Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 2011 Jun; 300（6）：R1266-R1277。
在线发布2011 Mar 16。 DOI： 10.1152 / ajpregu.00028.2011
PMCID：PMC3119156
抽象
鉴于肥胖问题不减，人们越来越多地欣赏“我的眼睛比我的眼睛大”这样的表达，最近对啮齿动物和人类的研究表明，失调的大脑奖励途径不仅可能导致吸毒成瘾，还可能导致摄入量增加。可口的食物，最终肥胖。 在描述了揭示食物奖励的神经通路和机制以及内部状态信号激励显着性归因的最新进展之后，我们分析了可口食物摄入，饮食过多和肥胖之间潜在的循环关系。 在幼年时期，奖励功能是否存在个体差异，是否可能导致生命后期肥胖的发生？ 反复暴露于可口的食物会引起药物和酒精成瘾的一连串致敏吗？ 肥胖状态的二次效应会改变奖赏功能，例如通过炎症，氧化和线粒体应激途径增加信号传导吗？ 回答这些问题将显着影响肥胖的预防和治疗及其随之而来的合并症以及饮食失调和药物和酒精成瘾。
当前的肥胖流行最好地解释为现代环境/生活方式与在稀缺环境中进化的生物反应模式之间的不匹配。 生物学特性如对食物和食物的强烈吸引力，缓慢的饱腹感机制和高代谢效率，有利于在稀缺环境中生存，在抵抗丰富的食物方面似乎是我们最大的敌人（130, 169）。 食物摄入和能量消耗被认为是由复杂，冗余和分布式神经系统控制的，可能涉及数千个基因并反映了充足的营养供应和能量平衡的基本生物学重要性（15, 103）。 在确定下丘脑和脑干区域在各种激素和神经机制中的重要作用方面取得了很大进展，通过这些机制，大脑通知摄入和储存营养素的可用性，从而产生行为，自主和内分泌。输出（54, 149）（图。 1）。 参与这种稳态调节因子的一些基因对于能量平衡是至关重要的，如众所周知的单基因肥胖模型，如瘦素缺乏症（58）。 然而，可以清楚地证明，动物和人类神经系统的更大部分，包括皮层，基底神经节和边缘系统，都关注食物的采购，这是保护体重的基本和进化保守的生存机制。 （146）。 通过学习和记忆过程形成表达和奖励期望，这些系统可能会发展成为强有力的动机和动力，以保证从稀疏且经常充满敌意的环境中获取和摄取有益食物。 现在，这些系统被大量的食物和食物暗示所淹没，这些暗示不再被掠食者所激烈而被饥荒打断（168）。 遗憾的是，这些精细的神经系统的解剖学，化学和功能以及它们与下丘脑中的稳态调节剂的相互作用知之甚少。 这些系统直接和主要涉及现代环境和生活方式与人体的相互作用。 在过去的15年代，它们的生理性能不比代谢调节机制吸引了大部分研究。
本综述旨在简要概述当前食物奖励的神经控制概念，以及异常食物奖励处理可能导致饮食过多和肥胖以及可口饮食对奖励处理的潜在适应不良影响。 最近的两篇优秀评论从主要的临床和心理学角度讨论了肥胖与食物奖励的关系（108, 174）。 在这里，我们关注奖励的神经相关性，奖励和稳态功能之间的相互作用，以及这种关系在肥胖中的干扰（图。 2).
