些回路的招募在疾病进展中是重要的，因为随后的条件反应有助于解释药物（渴望）的强烈需求以及当成瘾的受试者暴露于药物相关线索时发生的强迫性使用。这个假设与独立观察结果一致（Volkow et al。 2006b; Wong等人。 2006）显示可卡因相关线索暴露的能力，以提高背侧纹状体的DA水平，并引发解毒的可卡因滥用者的主观体验经验（图。 5）。由于背侧纹状体在习惯学习中起作用（Belin et al。 2009; 尹等人。 2004），该协会可能反映了随着成瘾的慢性进展而增强的习惯。这表明成瘾的基本破坏可能与DA触发的条件反应有关，导致习惯导致强烈的渴望和强迫性药物消耗。有趣的是，在积极使用可卡因成瘾的受试者时，条件线索所引发的DA增加似乎甚至大于刺激药物本身产生的DA增加，如在两个独立的受试者组中所评估的那样（Volkow等人。 2011b, 2006b），表明条件反应可能驱动DA信号，即使其药理作用似乎减少，也能保持服用药物的动机. 因此，虽然药物可能最初通过腹侧纹状体中的DA释放诱导立即奖励的感觉，并且在重复使用时，并且随着习惯的发展，似乎从药物转变为条件刺激。根据实验室动物的研究，从前额叶皮质和杏仁核到VTA / SN和NAc的谷氨酸能投射介导这些条件反应（Kalivas） 2009）。以这种方式，仅仅预测奖励可能最终成为激励药物（或食物）消费所必需的行为的奖励。

图。 5 由活性可卡因成瘾受试者中的条件线索诱导的DA变化。在观看中性视频（自然场景）和观看可卡因提示视频（管理可卡因的受试者）时测试的可卡因成瘾受试者（n = 11）中[17C] raclopride的平均不可移位结合电位（BPND）图像。 b中性视频（蓝色）和可卡因视频（红色）的尾状，壳状和腹侧纹状体的D2R可用性（BPND）。可卡因提示减少尾状核和壳核中的D2R。 c D2R的变化（反映DA增加）与可卡因视频引起的可卡因渴望的自我报告之间的相关性。修改自ref。（Volkow等人。 2006b)

I有趣的是，这种类型的功能性“开关”也被报道用于天然增强剂，这种增强剂可能诱导DA增加的等效和逐渐的转变，从本发明的新刺激过渡期间从纹状体的腹侧到更多背部区域。奖励那些预测它的相关线索。这种转变通过DA信令传递，DA信号似乎代码为“奖励预测错误”（Schultz 2010）。广泛的谷氨酸能传入来自参与感觉（脑岛或主要味觉皮层），稳态（下丘脑），奖励（NAc），情绪（杏仁核和海马）和多模式（眶额皮质的突出归因）信息处理区域的DA神经元，调整他们的活动以回应奖励和条件线索（Geisler和Wise 2008）。更具体地说，从杏仁核和眶额皮质（OFC）到DA神经元和NAc的投射涉及对食物的条件反应（Petrovich） 2010）。事实上，成像研究表明，当非肥胖的男性受试者被要求抑制他们对食物的渴望 - 同时暴露于食物线索 - 时，他们表现出杏仁核和OFC（以及海马），脑岛和纹状体的代谢活动减少，并且OFC的减少与食物渴望的减少有关（Wang et al。 2009）。在可卡因滥用者中观察到类似的抑制OFC（以及NAc）中的代谢活性，当他们被要求抑制他们在接触可卡因提示时对药物的渴望时（Volkow et al。 2009b).

尽管如此，这种强烈的提示条件的渴望的出现，对于食物也会出现在没有吃得过饱的健康个体中，如果不能与大脑中抑制适应不良行为的能力不断增加相结合，就不会那么具有破坏性。

4 功能障碍对抑制控制的影响

抑制超敏反应的能力必然有助于个体避免从事不适当行为的能力，例如服用药物或进食饱腹感，从而增加他/她对成瘾（或肥胖）的易感性（Volkow和Fowler） 2000; Volkow等人。 2008a).

PET研究发现，在长期戒毒后持续数月的成瘾受试者纹状体中D2R可用性显着降低[综述（Volkow等。 2009a）]。同样，啮齿动物和非人类灵长类动物的临床前研究表明，重复的药物暴露与纹状体D2R水平的降低有关（Nader等。 2006; Thanos等。 2007; Volkow等人。 2001）。在纹状体中，D2R介导调节前额区域的纹状体间接途径中的信号传导; 并且它的下调已被证明可以增强对动物模型中药物作用的敏感性（Ferguson等。 2011）。在人类对药物上瘾时，纹状体D2R的减少与前额叶区域的活性降低相关，如OFC，前扣带回（ACC）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）中基线葡萄糖代谢（脑功能的标志物）的减少所证明。）（Volkow等人。 2001, 1993, 2007）（图。 6）。因为OFC，ACC和DLPFC分别涉及显着性归因，抑制性控制/情绪调节和决策， 据推测，D2R介导的DA信号传导在成瘾受试者中的不当调节可能是药物在其行为中增强的动机价值和失去对药物摄入的控制的基础（Volkow和Fowler） 2000). 此外，因为OFC和ACC的损伤与强迫行为和冲动有关（Fineberg等。 2009），DA对这些区域的调节受损可能有助于成瘾中出现的强迫性和冲动性药物摄入量（Goldstein和Volkow） 2002）。事实上，在甲基苯丙胺滥用者中，低纹状体D2R与冲动性有关（Lee et al。 2009），它还预测了啮齿类动物的强制性可卡因给药（Everitt等。 2008）。一种相反的情况，其中药物使用的初始脆弱性预先存在于前额区域，并且重复的药物使用触发了纹状体D2R的进一步减少也是可能的。事实上，尽管酗酒风险很高（酗酒的家族史）不是酗酒者，但在受试者中进行的一项研究显示，OFC，ACC和DLPFC的正常代谢相关的纹状体D2R高于正常水平（Volkow）等。 2006a）。这表明，在这些有酗酒风险的受试者中，正常的前额叶功能与增强的纹状体D2R信号传导有关，这反过来可能保护他们免受酒精滥用。

图。 6 纹状体D2R可用性与前额脑区域代谢的相关性。对于基线图像的对照和可卡因成瘾主体的轴向脑图像 D2R在纹状体中的可用性（用[获得]¹¹C] raclopride）和OFC中的脑葡萄糖代谢（用[获得]¹⁸FDG）。 b纹状体D2R与可卡因成瘾和甲基苯丙胺成瘾受试者中OFC代谢的相关性。转载自Volkow等人。（2009a）版权所有（2009），经Elsevier许可

可以预见，在肥胖个体中也发现了控制回路失调的证据。临床前和临床研究均提供了纹状体D2R信号减少的证据，如上所述，其与奖励（NAc）相关，但也与obesit中的习惯和常规（背侧纹状体）的建立有关。y（Geiger等人。 2009; 王等人。 2001）。重要的是，纹状体D2R的可用性下降与肥胖啮齿动物的强迫性食物摄入有关（约翰逊和肯尼） 2010并且在肥胖人类中OFC和ACC的代谢活性降低（Volkow等。 2008b）（图。 7A-C）。鉴于OFC和ACC的功能障碍导致强迫[参见综述（Fineberg et al。 2009）]，这可能是低纹状体D2R信号传导促进饮食过多的机制的一部分（Davis等。 2009). 此外，由于减少的D2R相关信号传导也可能降低对其他自然奖励的敏感性，肥胖个体的这种缺陷也可能导致代孕过度暴饮暴食。（Geiger等人。 2008).

图。 7 弥漫性过度可以通过驱动补偿减弱的奖励回路（通过多巴胺调节的皮质纹状体回路加工）以及对适口性的敏感性（部分通过躯体感觉皮层处理的食物的快感特性）来实现。。 a对照（n = 2）和病态肥胖受试者（n = 2）中DA D10受体（D10R）可用性的平均图像。 b（统计参数映射）SPM的结果确定了D2R与葡萄糖代谢相关的大脑区域，其中包括内侧OFC，ACC和背外侧PFC（未显示区域）。 c肥胖受试者的ACC中纹状体D2R与代谢活性之间的回归斜率。 d三维渲染的SPM图像显示，肥胖人群中的代谢率高于肥胖人群（P <0.003，未校正）。 e用彩色编码的SPM结果显示在冠状平面上，并带有体感小体的叠加图。结果（z值）使用彩虹标度表示，其中红色>黄色>绿色。与瘦弱的受试者相比，肥胖的受试者在代表口，嘴唇和舌头的躯体感觉区域具有较高的基线代谢，并且与加工食物的适口性有关。经Volkow等人的许可进行了修改。（2008a）（a-c）和Wang等人。（2002）（d，e）