自定义术语表
Berridge等人采用了定义。 （12):
食物奖励
一个复合过程，包含“喜欢”（享乐效果），“想要”（激励动机）和学习（关联和预测）作为主要组成部分。 通常一起发生，但三个心理成分具有可分离的大脑系统，在某些条件下允许它们之间的分离。
“喜欢”（带引号）
在行为或神经信号中检测到客观的享乐反应，主要由皮质下脑系统产生。 对甜味的“喜欢”反应通过招募额外的大脑回路产生有意识的快感，但有时会发生核心的“喜欢”反应而没有主观愉悦。
喜欢（没有引号）
日常意义上的这个词作为一种主观意识的愉悦感。
“想要”（带引号）
奖励显着性或奖励动机通常由与奖励相关的线索引发。 激励显着性对表征的归因使得提示及其奖励更具吸引力，追求并且可能被消费。 脑中脑边缘系统，特别是那些涉及多巴胺的系统，对于“想要”尤为重要。通常“想要”与“喜欢”和学习以及主观欲望的其他奖励成分一起发生，但可以与其他成分和主观愿望分离。条件。
想要（没有引号）
对普通意义上的表达目标的有意识的认知欲望。 这种缺乏的认知形式涉及超出中脑边缘系统的额外皮质脑机制，这些机制调节“想要”作为激励显着性。
其他定义：
适口/适口性
适合口感或口味的食物。 同义词包括美味或美味。 通常，可口的食物也是能量密集的，包括高脂肪，高糖或两者兼有的食物。
感官特定的饱腹感
饥饿的动物在一种食物上吃饱的现象，再次提供同样的食物时不参与的现象; 同样的动物提供了第二种新食物消费另一餐。
代谢饥饿
饥饿由代谢需求驱动，由营养耗竭的内源性信号介导。
享乐饥饿
由代谢需要以外的饮食驱动，如外部线索。
食物的快乐后果
吃的乐趣很多。
饮食通常是令人愉悦和有益的，并且据推测，饮食的固有愉悦已经发展成为在不利和恶劣环境中从事这种关键行为的必要动机（94）。 因此，食物是一种强大的天然增强剂，可以与大多数其他行为竞争，特别是当个体代谢饥饿时。 摄食行为不仅限于饮食行为，还包括预备阶段，完成阶段和消化后阶段（15）。 在摄取行为的这三个阶段中的每个阶段都进行享乐评估和奖励处理，并严格地确定其结果。
在准备阶段，在与食物进行任何口头接触之前，奖励期望起着关键作用。 这个阶段可以进一步分为启动阶段（从另一个行为转移注意力），采购阶段（计划，觅食）和食欲阶段（看到和闻到食物）。 启动阶段是一个关键过程，在这个过程中，选择，选择或决定是为了追求特定的目标导向活动而不是另一个活动。 负责转换注意力的决策过程对于现代神经经济学领域至关重要，奖励期望可能是决定这一过程结果的主要因素。 研究表明，为了做出这种选择，大脑使用先前经验中的奖励预期和努力/风险要求来表示优化成本/收益（76, 111, 118, 139, 148）。 因此，追求这个新目标的决定很大程度上取决于期望，但实际上并未消耗奖励。 做出决定与实际能够使用奖励之间的时间段是采购阶段。 在我们的人类祖先和当今的自由生活动物中，这个阶段过去很长，例如，加拿大高山山羊从更高的海拔下降到一百多英里的河床以满足其食盐需求。 期望奖励似乎是在此过程中保持专注的主要动力。 在开胃阶段，目标对象的即时感官属性（例如看到，嗅到并最终品尝到食物的第一口）开始提供对其预期奖励价值的第一反馈，并可能会大大增强其激励能力。 这种食欲的增强反映在头相反应的产生上，这种反应在法国被人称为“食欲旺盛”（食欲随着第一口而增长）。 如果食物没有达到期望甚至有毒，第一口也是拒绝食物的最后机会。
完成阶段（用餐）开始时，基于第一口，确认或超过初始奖励预期。 在进食过程中，直接，直接的快感来自于主要的味觉和嗅觉感受，在整个进餐过程中消耗食物直到饱食信号占主导地位（166）。 完成阶段的长度变化很大，因为吞食汉堡包只需要几分钟，但可能需要几个小时来品尝五道菜的餐点。 在这种较长时间的膳食中，摄入的食物越来越多地参与与口头奖励相互作用的后期奖励过程。