这一假设与临床前证据一致，表明VTA中DA活性的降低导致高脂肪食物的消耗量急剧增加（Stoeckel等。 2008）。类似地，与正常体重的个体相比，呈现高热量食物图片（他们被调节的刺激物）的肥胖个体在作为奖励和动力电路（NAc，背侧纹状体，OFC）的区域中显示出增加的神经激活。，ACC，杏仁核，海马和岛叶）（Killgore和Yurgelun-Todd 2005）。相比之下，在正常体重控制中，高热量食物呈现过程中ACC和OFC（投射到NAc中的显着性归因区域）的激活与其体重指数（BMI）呈负相关（ Stice等人。 2008b）。这表明在正常体重的个体中食用的食物量（部分反映在BMI中）与奖励区域对高热量食物（反映在OFC和ACC激活中）的反应性之间存在动态相互作用。肥胖。

令人惊讶的是，肥胖个体表现出的实际食物消费（称为消费性食物奖励）的奖励回路激活程度低于瘦个体，而他们表现出更大的躯体感觉皮质区域激活，当他们预期消费时处理适口性（Stice等人。 2008b）。后一观察结果对应于先前研究显示在基线测试的肥胖受试者中增强活性的区域（非刺激）（Wang et al。 2002）（图。 7d，e）。处理适口性的区域的活性增强可使肥胖受试者偏爱食物而不是其他天然增强剂，而实际食物消耗减少多巴胺能目标的激活可能导致过度消耗作为补偿弱D2R介导的信号传导的手段（Stice等人。 2008a）。奖励回路对肥胖受试者的食物消耗的响应降低使人联想到与非成瘾受试者相比，成瘾个体中药物消耗引起的DA增加减少。

前额皮质（PFC）在执行功能中起着至关重要的作用，包括抑制控制（Miller和Cohen） 2001）。这些过程由D1R和D2R（可能还有D4R）调节，因此，成瘾和肥胖中PFC的活性降低可能导致控制不良和高强迫性。 D2R在肥胖个体纹状体中的可用性低于正常水平，这与PFC和ACC活性降低有关（Volkow等。 2008b因此可能导致他们对食物摄入的控制不足。实际上，肥胖中报告的BMI和纹状体D2R之间呈负相关（Wang et al。 2001和超重（Haltia等。 2007a）个人支持这一点。更好地理解导致肥胖（或成瘾）中PFC功能受损的机制可以促进改善或甚至逆转关键认知领域中特定损伤的策略的发展。例如，延迟折扣是将奖励作为其递送的时间延迟的函数而贬值的趋势，是与冲动性和强迫性相关的疾病相关的最广泛研究的认知操作之一。延迟折扣已经在药物滥用者中得到了最彻底的调查，他们表现出对小而大的超过大而延迟奖励的夸大偏好（Bickel等。 2007）。然而，与肥胖个体进行的少数研究也发现了偏好高额即时奖励的证据，尽管未来遭受更高损失的可能性增加（Brogan et al。 2010; Weller等。 2008）。最近，另一项研究发现BMI与双曲线贴现之间存在正相关关系，因此未来的负收益折扣低于未来的正收益（Ikeda et al。 2010）。有趣的是，延迟折扣似乎取决于腹侧纹状体的功能（Gregorios-Pippas等。 2009）和PFC，包括侧向OFC（Bjork et al。 2009），并且对DA操作敏感（Pine等人。 2010）。具体而言，增强DA信号传导（使用L DOPA治疗）增加了冲动性和时间贴现。

5 参与动机电路

多巴胺能信号传导也调节动机。行为特征，如活力，坚持不懈，以及为实现目标而不断努力，都需要通过几个目标区域的DA来调节， 包括NAc，ACC，OFC，DLPFC，杏仁核，背侧纹状体和腹侧苍白球（Salamone等。 2007）。失调的DA信号传导与增加购买药物的动机相关，这是成瘾的标志，这就是为什么吸毒成瘾的个体经常从事极端行为以获得药物，即使它们带来已知的严重和不良后果（Volkow和Li） 2005). 因为吸毒成为吸毒成瘾的主要动机（Volkow等。 2003），上瘾的受试者在获得药物的过程中被激发和激励，但在接触非药物相关活动时往往会变得孤僻和精神萎靡。已经通过比较暴露于条件线索时发生的脑激活模式与没有这些线索时发生的脑激活模式进行了比较研究。与没有用药物或药物提示刺激的脱毒可卡因滥用者报告的前额叶活动减少相反[见回顾（Volkow等。 2009a）]，当可卡因滥用者暴露于渴望刺激的刺激（药物或线索）时，这些前额区域就会被激活（Grant et al。 1996; Volkow等人。 1999a; 王等人。 1999）。这一结果让人回想起在可卡因爆发后不久研究的可卡因滥用者的观察结果显示，OFC和ACC（也称背侧纹状体）的代谢活动增加与渴望有关（Volkow等。 1991).

此外，当比较可卡因成瘾和非成瘾个体对静脉注射MP的反应时，前者对腹侧ACC和内侧OFC（与渴望有关的作用）的代谢增加有反应，而后者表现出相反的反应，即减少这些地区的新陈代谢（Volkow et al。 2005）。这表明用药物暴露这些前额叶区域的激活可能是成瘾特异性的并且与增强的药物需求相关。此外，一项促使可卡因成瘾受试者在暴露于药物线索时有目的地抑制渴望的研究表明，那些成功抑制渴望的受试者表现出内侧OFC（处理增强剂的动机价值）和NAc（预测）的代谢减少。奖励）（Volkow等。 2009b）。这些发现进一步证实了OFC，ACC和纹状体参与增加吸毒成瘾的动机。

可以预见的是，OFC也被认为将突出价值归因于食物（Grabenhorst et al。 2008; 劳斯和麦凯布 2007），帮助评估其预期的愉悦性和适口性作为其背景的函数。用FDG测量正常体重个体的脑葡萄糖代谢的PET研究报告，暴露于食物线索会增加OFC中的代谢活动，这与饥饿感和对食物的渴望有关（Wang et al。 2004）。食物刺激引起的OFC激活增强可能反映下游多巴胺能效应，并参与DA参与食物消费的动力。 OFC在学习刺激 - 强化关联和调节方面发挥作用（Cox et al。 2005; 加拉格尔等人。 1999），支持条件提示引发喂养（Weingarten 1983，不管饥饿信号如何，都可能导致暴饮暴食（Ogden和Wardle 1990）。事实上，OFC的功能障碍与暴饮暴食有关（Machado和Bachevalier 2007).

尽管研究中存在一些不一致之处，但大脑成像数据也支持这样的观点，即涉及执行功能（包括抑制性控制）的大脑区域的结构和功能变化可能与其他健康个体的高BMI相关。例如，使用基于体素的形态测定法对老年妇女进行的MRI研究发现，BMI与灰质体积（包括额叶区域）之间存在负相关，而OFC则与执行功能受损有关（Walther等。 2010）。使用PET测量健康对照中的脑葡萄糖代谢，我们报道了BMI与DLPFC，OFC和ACC中的代谢活动之间的负相关。在这项研究中，前额叶区域的代谢活动预测了受试者在执行功能测试中的表现（Volkow等。 2009c）。同样，健康中年和老年对照组的核磁共振（NMR）光谱研究表明，BMI与额叶皮层和ACC的N-乙酰天冬氨酸（神经元完整性的标志物）水平呈负相关（Gazdzinski等。 2008; Volkow等人。 2009c).

比较肥胖和瘦人的脑成像研究也报告了额叶区域的灰质密度较低 （额鳃盖和中额叶回）和后中央回和壳核（Pannacciulli等。 2006）。另一项研究发现，肥胖和瘦人之间的灰质体积没有差异，它确实记录了基础脑结构中白质体积与腰臀比之间的正相关，这一趋势被节食部分逆转（Haltia等。 2007b）。有趣的是，皮质区域，如DPFC和OFC，参与抑制控制，也被发现在成功的节食者中响应膳食消耗而被激活（DelParigi等。 2007），提出了治疗肥胖（以及成瘾）行为再培训的潜在目标。