后消化阶段从用餐结束开始，一直持续到下一次摄食。 这个阶段可能是奖励处理方面最复杂和最不被理解的摄入行为阶段，尽管已经详尽地研究了饱食和饱腹感的机制，并确定了一长串的饱腹感因素。 如上所述，胃肠道和身体其他部位的营养传感器似乎也有助于在用餐期间和餐后产生食物奖励（153）。 在口腔中发现的相同味觉受体也在肠上皮细胞中表达（144）和下丘脑（和下丘脑）131）。 但即使通过基因操作消除了所有的味道处理，老鼠仍然学会优先选择糖而不是水，这表明通过葡萄糖利用过程产生食物奖励（44）。 不是口中美味食物的急剧愉悦，而是一种普遍的满足感，在终止后长时间徘徊，并且很可能有助于增强膳食的强度。 此外，在人类中，膳食通常嵌入愉快的社交互动和愉快的氛围中。 最后，知道吃特定食物或减少热量摄入会通过更健康和更长寿来获得回报可以产生另一种形式的快乐或奖励。
因此，各种感官刺激和情绪状态或具有截然不同的时间特征的感觉构成了有益的进食体验，并且基本的神经功能才刚刚开始被理解。
食物奖励功能的神经机制：喜欢和想要。
正如没有饥饿中心一样，大脑中没有游乐中心。 鉴于如上所述的愉悦和奖励在摄取（和其他）动机行为中的复杂参与，很明显涉及多个神经系统。 通过考虑最喜欢的菜肴，在口中品尝糖果或在吃饱饭后向后倾斜而激活的神经系统可能非常不同，尽管它们可能包含共同的元素。 识别这些差异和共同元素是研究人员在摄取行为领域的最终目标。
也许最容易获得的过程是由口中的糖果产生的急剧愉悦。 即使在具有原始神经系统的果蝇中，用激活的糖刺激味觉神经元，同时用苦味物质刺激抑制，食管神经节中的一对运动神经元，导致强烈的摄取或排斥（68），增加证据表明味道是一种硬连线系统，告诉动物接受或拒绝某些食物。 在甜味或苦味受体细胞中具有转基因表达受体的通常无味配体的小鼠中，用配体刺激分别产生强烈的吸引力或避免甜味溶液（197）。 最值得注意的是，奎宁是一种同源苦味配体，在甜味感受味觉受体细胞中表达苦味受体的小鼠中产生强烈的吸引力（114）。 这些发现表明，最原始的喜欢和不喜欢的形式可能已经是外围味觉通路的组成部分所固有的。 如decerebrate rat所示（70）和无脑婴儿（171），品尝甜食时表现出特有的快乐面孔（11, 13）似乎在脑干内是神经组织的，这表明前脑不是表达这种最原始形式的核心“喜欢”所必需的（13）。 在哺乳动物中，尾部脑干相当于食管下神经节，其中来自舌头和肠道的直接感觉反馈被整合到摄入的基本运动模式中（166, 179）。 因此，这种基本的脑干电路似乎能够识别味觉刺激的有用性和可能的愉悦性，并启动适当的行为反应。
然而，即使这种原始的味觉引导的反射行为中的一些在脑干内被组织，显然脑干电路通常不是孤立地起作用，而是与前脑密切交流。 即使在 果蝇，味觉特异性受体细胞不直接突触负责味觉引导的行为输出的运动神经元（68），从神经系统的其他区域留下大量的调节影响的机会。 显然，对于可口食物的全面感官影响，以及人类的主观愉悦感，味道与包括杏仁核在内的前脑区域的其他感觉方式如嗅觉和口腔感觉以及初级和高级感觉皮层相结合。区域，包括岛屿和眶额皮质，形成特定食物的感官表征（43, 45, 136, 141, 163, 164, 186）。 此类感官知觉或表征通过确切的神经途径导致主观愉悦感的产生（贝里奇的“喜欢”，请参见 自定义术语表）不清楚。 对人类进行的神经影像学研究表明，通过主观评分测量的快感是在眶额和可能岛状皮层的部分内计算的（13, 99).