6 内部电路参与

神经影像研究表明，中间岛叶对食物，可卡因和香烟的渴望起着至关重要的作用。 （Bonson等。 2002; Pelchat等。 2004; 王等人。 2007）。一项研究强调了岛叶的重要性，该研究报告说，对该地区有损害的吸烟者（但不是吸烟者患有肠外病变）能够轻松戒烟而且没有经历任何渴望或复发（Naqvi等人）。 2007）。岛叶，特别是其更多的前部区域，相互连接到几个边缘区域（例如，腹内侧前额叶皮层，杏仁核和腹侧纹状体）并且似乎具有内部感受功能，将自主神经和内脏信息与情绪和动机相结合，从而提供有意识地意识到这些冲动（Naqvi和Bechara 2009）。事实上，脑损伤研究表明，腹内侧PFC和脑岛是支持情绪决策的分布式电路的必要组成部分（Clark等。 2008）。与此假设一致，成像研究一致表明在渴望期间岛叶的不同激活（Brody et al。 2009; Goudriaan等人。 2010; Naqvi和Bechara 2009; 王等人。 1999). 因此，已经建议该脑区域的反应性作为生物标志物来帮助预测复发（Janes等人。 2010).

脑岛也是一个主要的味觉区域，它参与饮食行为的许多方面，如味觉。此外，嘴侧脑岛（连接到主要味道皮层）为OFC提供信息，影响其进入食物的愉悦或奖励价值的多模式表示（Rolls） 2008）。由于脑岛参与身体的内部感觉，在情绪意识中（克雷格 2003）和动机和情感（劳斯 2008），可以预期肥胖的岛屿损害的贡献。实际上，胃扩张导致后岛叶的激活，这很可能反映了它在身体状态意识中的作用（在这种情况下是饱腹感）（Wang et al。 2008）。此外，在瘦的但不是肥胖的受试者中，胃扩张导致杏仁核的激活和前岛叶的失活（Tomasi等。 2009）。肥胖受试者缺乏杏仁核反应可能反映出与饱腹感（饱腹感）相关的身体状态的内部感知迟钝。尽管研究DA对岛屿活动的调节作用很少，但人们认识到DA参与了通过脑岛调节可口食物的反应（Hajnal和Norgren） 2005）。人体成像研究表明，品尝可口的食物可以激活脑岛和中脑区（DelParigi等。 2005; 弗兰克等人。 2008）。然而，DA信号传导对于感测食物的卡路里含量也可能是必需的。例如，当正常体重的女性尝到含有卡路里（蔗糖）的甜味剂时，岛叶和多巴胺能中脑区域都会被激活，而品尝不含卡路里的甜味剂（三氯蔗糖）只能激活脑岛（Frank et al。 2008）。当品尝由糖和脂肪组成的液体食物时，肥胖受试者表现出比正常对照更大的岛屿激活（DelParigi等。 2005）。相比之下，从神经性厌食症中恢复的受试者在品尝蔗糖时在岛叶中表现出较少的活化，并且在正常对照中观察到没有令人愉快的感觉与岛状激活的关联（Wagner等人。 2008）。当结合使用时，这些结果使得岛屿对味觉刺激的反应失调可能与各种食欲行为受损的控制有关。

7 厌恶的电路

如前所述，对预测奖励的线索进行训练（调节）会导致多巴胺能细胞响应预测奖励而不是奖励本身。另一方面，并且与此逻辑一致，已经观察到如果预期的奖励未能实现，则多巴胺能细胞将比正常情况下发射更少（Schultz等人。 1997）。累积证据（Christoph et al。 1986; Lisoprawski等。 1980; 松本和Hikosaka 2007; Nishikawa等。 1986）指出缰核是控制VTA中多巴胺能细胞激发减少的区域之一，可能是因为未能获得预期的奖励（Kimura等。 2007）。因此，由于慢性药物暴露，缰核的增强的敏感性可能是对药物提示的更大反应性的基础。实际上，在可卡因成瘾受试者中，缰核的激活与药物暴露后药物的行为复发有关（Brown et al。 2011; 张等人。 2005）。在尼古丁的情况下，缰核中的α5烟碱受体似乎调节对大剂量尼古丁的厌恶反应（Fowler等。 2011）; 缰核中的α5和α2受体与尼古丁戒断有关（Salas et al。 2009). 由于habenula对DA神经元的反应响应（失活）及其在暴露于厌恶刺激时的激活，我们在这里将habenula信号称为传递“反向”输入.