在动物中，只能通过实验获得愉悦感（Berridge的核心“喜欢”）和厌恶的潜意识成分，并且为数不多的特定测试范例之一是在品尝愉悦的（通常是甜蜜的）或厌恶性的刺激（通常是甜味的）时测量正面和负面的口腔表情（11）。 使用这种方法，Berridge及其同事（12, 122）已证实伏隔核和腹侧苍白球的狭窄限制性μ-阿片受体介导的快感（“喜欢”）热点。 我们最近证明，伏隔核注射μ阿片受体拮抗剂可暂时抑制这种蔗糖诱发的阳性代谢面部反应（158）。 这些研究结果表明伏隔核（腹侧纹状体）中的内源性μ-阿片类信号传导与“喜欢”的表达密切相关。因为测量的行为输出是在脑干内组织的，所以腹侧纹状体“喜欢”的热点必须以某种方式进行交流。有了这种基本的反射电路，但沟通的途径还不清楚。
其中一个关键问题是如何将获得奖励的动机转化为行动（113）。 在大多数情况下，通过寻找过去产生快乐的东西，或者换句话说，想要喜欢的东西，动机就会实现。 中脑边缘多巴胺投影系统内的多巴胺信号传导似乎是该过程的关键组成部分。 从腹侧被盖区域到腹侧纹状体伏隔核的多巴胺神经元投射的相位活动特别涉及摄食行为的准备（食欲）阶段的决策过程（26, 148）。 此外，当实际食用蔗糖等可口食物时，伏隔核多巴胺水平和周转率会出现持续的甜味依赖性增加（75, 80, 165）。 因此，伏隔核中的多巴胺信号传导似乎在摄取回合的预备阶段和完成阶段中起作用。 因此伏隔核是神经环的一部分，包括外侧下丘脑和腹侧被盖区，食欲素神经元起着关键作用（7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199）。 如下所述，该循环对于通过可用于外侧下丘脑的代谢状态信号将激励显着性归因于目标对象可能是重要的。
总之，虽然最近有很好的分离其组成部分的尝试，但食物奖励的功能概念和神经回路仍然定义不明确。 具体而言，尚不清楚如何计算和整合在预期，完善和饱食期间产生的奖励。 未来对人类现代神经成像技术的研究和动物的侵入性神经化学分析对于更全面的理解是必要的。 将这种感官表征转化为行动的最重要的处理步骤可能是Berridge称之为“激励显着性”的归因。这种机制允许饥饿的动物知道它需要卡路里或盐耗的有机体知道它需要盐。 下面讨论代谢状态对快感过程的调节。
代谢状态调节特征加工
摄入食物的代谢结果在这里定义为它们的能量输入及其对身体组成的影响，特别是肥胖增加的脂肪增加。 与能量消耗的控制一起，这些功能被称为体重和肥胖的稳态调节（图。 1）。 人们早就知道，代谢饥饿会增加寻找食物和进食的动力，但所涉及的神经机制却很模糊。 鉴于下丘脑被认为是稳态调节的中心，人们认为代谢饥饿信号起源于这个大脑区域，并通过神经投射传播到其他对于目标导向行为组织重要的区域。 因此，当发现瘦蛋白时，研究人员最初满足于限制他们对下丘脑的瘦素受体的搜索，并且最初定位到弓状核进一步传播了下丘脑中心视图（29, 150）。 然而，在过去的几年里，人们越来越清楚瘦素和过多的其他代谢信号不仅作用于下丘脑，而且作用于大量脑系统。
通过下丘脑调制。
在下丘脑内，弓形核及其神经肽Y和proopiomelanocortin神经元最初被认为在整合代谢信号中起独特作用。 但显然，瘦素受体位于下丘脑其他区域，例如腹膜，背囊和母乳前细胞核，以及外侧和肾小管旁区域，它们可能会影响瘦素对食物摄入和能量消耗的影响（101, 102）。 人们早就知道，下丘脑外侧的电刺激会引起食物摄入，大鼠会迅速学会自我管理电刺激（83, 183）。 代谢信号调节外侧下丘脑引起的自我刺激和喂养的刺激阈值（16, 17, 20, 64, 81–83, 89）。 最近的研究表明，表达食欲素的外侧下丘脑神经元（77, 199）和其他传感器，如neurotensin（101, 107）为中脑多巴胺神经元提供调节输入，众所周知，这些神经元是将动机转化为行动的关键角色（10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196）。 食欲素神经元可以整合各种代谢状态信号，如瘦素，胰岛素和葡萄糖（2, 25, 51, 107, 160）。 除了中脑多巴胺神经元外，orexin神经元在前脑和后脑内广泛投射。 特别是下丘脑 - 丘脑 - 纹状体环，涉及食欲素投射到丘脑室旁核和胆碱能纹状体中间神经元（93）和orexin投射到尾部脑干的运动和自主运动区域（6）。 所有这些战略预测都将侧下丘脑食欲素神经元置于理想位置，将内部需求与环境可能性联系起来，以做出最佳的适应性选择。
通过中脑边缘多巴胺系统调节“缺乏”。
最近通过代谢状态信号直接调节中脑多巴胺神经元积累了大量证据。 在初步证明瘦素和胰岛素注射直接进入这个大脑区域后，抑制了食物条件性位置偏好的表达（61），其他研究表明，这种瘦素注射可降低多巴胺神经元活性并急剧抑制食物摄入，而腹侧被盖区（VTA）特异性腺病毒受体瘦素受体则导致蔗糖偏好增加，食物摄入量持续增加（84）。 相反，直接在VTA内的生长素释放肽作用似乎激活多巴胺神经元，增加伏安多巴胺的转换，并增加食物摄入量（1, 88, 116）。 总之，这些发现表明，通过直接调节由中脑多巴胺神经元介导的奖赏寻求功能，实现了生长素释放肽的部分生成驱动和瘦素的厌食症驱动。 然而，这种调节可能更复杂，因为瘦素缺乏的小鼠（没有瘦素受体信号）表现出抑制而不是增加的多巴胺神经元活性[正如大鼠病毒敲除实验所预期的那样（84）]和瘦素替代疗法恢复了正常的多巴胺神经元活动以及苯丙胺诱导的运动致敏（63）。 此外，在正常大鼠中，瘦蛋白促进伏隔核中的酪氨酸羟化酶活性和苯丙胺介导的多巴胺外流（119, 124）。 这开辟了一个有趣的可能性，即受抑制的中脑边缘多巴胺信号系统（而不是过度活跃的信号系统）与代偿性饮食过多和肥胖的发展相关，正如下一个主要部分讨论的奖励 - 缺陷假设所提出的那样。 在这种情况下，预计瘦素会增加多巴胺信号传导效率而不是抑制它。
通过感觉处理，皮层表示和认知控制来调节“喜欢”。
如上所述，与食物有关的视觉，嗅觉，味觉和其他信息汇集在多模式协会和相关领域，如眶额皮层，脑岛和杏仁核，在那里它被认为形成了食物经验的表现，以指导当前和未来行为。 最近的研究表明，这些感觉通道和眶额皮质，杏仁核和岛叶内的活动的敏感性受到代谢状态信号的调节。
在啮齿动物中，瘦素的缺乏已被证明可增加和添加瘦素以抑制外周味和嗅觉敏感性（66, 90, 157）。 瘦素还可以在更高的味觉和嗅觉加工步骤中调节感觉加工，如瘦素受体和瘦素诱导的Fos在孤束核，臂旁核，嗅球和啮齿动物的岛状和梨状皮质中的表达所表明的（53, 74, 86, 112, 159).
在猴子的眶额皮层和杏仁核中，对特定营养素（如葡萄糖，氨基酸和脂肪）的味道有反应的个体神经元通过饥饿以感官特异性方式调节（137, 138, 140, 141）。 类似地，通过功能性MRI（fMRI）测量，人类的主观愉悦性由内侧眶额皮质中的神经活动编码，并且受到感觉特异性饱腹感，一种强化物贬值形式（45, 100, 117, 135).
同样通过fMRI测量，结果显示，味觉诱导的神经元激活变化发生在人类岛状和眶额皮质的几个区域内，优先发生在右半球（164）。 比较禁食与喂食状态，食物匮乏增加了视觉（枕鞘皮质）和味觉（岛屿皮质）感觉加工区域的活动，通过食物的视觉和味道（181）。 在另一项研究中，在eucaloric条件下引起视觉和前运动皮质，海马和下丘脑强烈激活的食物图片在2天过量喂食后引起了更弱的激活（30）。 在最近一项研究肥胖人类节食的功能性神经学后果的研究中，发现在饮食诱导的10％体重减轻后，视觉食物线索引起的神经变化在处理高阶感觉的几个脑区显着增强。工作记忆的感知和处理，包括高阶视觉处理中涉及的颞中回区域（142）。 瘦素治疗后这两种体重减轻诱导的差异都被逆转，这表明低瘦素会使大脑区域对食物提示产生反应。 视觉食物刺激引起的伏核中的神经活化在遗传性瘦素缺乏的青少年中非常高，并且在施用瘦素时迅速恢复到正常水平（57）。 在瘦蛋白缺乏状态下，伏隔核激活与在禁食和进食状态下图像中显示的食物的喜好等级正相关。 甚至在正常条件下被认为是平淡的食物（瘦素处于饱食状态）在没有瘦蛋白信号传导的情况下非常受欢迎。 在这些瘦素缺乏的患者和正常受试者中进行瘦素治疗后，伏隔核激活仅与禁食状态下的喜好评分相关（57).