habenula似乎在食物奖励方面扮演类似的角色。高度可口的食物饮食可以诱导大鼠肥胖，体重增加与基底外侧和颈内侧杏仁核中μ-阿片肽结合的增加相关。有趣的是，内侧缰核在暴露于体重增加的食物（消耗更多食物的食物）中的可口食物后显示出显着更高的μ-阿片样物质肽结合（约40％），但在那些没有食物的情况下则没有（Smith等人。 2002）。这表明habenula可能在可食用食物的可获得性条件下参与暴饮暴食。此外，从外侧缰骨接受主要输入的内体肌腱核中的神经元投射到VTA DA神经元并在食物剥夺后被激活（Jhou等人。 2009）。这些发现与缰核在介导对厌恶刺激或状态的反应中的作用一致，例如在节食或停药期间发生的反应。

habenula作为情绪网络中的反向中枢的参与与先前的成瘾理论模型一致，其假定致敏的抗奖励反应（通过增强的扁桃体敏感性和通过促肾上腺皮质激素释放因子增加的信号传导介导）作为成瘾的驱动药物摄入。（Koob和Le Moal 2008）。类似的反向反应也可能导致肥胖中过多的食物消耗。

8 病理药物和食物奖励：更新的工作模型

T他能够抵抗使用药物或吃饱经过的冲动能力需要自上而下控制的神经回路的正常运作，以反对预测食物/药物摄入的条件反应以及摄取食物/药物的欲望。食品/药品。在这里，我们强调了其中六个回路：奖励/显着性，条件/习惯，抑制控制/执行功能，动机/驱动，反感，避免厌恶/压力反应（图。 8）。根据这里提供的成像数据，我们假设药物/食物效应（条件反应）的期望与维持药物摄取或食物过度消费以减少食物过量消耗之间的差异。预期的奖励。此外，无论是在早期或长期禁欲/节食期间进行测试，成瘾/肥胖受试者在纹状体（包括NAc）中显示较低的D2R，这与涉及显着性归因（眶额皮质）和抑制性的额叶脑区的基线活动减少有关。控制（ACC和DLPFC），其中断导致强制性和冲动性。 F最初，关于内部感受和厌恶电路在导致强制性消费药物或食物的系统性失衡中的作用，也出现了证据。

图。 8 模型提出了一个相互作用的电路网络，这些中断导致了药物成瘾和长期暴饮暴食的复杂的陈规定型行为： 奖励（伏隔核，VTA和腹侧苍白球），调理/记忆（杏仁核，内侧OFC用于显着性，海马和背侧纹状体的习惯），执行控制（DLPFC，ACC，下额叶皮质和侧向OFC），动机/驱动（内侧OFC用于显着性，腹侧ACC，VTA，SN，背侧纹状体和运动皮层）。 Nac，伏隔核，interoception（Insula和ACC）和厌恶/回避（Habenula）。 a当这些电路平衡时，这会产生适当的抑制控制和决策。 b在成瘾期间，当奖励，动机和记忆电路中药物的增强期望值克服控制电路时，有利于药物消耗引发的正反馈回路，并通过激励/驱动的增强激活而延续和存储电路。这些电路还与情绪调节中涉及的电路相互作用，包括应激反应（涉及杏仁核，下丘脑，缰核）和中间感受（其涉及岛叶和ACC并有助于意识到情绪调节）。几种神经递质与这些神经适应有关，包括谷氨酸，GABA，去甲肾上腺素，促肾上腺皮质激素释放因子和阿片受体。 CRF，促肾上腺皮质激素释放因子; NE，去甲肾上腺素。经Volkow等人许可修改。（2011b)

由于这些电路的连续中断，个人可能会体验1）药物/食物的增强动机价值（通过调节和习惯继发于学习型协会）而牺牲其他强化物（继发于奖励回路灵敏度降低）），2）抑制由强烈的药物/食物（继发于受损的执行功能）导致强制性药物/食物摄取的强烈愿望引发的有意（目标导向）行为的能力受损，以及3）增强应激反应性和厌恶的避免，导致冲动药物逃避厌恶状态.

该模型提出了一种针对成瘾的多重治疗方法，旨在降低药物/食物的增强特性，重建/增强天然增强剂的有益特性，抑制条件学习关联，增强非药物/食物相关活动的动机，降低应激反应性，改善情绪，加强通用抑制控制。

致谢

作者要感谢美国国立卫生研究院NIAAA校内计划的支持。

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