此外，大脑区域的神经活动被认为参与食物表征的认知处理，如杏仁核和海马复合体，由瘦素调节（78, 79, 105）和ghrelin（27, 50, 92, 109, 147, 189）。 因此，很明显，潜意识享乐评价的过程和动物和人类愉悦的主观体验受到内部状态的调节。
总之，代谢状态信号几乎影响到获取，消费和学习食物所涉及的每一个神经过程。 因此，将激励显着性归因于食欲刺激的机制不可能完全源自下丘脑中下部的营养感应区域。 相反，这种维持生命的过程以冗余和分布式的方式组织。
食物奖励和肥胖
如图所示 图。 2，食物奖励和肥胖之间存在几种潜在的相互作用。 这里的讨论将集中在三个基本机制上： 1遗传和其他预先存在的奖励功能差异可能导致肥胖; 2）摄入可口的食物作为一种不断升级的，令人上瘾的过程导致肥胖; 和 3通过肥胖状态的继发效应引起的奖励功能的变化来加速肥胖。 这些机制并不是相互排斥的，并且很可能三者的组合在大多数个体中是有效的。 同样重要的是要认识到，肥胖症并不总是需要摄入过多，因为食物的常量营养素组成可以独立地促进脂肪沉积。
遗传和其他先前存在的奖励功能差异会导致肥胖吗？
这里的一个基本前提是，无限制地获取可口的食物会导致享乐过度的暴饮暴食并最终导致肥胖，简称为贪食假说。 这项假设得到了大量动物研究的支持，这些研究表明可口食物的摄入量增加和肥胖的发展，即所谓的饮食诱导的肥胖症（143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195）。 还有大量的人体研究显示了操纵适口性，变异性和食物供应的急性效应（191, 192虽然很少有对照研究显示对能量平衡的长期影响（120, 134).
在最纯粹的形式中，暴食假设不要求奖励函数是异常的; 它只需要环境条件异常（增加获得可口的食物和接触暗示）。 尽管环境压力无疑会使一般人群的食物摄入量和体重增加，但这个简单的解释并没有说明并非所有接触相同毒性环境的受试者都会增加体重。 这表明，先前存在的差异使得一些人更容易受到可口食物和食物线索的增加的影响，关键问题是这些差异可能是什么。 在这里，我们认为奖励函数的差异是负责任的，但同样可能的是，稳态系统处理享乐暴饮暴食的方式的差异是重要的。 在这种情况下，个体会显示急性享乐暴饮暴食的所有迹象，但是稳态调节剂（或导致负能量平衡的其他机制）将能够长期抵消这种影响。
可以通过遗传和表观遗传改变以及通过发育规划的早期生活经验来确定先前存在的差异。 20左右的主要基因（来自至少两项独立研究的明确证据）与肥胖的发展有关（129），没有一个直接涉及已知的奖励函数机制。 然而，由于这些基因的综合作用仅占人类肥胖的〜5％以下，很可能很多重要的基因尚未被发现，其中一些可能在奖励系统内运作。
有大量文献证明了瘦肉和肥胖动物与人类之间奖励功能的差异（40, 162, 173, 174）。 这种差异可能在肥胖症发展之前存在，或者可能继发于肥胖状态，但很少有研究试图分离这两种机制。 同样重要的是要注意，奖励功能中预先存在的差异不会在以后的生活中自动导致肥胖。
比较携带多巴胺D2受体或μ阿片受体基因的不同等位基因的瘦和肥胖受试者确实揭示了对可口食物的行为和神经反应的差异（39, 40, 60, 172）。 在选择性繁殖的肥胖倾向和肥胖抵抗大鼠系中，已报道中脑边缘多巴胺信号传导的若干差异（41, 65），但大多数这些研究使用成年，已经肥胖的动物。 只有一项初步研究是在早期看到的差异（65因此，目前尚不清楚奖赏功能的差异是否已经存在，并且是否通过暴露于可口的食物刺激和/或继发于肥胖状态而在遗传上确定或获得。 由于肥胖倾向的大鼠即使在常规的食物饮食中也会出现一定程度的肥胖，因此也不清楚遗传差异在多大程度上依赖于可口的饮食与食物的可用性，表现为表型（易感基因）。 中脑边缘多巴胺信号传导在瘦素缺乏中也受到严重抑制 的ob / ob 小鼠并通过全身瘦素替代治疗（63）。 然而，在遗传瘦素缺乏的人类中，通过观察可口食物图片引起的伏核中的神经活动在没有瘦素的情况下被夸大并且在瘦素给药后被废除（57）。 此外，PET神经影像显示多巴胺D2受体的可用性降低，主要发生在背侧和侧面，但不是腹侧，纹状体（187）。 在最后一次观察的基础上，奖励缺乏假说被创造出来，表明增加食物摄入量是为了减少中脑边缘多巴胺信号传导的补偿而产生更多奖励（19, 128, 187）。 显然，为了清楚地理解中脑边缘多巴胺信号传导如何参与可口食物的食欲过多和肥胖症的发展，需要不受主题和方法差异混淆的证据。
除经典遗传，表观遗传和非遗传机制外（23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184）也可能是年轻时神经回报电路和奖励行为的差异的潜在原因，可能导致生命后期的食欲过盛和肥胖。 在遗传上相同的C57 / BL6J近交小鼠或同卵双胞胎中最好地证明了这种效果。 在一项此类研究中，只有约一半的雄性C57 / BL6J小鼠在可口的高脂肪饮食中变得肥胖（55），但没有评估奖励功能。
总之，中脑边缘多巴胺信号传导的差异最强烈地与改变的食物预期和完成行为以及肥胖有关。 然而，尚不清楚预先存在的差异和/或继发效应在多大程度上决定了这些行为改变并导致肥胖。 只有基因定义人群的纵向研究才能提供更确凿的答案。
是否反复接触成瘾性食物改变奖励机制并导致肥胖加速发展？
有关食物和药物成瘾之间相似性的热烈讨论（32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188）。 虽然吸毒成瘾领域有着悠久的传统（例如，参考文献）。 96, 132），食物成瘾的概念仍未普遍接受，其行为和神经机制仍然模糊不清。 众所周知，反复接触滥用药物会导致神经适应性变化导致奖励阈值升高（奖励减少），从而加速药物摄入（4, 87, 96, 97, 110, 145）。 这里的问题是，反复接触可口食物是否会导致食物奖励系统和行为依赖（对可口食物和戒断症状的渴望）的类似神经适应性变化，以及这是否与长期暴露于可口食物后通常导致的肥胖无关。 现有的有限信息表明，重复蔗糖获取可以上调多巴胺的释放（5）和多巴胺转运蛋白（9），并改变多巴胺D1和D2受体的可用性（5, 8）在伏隔核中。 这些变化可能是观察到的蔗糖暴食升级，对苯丙胺诱导的运动活动的交叉敏化，戒断症状，如焦虑和抑郁增加（5），以及降低正常食物的增强效果（33）。 对于不甜的可口食物（通常是高脂肪食物），没有令人信服的证据证明依赖性的发展（21, 31），虽然间歇性获取玉米油可以刺激伏核中的多巴胺释放（106).
在Wistar大鼠中，暴露于可口的食堂饮食导致持续超过40天的食欲过盛，并且侧下丘脑电刺激自我刺激阈值与体重增加平行增加（89）。 先前在上瘾的大鼠，自我静脉注射可卡因或海洛因中观察到类似的奖励系统的不敏感性（4, 110）。 此外，多巴胺D2受体在背侧纹状体中的表达显着降低，同时奖励阈值恶化（89），在可卡因成瘾大鼠中发现的水平（35）。 有趣的是，在从适口饮食中戒除14天后，即使大鼠是食欲不振并且失去〜10％体重，奖励阈值也没有正常化（89）。 这与大鼠戒断可卡因自我给药的奖励阈值相对较快（〜48 h）正常化相反（110并且可能表明饮食中高脂肪含量引起的不可逆变化（见下一节）。 鉴于观察到可卡因成瘾者和肥胖人类受试者在背侧纹状体中表现出较低的D2R可用性（190），这些研究结果表明，由于反复食用可口食物而导致的多巴胺可塑性与反复食用滥用药物的情况有些相似。
与药物一样（71, 96, 156）和酒精（18, 185成瘾，戒除蔗糖会引起渴望和戒断症状（5），最终导致复发行为（72, 73）。 人们认为禁欲可以进一步促进神经和分子的变化（28, 185），促进线索诱发检索自动行为程序。 因此，复发行为已经受到严密调查，因为它是中断成瘾周期和防止进一步螺旋依赖的关键（156）。 鲜为人知的是这种孵化如何影响“喜欢”和“想要”可口的食物以及它如何与肥胖相互作用，以及中的示意图 图。 3 试图概述主要途径和过程。
总之，啮齿动物的早期观察表明，某些可口食物如蔗糖在某些实验动物模型中具有成瘾潜力，因为它们概括了至少一些针对药物和酒精的关键标准。 然而，为了更清楚地了解某些食物的滥用可能性和所涉及的神经通路，还需要进一步的研究。
肥胖状态是否会改变奖励机制并加速这一过程？
肥胖与失调的信号系统相关，如瘦素和胰岛素抵抗，以及通过促炎细胞因子和氧化和内质网应激激活的途径增加信号传导（3）。 越来越明显的是，肥胖引起的有毒内部环境并不能挽回大脑（24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198）。 肥胖引起的脑胰岛素抵抗据信对阿尔茨海默氏病的发展有直接影响，现在也称为3型糖尿病（46, 47）以及其他神经退行性疾病（161).
最近的一些研究将注意力集中在下丘脑上，其中高脂肪饮食通过增加内质网和氧化应激来干扰神经胶质细胞和神经元之间的微妙关系，导致具有一般细胞毒性作用的应激反应途径（48, 121, 177, 198）。 这些变化的终点效应是中枢胰岛素和瘦蛋白抗性以及能量平衡的下丘脑调节受损，进一步有利于肥胖的发展，进而促进神经变性。 然而，这些毒性作用不会停留在下丘脑的水平，但也会影响奖励处理中涉及的大脑区域。 肥胖，瘦素缺乏的小鼠对化学诱导的神经变性更敏感，如由苯丙胺诱导的多巴胺神经末梢变性，如纹状体多巴胺水平降低所示（170）。 肥胖和高甘油三酯血症在小鼠中产生认知障碍，包括减少杠杆按压以获得食物奖励（59）和流行病学研究表明，体重指数与帕金森病和认知能力下降的风险有关（85）。 容易发生肥胖的大鼠在常规食物中变得肥胖，或者喂食高脂肪饮食量以便不增加体重，显示出蔗糖，安非他明诱导的条件性位置偏好的操作性反应（进行性比率断点）显着降低，伏隔核中的多巴胺和多巴胺转换41）。 这些结果表明，肥胖本身和高脂肪饮食都可以引起中脑边缘多巴胺信号和奖赏行为的改变。 饮食操作和肥胖可能影响神经回报电路的可能途径和机制如图所示 图。 4.
总之，似乎很清楚，肥胖引起的内部毒性环境不会停留在大脑的水平，并且大脑内部不会停留在奖励回路中。 就像涉及稳态能量平衡调节的大脑区域，如下丘脑，以及认知控制，如海马和新皮质，皮质醇和其他区域的奖励回路可能会受到肥胖引起的外周信号变化的影响。大脑和局部脑通过炎症，氧化和线粒体应激途径发出信号。
结论和观点
肥胖显然是一种具有多种潜在原因的多因素疾病，但近期环境变化的参与，包括过多的可口食物和很少有机会消除多余的能量似乎是不可否认的。 鉴于这些外部条件以及稳态调节系统的强烈固有偏差，比能量过剩更能抵御能量消耗，因此容易获得重量但不容易丢失。 本综述考察了大脑奖励机制中个体差异的证据，即在现代环境中成为肥胖或保持精益的原因。 尽管有相当多的间接和相关证据表明奖励系统参与引起动物和人类的肥胖，但对于单一特定神经通路或分子没有吸烟枪。 这很可能是因为奖励制度很复杂，不能用药物或遗传缺失轻易操纵。 最有说服力的证据表明中脑边缘多巴胺途径在摄入行为的“缺乏”方面的作用，但目前尚不清楚多巴胺信号传导的过度活动或活动不足是否是过度饮食的起源。 此外，目前尚不清楚中脑边缘多巴胺是否与基底神经节，皮质或下丘脑中的选择性靶标有关。 然而，摄取食物的最终决定，无论是有意识推理还是潜意识情绪处理的结果，也许是最重要的神经过程。 除了即时满足之外，它还考虑到通过健康，和谐和成功的生活来实现更深层次的幸福。 例如，一些人从身体活动及其长期影响中获得快乐和快乐。 然而，我们并不了解大脑如何计算这种长期奖励以及它如何与更加即时的快乐相结合。
参考文献：
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